Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：김승현, 152-703 서울시 구로구 구로동 80
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서     론

   뇌가 인체의 다른 어떤 기관보다도 더 가소성(plasticity)을 가진다는 증거들이 늘어감에 따라 유전체와 환경사이의 역동적 상호작용을 반영하는 정신치료의 신경생물학적 측면에 대한 개념화가 가능하게 되고 있다. 정신치료의 영상연구, 뇌와 환경 사이의 상호작용에 대한 동물이나 인간연구, 인격에 대한 유전적 연구, 그리고 기억에 대한 연구들이 정신치료의 생물학적 기초를 이해하는데 새로운 돌파구 역할을 하고 있다.
   1960년대에는 마음(mind)의 이해에 대한 이분법적인 접근이 상식으로 적용되었다.¹⁾ 첫째는 "hard-nosed resident"로 불리는 집단인데 이들은 정신분석의 인도적이고 실존적인 점에 이끌린 집단으로 정신분석이 모호하고 과학적으로 증명하기 어렵더라도 이를 받아들였다. 하지만 이들은 시간이 지남에 따라 보다 실질적인 지식을 원했으며 새로운 사고방식에 끌리게 되었다. 이것이 생물학(biology) 이었다. 둘째는 "soft-nosed resident"로 불리는 집단으로 이들은 뇌의 생물학에는 흥미를 느끼지 못했고, 생물학이 정신과 영역에서 많은 것을 약속했지만 거의 아무런 성과물도 제시하지 못했다고 느꼈다. 이들은 정신과의 미래는 더 좋은 지식의 발전에 있는 것이 아니라 더 좋은 치료방식의 개발에 달렸다고 판단했다. 이러한 두 집단간의 긴장은 지금까지도 계속되어 오고 있으며 서로를 배척하며 정신과 행동의 통합적 이해에 걸림돌이 되고 있다. 하지만 21세기 정신의학이 경계해야할 가장 큰 위험요인 중의 하나가 바로 이러한 환원주의(reductionism)이다. 마음(mind)과 뇌는 분리할 수 있는 성질의 것이 아니라는 것을 알면서도, 여러 문헌들과 임상실제에서는 이것을 충분히 반영하지 못하고 있다.
   정신치료란 '정신사회적 원인(psychosocially based)'의 장애에 대한 치료이고 '생물학적 원인(biologically based)'의 장애는 약물로 치료한다는 개념이 이러한 이분법을 가장 잘 대변해주는 사고이다. 이러한 두 가지 관점이 서로의 고유한 주장을 하면서 분리될 수 있을 것처럼 보이지만, 사실 그들의 본질은 항상 통합되어있다. 우리가 마음이라고 부르는 것은 뇌의 활동으로 이해될 수 있는 것이다.²⁾ 정신현상은 뇌에서 발생하며 주관적인 경험 또한 뇌에 영향을 준다. 마음과 뇌의 통합에 주저하는 우리의 마음가짐은 아직도 우리의 기술수준과 이해의 정도가 뇌와 환경간의 상호작용-실제로 이 둘은 통합적 치료 전략에 이르게 할 수 있다-을 정교히 이해하지 못하고 그 변방에 서성이고 있기 때문에 발생된다.
   이 글에서는 뇌와 기억 그리고 신경 가소성 이론에 대해 간단히 살펴보고, 환경적, 정서적인 효과가 유전적 요인에 작용하여 뇌에 어떠한 기질적/기능적인 변화를 유발하는지에 대한 연구 결과들을 고찰하여, 궁극적으로 정신치료적 치유효과는 정신약물치료가 뇌에 작용하는 방식과 동일하다는 사실에 대한 현재까지의 증거들을 살펴보게 될 것이다.

본     론

1. 신경가소성(neural plasticity)이란 무엇인가?
   외부 환경의 변화는 신호로 작용하며 개체에게는 적절한 반응을 요구한다. 외부 환경의 변화에 대하여 뇌가 점차적으로 적응하고 변화해 가는 과정을 신경 가소성(neuroplasticity)이라하며, 흔히 두 가지로 구분한다.³⁾⁴⁾⁵⁾ 첫 번째는 시냅스 가소성(synaptic plasticity)으로서 시냅스의 재형성(remodeling)을 통해 신경세포 회로의 재연결(rewiring) 및 강화(strengthening)를 도모하는 기전이고, 두 번째는 신경세포 생성(neurogenesis)으로 새로운 신경세포를 탄생시키는 기전이다. 물론 이러한 가소성은 시냅스 강도의 증가를 일방적으로 표명하지 않고, 자극 빈도가 낮은 시냅스의 퇴화 과정도 포함한다. 이런 작용들로 인하여 성인의 뇌는 평생을 통해 지속적으로 재조직화 되는 역동성을 보인다. 시냅스 가소성은 오랫동안 유지되는 인간의 기억과 학습에 관여하는 핵심 기전으로 잘 알려져 있다. 즉, 기억은 관련된 뇌의 영역간에 네트워크로 연결된 신경세포 사이의 연결 강도와 안정성의 형태로 저장되며, 이러한 변화가 장기적으로 유지되는 데는 유전자 발현을 거쳐 시냅스의 구조적인 변화 및 새로운 시냅스의 형성을 필요로 한다는 것이다. 한편, 신경계의 가소성에는 적절한 시기가 중요한 요소로서 작용한다. 발달과정중의 특정 사건들은 성년기의 사건들보다 더 강한 영향을 미칠 수 있다. 따라서 특히 어린 개체의 경험과 학습에 의한 뇌 시냅스 조직화가 정상적인 지적, 감정적, 사회적 발달에 결정적인 역할을 하리라는 가설도 가능한데 발달 초기에 일어나는 각인(imprinting) 등은 이런 과정에 속한다고 할 수 있다. 또한 유년기의 감각 혹은 사회적 박탈은 이런 시냅스의 조직화과정에 장애를 일으켜 정상적인 발달을 저해할 수도 있다.
   시냅스 가소성은 많은 신경생물학적 연구의 목표이며 기억형성의 많은 과정들이 밝혀짐에 따라 더욱 활발해지고 있다. 연구결과들은 활동 의존적인 시냅스 전달(synaptic transmission)의 장, 단기 변화들이 기억기전에 중요하다는 것을 보여주고 있다.⁶⁾⁷⁾
   과거 수십년간 신피질 부위의 생리학적 가소성을 보고하는 수많은 연구결과들이 있어왔는데, 이들은 개개의 신경에 감각 피질의 변화 또는 손상을 보고하였다. 이와는 별개로 가소성의 여러 형태인 associative Long-term potentiation(LTP)와 excitatory postsynaptic potentials의 long-term depression(LTD)을 포함하는 연구들도 활발히 진행되고 있다.³⁾⁸⁾ 특히 해마형성(hippocampal formation)부위에서 변형된 시냅스에 대한 연구들이 활발히 진행되었고, 이 부위는 변연계의 일부이며 기억형성에 관여한다고 오래 전부터 알려진 부위이기도 하다.^9)10)11)12) 현재 해마의 LTP와 기억형성을 연결짓는 많은 실험증거들이 존재한다.^{13)14)15)16)17)18)}

1) 발달 초기의 경험과 뇌의 가소성
   인간이나 동물은 발달과정중의 결정적 시기(critical stage)가 존재한다. 이 기간동안 개체가 정상적으로 발달하려면 정상적인 사회 환경과의 상호작용이 반드시 필요하다. 만약 동물이나 인간이 생후 첫 1년(혹은 더 긴 기간)을 Heinz Hartmann¹⁹⁾이 말하는 “average expectable environment”에서 자라나지 못한다면, 그 개체의 사회적 감각적 발달은 손상되고 가끔은 재앙적인 수준으로 기능이 저하되는 상태가 될 수도 있다.
   모성박탈에 대한 체계적인 연구가 진행되기 전에는 사회적 격리(social isolation)에 대한 자료는 주로 인류학자와 임상의사들에게서 수집되었다. 어린시절 사회적 교류가 극히 제한된 환경에서 자라난 아이들은 나중에 말을 못하거나 사회적 반응에 결함을 보였다. 하지만 정확히 어떤 부분이 잘못되어 이런 결과가 발생하였는지 분석할 수 없었다. 즉 아이가 출생 시부터 심한 정신지체를 가지고 태어난 것인지, 또한 사회적 격리의 정도가 어떠했는지 확인할 수 없었다.
   정신분석학자인 Rene Spitz^20)21)22)는 고아원(founding home)에 있는 아이들과 여죄수 감옥에 부속된 탁아소(nursing home)에서 길러진 아이들을 비교연구 하였다. 고아원의 아이들은 간호사들에 의해 양육되었으며 간호사들은 한 명당 약 7명의 아이들은 돌보았다. 어린이 침대의 안전대(bar)는 고정되어 있어서 아이들이 밖을 볼 수 없었으며 감각적인 자극이 심하게 감소된 환경이었다. 탁아소의 아이들은 그들의 엄마가 직접 정해진 시간마다 아이들을 돌보았다. 어린이 침대가 개방되어 있었고 아이들은 병동의 광경을 자유롭게 볼 수 있었다.
   출생 후 첫 4개월에 측정한 발달지수에서 고아원의 아이들이 탁아소의 아이들보다 높은 발달지수를 기록하였다. Spitz는 유전적으로 고아원의 아이들이 우수하다고 생각하였다. 하지만 8개월, 1년 후의 평가에서 고아원의 아이들이 탁아소의 아이들보다 훨씬 낮은 발달지수를 기록하였다. Spitz는 이런 형상을 "hospitalization"(anaclitic depression으로도 불림)이라고 칭하였고, 고아원의 아이들은 보다 철퇴되고 명랑함도 소실된 모습을 보이며 감염에 취약함을 관찰하였다. 2~3년 후의 평가에서 탁아소의 아이들은 걷기, 말하기 등에서 정상가정의 아이들과 같은 수준의 기능을 보였으나 고아원의 아이들은 발달이 늦고 외부자극에 대한 반응속도도 늦었다. 고아원생 26명중 두 명만이 걸을 수 있었고, 이 두 명만이 말할 수 있었으며 말도 단지 몇 마디의 단어 수준이었다.
   Denis²³⁾의 비슷한 연구에서도 사회적 감각적 자극이 박탈된 환경에서 자란 두 살짜리 고아원생의 60%가 혼자서 앉지 못하고, 네 살 어린이의 85%가 스스로 걷지 못함을 발견하였다.
   Harry Harlow²⁴⁾는 튼튼하고 병 없는 실험용 원숭이를 양육하는 과정에서 우연히 흥미로운 현상을 관찰하였다. 신생아 원숭이를 엄마와 떼어놓고 감염과 위생에 신경 쓰면서 양육하였는데, 약 일년간 분리해서 기른 원숭이들이 사회 심리적으로 매우 심각하게 손상되어 있음을 발견하였다. 이 원숭이들을 다시 무리에 넣어주어도 다른 원숭이들과 놀지 못하였고 외모치장과 사회적 관계형성이 미약하였다. 또한 공격을 받아도 방어하지 못하고 많은 행동들이 자기중심적이며 손깍지를 꽉 낀 채(self clasping), 혼자 중얼거리며(self mouthing), 자해하는(self mutilating) 행동을 보였다. 성숙한 나이가 되어도 짝을 짓지 못하고 인공수정을 해주어도 자기 자식을 무시(ignore)하는 경향을 보였다. 이러한 심한 심리적, 사회적인 손상은 생후 첫해의 단 6개월간의 완전한 격리(total isolation)로 발생하였다. 생후 1년 이후에 같은 기간을 격리시킬 때는 이러한 손상이 미미하였다. 이러한 관찰은 원숭이 뿐 아니라 인간에게도 사회성 발달의 결정적 시기가 존재함을 시사한다.
   그러면 격리 증후군(isolation syndrome)을 방지하기 위해서 어떤 요소들이 필요한가? Harlow 등은 대리모(surrogate mother)를 주었는데 이것은 헝겊으로 덮힌 나무인형이었다. 고립된 원숭이에게 응석반응을 이끌어 냈으나 정상적인 사회반응을 이끌어내지는 못하였다. 하지만 대리모와 또래 집단과의 접촉을 하루 몇 시간씩 제공한 결과 사회성 발달이 정상적으로 이루어짐을 발견하였다.
   Yeh 등²⁵⁾은 왕새우(crayfish) 연구에서 세로토닌에 반응하는 신경이 왕새우의 사회적 지위에 따라 극적으로 바뀌게 됨을 발견하였다. 이 특별한 신경은 왕새우 꼬리의 tail-flip reflex를 조절하고 있는데, 이 현상은 다른 포유동물의 fight-flight response에 해당하는 것이다. 우세한 왕새우에서는 세로토닌이 신경들을 더 잘 자극하지만 열등한 왕새우에서는 똑같은 세로토닌이 신경활성을 억제함이 관찰되었다. 세로토닌의 반응이 영구히 같지 않음을 반증하는 것이다. 만약 새우의 사회적 지위가 변하면 세로토닌에 대한 영향도 따라 변화하였다. 예를 들어 이전에는 열등했던 두 마리 왕새우를 분리하여 한곳에 놓아두면 두 마리 사이의 서열이 생기며 한 마리는 우세하고, 한 마리는 열등한 지위를 갖게된다. 이 둘을 대상으로 다시 실험하였을 때 세로토닌의 반응이 우세한 놈에게는 tail-flip reflex를 강화시키고 열등한 놈에게는 반응을 억제시키는 변화된 양상을 보였다. 이러한 결과는 다른 개체와의 관계에서 자신의 지위를 지각하는 것이 신경전달 물질의 활성에 영향을 주며, 이들의 뇌에 미치는 영향도 변화하게 됨을 시사한다.
   Suomi와 Harrow²⁶⁾는 monkey psychotherapist(특별한 특징을 갖는 원숭이로, 주로 완고하고, 잔혹하며, 끊임없는 주장과 요구를 하는 특징을 가짐)에 의해 이러한 격리 증후군이 교정됨을 발견하였는데, monkey psychotherapist를 격리된 원숭이와 같은 공간에 6개월 정도 넣었을 때 치료효과가 현저하였다.
   Austin Riesen²⁷⁾ 등은 침팬지를 어둠 속에서 기르는 실험을 하였다. 3~4개월에 정상적인 침팬지들은 친구와 적을 구분하며 자기를 돌봐주는 자에게 친근감을 표시하고 외부인에게 공포와 적대감을 표시하였다. 일 년 정도 어둠에서 기른 침팬지들을 정상적인 환경에 풀어놓아도 수직과 수평선을 구분하지 못하였다. 하지만 몇 주간이 지나자 적과 친구를 구분하기 시작하였는데 이러한 현상은 단순히 감각자극이 부족했기 때문이 아니고 패턴 자극(patterned stimuli)이 부족했던 것으로 생각되었다. 특히 모양은 볼 수 없으나 빛은 볼 수 있는 장치를 부착하고 길러진 침팬지에서도 어둠 속에서 길러진 침팬지와 같은 결과를 얻음으로써 대상을 구별하는 능력은 발달의 초기 단계에서 패턴 시각 자극(patterned visual stimulation)을 요구한다고 생각하였다.
   이러한 현상을 대뇌의 신경세포의 기능과 어떻게 연관지을 수 있을까? Hubel과 Wiesel^28)29)30)31)은 시각중추의 세포반응에 시각적 자극 박탈의 영향에 대해 연구하였다. 정상적인 원숭이는 양쪽눈의 상호작용이 잘 유지되었고 대부분의 시각 지각 신경세포는 왼쪽과 오른쪽 어느 쪽의 자극에도 반응하였다. 단지 일부 신경세포만이 배타적으로 한쪽의 자극에만 반응하였다. 원숭이가 생후 3개월간 한쪽 눈을 꿰매어 길러지면 그쪽 눈은 멀게 되는데, 꿰맨 눈을 풀고 자극을 주어도 대뇌 세포의 신경전도가 이루어지지 않음을 관찰하였다.
   Hubel과 Wiese^29)30)31)은 또한 시각박탈이 ocular dominance column의 구성(organization)을 변화시킴을 발견하였다. 정상적인 발달을 할 때 lateral geniculate body에서 발생한 신경은 피질의 좌우 부위에 교대로 가지를 내는데(그림 1A), 한쪽 눈의 자극을 박탈하면 정상적인 자극을 받는 column이 넓어진다(그림 1B). 이러한 현상은 가려진 눈으로부터 자극을 전달받아 대뇌피질에 전달해야하는 geniculate cell이 퇴행하여 피질에 연결성을 잃기 때문이다. 이러한 연구결과들은 발생초기의 감각 박탈이 대뇌 피질 구조에 어떤 영향을 미치는지에 대한 직접적인 연구결과이다. Hubel과 Wiesel은 1965년부터 감각적 박탈의 생리적 효과에 대한 생각들을 가지고 있었으나 그 당시에는 이러한 현상을 검사할 기술이 전무했다. 1970년에 방사선사진 표시(radioautographic labeling) 기법의 발달로 신경들 간의 지도화(mapping)가 발달하기 시작하였고, 해부학적인 결함을 발견해내기 시작하였다. 이러한 관점에서 볼 때 우리는 지금 뇌의 구조적인 이상과 질병 또는 경험에 의해 유발되는 뇌의 변화에 대한 탐색을 막 시작하고 있는 셈이다. 아직까지 대부분의 정신질환의 생물학적인 기초를 이해한다는 것은 우리의 능력 범위를 벗어나는 것이었다. 하지만 앞으로 Harlow가 연구한 것과 같이 사회적인 박탈이 뇌의 어떤 부위에서 연결성의 변화를 가져오는지 알아보는 것은 흥미로운 일일 것이다.

2) 성인의 학습과 뇌의 가소성(K)
   환경에서 주어지는 경험이 뇌에 영향을 주는 현상은 발달의 초기단계에만 국한된 것이 아니다. 감각과 사회적인 자극들은 매일매일 다른 강도와 기간으로 뇌에 영향을 주고 있다. 이러한 결과의 예가 바로 학습(learning)이다. 학습은 “자극 패턴에 반복적으로 노출됨으로 인해 지속적-상대적으로 나타나는 영구적인 행동상의 변화”로 정의되어 진다.³²⁾ Kandel은 학습을 성격병리의 핵심으로 생각하며 또한 정신치료적인 중재가 이러한 성격병리를 치유하는데 중요하게 작용하는 기전으로 생각하였다.¹⁾
   경험으로부터 배우는 능력은 인간의 가장 주목할 만한 특징이다. 많은 면에서 우리는 우리가 배운 것들의 통합체라고 할 수 있다. 많은 행동의 방식들 학습과 기억의 결과이며 심리적 감정적인 문제들도 경험으로부터 학습되어진 것이다. 정신치료기법이 정신질환치료에 유용하다면, 정신질환의 치료는 사람들이 변화하도록 도와주는 경험을 만들어주고 이러한 경험을 학습하도록 해줌으로써 가능한 것이다.
   사회적 감각적인 박탈 실험에서와 같이 행동과 학습의 생물학적인 연구에 대한 의문은 70년 전에 처음 제기되었다. 하지만 이에 대한 대답은 최근에 이르러서야 가능해졌다. 이에 대한 답도 비교적 단순한 실험체계로부터 점진적으로 발전되어 왔다. 가장 지속적인 발전은 학습의 두 가지 가장 간단한 형태(habituation과 sensitization)의 연구에서 이루어지고 있다.

(1) 습관화(Habituation)
   가장 간단한 학습의 형태로 초기자극의 반복되는 제시로 행동반응이 감소하는 현상을 말한다. 가장 흔한 예는 orienting response로 시끄러운 소음이 처음 들리면 실험대상의 집중은 즉각 그쪽으로 쏠리며 심박동율과 호흡속도가 증가한다. 하지만 같은 소음이 반복되면 실험대상은 빠르게 그 소리 지각을 학습하고 그에 대한 집중과 신체반응은 점차 감소한다. 이런 의미에서 습관화는 참신성과 의미가 없는 자극을 지각하고 무시하는 법을 학습하는 것이다. 이러한 습관화는 보다 복잡한 학습에도 관여하는데 새로운 반응을 획득하거나 부적절한 반응을 제거하는데도 관여한다.
   Sherrington³³⁾는 피부의 반복된 자극에 대한 팔다리 도피반응(withdrawal response)의 습관화 현상을 발견하였다. 이러한 현상은 몇 초간의 휴식 후에 회복되며, 운동신경을 활성화시키는 일련의 시냅스 효능이 감소하기 때문으로 생각하였다.
   Spencer 등³⁴⁾은 운동신경세포의 세포내 기록방식(recording intracelluarlly)을 이용하며 연구하였다. 행동의 저하현상은 운동신경에 집중되는 시냅스의 감소 때문으로 설명하였다. 하지만 고양이에서 보이는 굽힘 도피반사(flexion withdrawal reflex)는 복잡하며 사이신경세포(interneuron)를 통한 비특이적인 연결성과 관련되어있다. 그러므로 습관화를 연구하기 위해 보다 간단한 방식을 이용하는 것이 필요하며 행동을 하나 또는 일련의 단일 시냅스의 연결(monosynaptic connection)로 감소시켜 설명하는 것이 필요하다.
   Kandel 등⁴⁾³⁵⁾은 Aplasia californica(marine snail)을 이용하여 연구하였다. 이 동물은 호흡기관인 아가미의 방어적 도피반사(defensive withdrawal reflex)를 가지고 있는데 이는 포유류의 방어반사(defensive reflex)와 비슷한 것이다. 이 행동의 신경 구조는 아주 단순한데 6개의 운동신경과 24개의 감각 신경으로 조절된다. 또 감각신경에서 신호를 받아 운동신경으로 전달하는 사이신경세포가 여러 개 존재한다(그림 2). 감각신경의 활성은 화학적 전달자의 방출을 야기하며 이것은 운동신경 세포외막(external membrane)의 수용체에 작용하여 세포막 전위(membrane potential)를 감소시킨다. 세포막 전위가 충분히 감소하면 운동신경은 활성전위(action potential)를 발생시킨다. 이렇게 시냅스간에 발생한 세포막 전위의 감소를 흥분성 연접전위(excitatory synaptic potential)라고 한다.³⁶⁾ 첫 번째 자극에 반응하여 감각신경은 운동세포내에 큰 흥분성연접 전위를 발생시키는데 이로 인해 세포는 힘찬 수축운동을 하게 된다. 습관화 훈련을 통하여 운동신경내의 연접전위는 점차로 작아지고 점차로 극파(spike)를 내지 못하게 된다. 즉 행동이 감소하는 것이다. 마침내는 아무런 행동도 나타나지 않게 된다.
   이러한 단기간의 습관화의 기전은 감각신경이 운동신경에 대해 만들어내는 흥분성 화학연접에서 발생한다. 반복되는 자극으로 시냅스는 기능적으로 덜 효과적이 되는데 왜냐하면 점진적으로 신경전달물질들을 덜 방출하기 때문이다. 신경전달물질의 방출은 활성전위와 함께 말단으로 유입되는 칼슘(calcium influx)에 의존한다. 습관화의 원인으로는 결국, 칼슘유입이 지속적으로 감소함에 따라 신경전달물질의 배출이 감소하고 이로 인한 연접전달물질의 감소 때문이라는 것을 시사한다.³⁷⁾

(2) 민감화(Sensitization)
   민감화는 습관화의 반대 개념으로 유해하거나 특이한 자극의 결과 어떤 일련의 반사반응을 증가시키는 과정을 말한다. 그러므로 민감화는 동물들이 잠재적으로 고통스럽고 위험한 결과를 초래하는 자극에 참여를 요구한다. 이러한 효과는 수분에서 수일, 수주 간 지속되는데 지속시간은 자극의 패턴에 따라 달라진다.³⁸⁾ 여기서는 단기간 효과에 대해서만 다루기로 한다.
   민감화는 감각신경들이 목표가되는 세포에서 만들어내는 시냅스의 변형된 전달(transmission)과 관련된다. 이것이 “presynaptic facilitation”인데 이런 현상에 의해 민감화를 매개하는 신경은 감각신경의 말단에서 끝나며, 전달물질의 방출을 증진시킨다(그림 3). Presynaptic facilitation을 매개하는 신경에 의해 분비되는 전달물질(아마도 세로토닌으로 생각되는데)은 감각신경 말단에 작용하여 cyclic AMP의 수준을 증가시킨다. Cyclic AMP는 다시(아마도 세포막 통로(membrane channel)의 인산화(phosphorylation)을 통하여) 칼슘유입을 증가시켜 전달물질 분비를 증진시킨다(그림 4).^{37)39)40)41)42)43)}
   민감화는 얼마나 효과적인 복원효과를 갖는가? 민감화는 장기간 습관화(long term sensitization) 때문에 완전히 불활성화된 연접연결을 재생시킬 수 있는가? 연구결과는 민감화가 감소된 행동을 역전시킬 뿐 아니라 기능적으로 단절되어 있고 여러 주 동안 그렇게 유지되어 오던 시냅스의 효능을 회복시킨다는 것이다.⁴⁴⁾
   이러한 단순한 예에서 학습이란 신경체계의 극적인 해부학적 재배열과 관계되지 않음을 보여준다. 어떤 신경세포나 시냅스 조차도 생성되거나 파괴되지 않았다. 반면에 습관화와 민감화의 학습은 이전에 존재하는 화학연접연결의 기능적인 효능을 변화시켰는데, 이 예에서 보는 바와 같이 presynaptic terminal에서 칼슘유입을 조절함에 의해 가능한 것이다. 그러므로 뇌의 기능이란 반드시 기질적 요인에 의해 손상되는 것이 아니고 경험에 의해 손상되며, 또한 경험에 의해 회복될 수도 있는 것을 의미한다.

(3) Long term potentiation(LTP)
   단기기억(short term memory)은 습관화와 민감화로 형성이 되는 것을 알 수 있으며, 인간의 뇌세포에서 이러한 실험을 똑같이 해 볼 수는 없으나 유사한 기전을 통해 형성되는 것임을 유추해 볼 수 있다. 그런데 반복적인 자극을 계속 훈련시키면 이러한 기억은 휠씬 오래 유지된다.
   Aplysia의 경우 습관화 훈련을 10번쯤 훈련시키면 이런 자극에 대한 기억이 약 4시간 정도 지속되고, 여러 날에 걸쳐 하루 4번 반복 훈련을 하면 그 효과는 3주까지도 유지되었다. 이를 장기기억(long term memory)이라고 한다. Castellucci 등⁴⁵⁾은 감각 및 운동 신경의 전기 생리학적 연결(electrophysyological connection)정도를 조사해 보았더니 대조군은 90%의 연결이 있었고, 장기적으로 습관화 훈련을 한 경우 그 연결 강도가 30%로 감소하는 것을 관찰할 수 있었다. 이는 장기기억이 세포간의 연결성 변화로 인해 발생하는 것임을 시사하는 좋은 실험이 된다.⁴⁶⁾ Bailey와 Chen⁴⁷⁾은 전자 현미경으로 장기기억이 형성된 세포막을 관찰하였는데 소포연접(synaptic vesicle)이 많이 분포하는 활성영역(active zone)이 각각 다른 것을 보고하였다. 즉 대조군은 40%정도의 활성영역이 형성된 반면 습관화군은 10%, 민감화군은 65%로 차이가 있다. 이러한 관찰은 장기기억이 전기 화학적 기전을 통해 세포막의 구조적인 변화를 일으킴으로 지속되는 것을 의미한다.
   Landgren 등⁴⁸⁾은 pyramidal tract에서 200/s의 자극을 6차례 주면 보통의 활성전위보다 6배 이상으로 큰 excitatory post-synaptic potential(EPSP)가 형성됨을 관찰하였다. Bliss 와 Lomo⁷⁾는 해마의 과립세포(granule cell)에 반복적인 자극을 자주 줄 때 3주후 아주 큰 EPSP가 형성됨을 관찰하였으며, 이보다 약한 자극을 30분 간격으로 6시간 동안 주었을 때 엄청나게 큰 EPSP가 형성되며 그 후 약 3시간 동안 이 전위가 지속되는 것을 관찰하였다. 이를 post-tetanic potentiaion이라고도 하고 long-term potentiation(LTP)이라고도 한다.
   이렇듯 반복적인 자극으로 LTP가 생긴다는 것은 그 반복적인 자극이 세포간의 시냅스에 변화를 주어 발생되는 것을 의미하며 이 자극의 기억이 이 시냅스의 구조적인 변화를 통해 형성된다는 이론을 증명하는 실험적 근거가 될 수 있다.

(4) 기억과 정신치료의 관련성
   정보가 감각기관을 통해 뇌 속으로 들어가면 어떤 일들이 벌어지는 것일까? Long-term potentiation이 현재로서는 기억의 장기보존에 가장 중요하게 여겨지고 있다. 지금까지 중추신경 시냅스에는 3가지 종류의 시냅스 가소성이 존재한다고 알려져 있다.⁴⁹⁾

   ① LTP mediated by NMDA receptor activation
   ② LTP mediated by Voltage-dependent calcium channel activation
   ③ LTP mediated by NMDA receptor

   중요한 것은 대뇌피질 표상의 재형성(representational remodeling)이란 시냅스 가소성, 즉 일차적으로 Hebb⁵⁰⁾의 학습법칙에 따른 흥분성 시냅스의 LTP에 의한 결과라는 것이다. Post와 Weiss⁵¹⁾는 신경세포의 학습과 기억에 관련된 기전(LTP와 LTD)이 성격의 형성이나 경험에 기초한 행동에서 사용되어 진다고 단정한다. 감정기억(emotional memory)같은 고차원적과정에서 신경가소성은 훨씬 많은 수의 시냅스와 세포집단 내에서 복잡하게 일어난다고 주장한다. Bea⁵²⁾의 연구에 의하면 해마와 신피질의 많은 시냅스들은 양방향으로 변형가능하며, 이러한 변형은 충분히 오랜 기간 동안 지속되어 장기기억 저장에 기여한다고 한다. 또 시냅스 가소성의 신호를 지배하는 핵심요소는 NMDA 수용체 활성의 양과 최근 피질화 활성의 경력 등 이라고 하였다. 신경세포내 표상형성(representation formation)에서 공통된 원칙은 교감성(associability)에 있는데, 교감성이란 정보의 흐름이 연결의 형성, 강화, 단절에 의해 조합된다는 생각이다.⁵³⁾
   두 가지 종류의 기억이 존재한다고 알려져 있다. 이 둘은 기능적으로 다르며, 신경해부학적으로도 다른 부분을 이용하며, PET⁵⁴⁾나 EEG연구⁵⁵⁾에 의해 밝혀진 바에 의하면 신경활성의 차이가 명확히 구분된다.

① 외현기억(Explicit memory) 
   서술적 기억(declarative memory)이라고도 하며 구체적인 사건과 자료를 의식화하여 서술하는 기억을 말한다. 시간과 공간적 사건의 기억을 말할 때는 episodic 기억이라 하며, 시간공간과 상관없는 개념과 지식을 기억하는 것은 semantic 기억이라고 한다. 이 두가지 기억 역시 뇌기전상 다르게 기억된다.
외현기억은 경험을 기록하며 이후의 회상을 위해 측두엽 특히 해마를 이용한다.⁵⁶⁾⁵⁷⁾

② 내현기억(Implicit memory)
   절차 기억(procedural memory)라고도 하며 사건을 단순히 기술하는 기억이 아니고 어떤 방법이나 법칙, 원리 등을 기억하는 것을 말하며 이를 비서술적 기억(nondeclarative memory)이라고도 한다. 서술적 기억이 무엇을 아는 것(knowing that)에 대한 기억이라면, 절차 기억은 어떻게 아는 것(knowing how)에 대한 기억이며 서로 다른 뇌기전을 가지고 있다. 절차 기억에는 학습 기술(skill learning), 인지적 기술 학습(cognitive skill learning), priming, 단순 고전적 조건화(simple classical conditioning) 등이 있다. Priming은 직접 상기(recall)나 인지(recognition)도 못하는 경우에 과거 검사를 받았던 정보를 조금 주면 수행이 촉진되는 것을 말한다.
   내현기억은 기저핵(basal ganglia)같은 구조를 이용하며 어린 시절 애착 경험과 관련된 감정행동에 대한 가시적인 영향력으로부터 관찰 및 추론되었다. 이런 구조로부터의 정보는 의식적인 회상이 불가능하다.^{58)59)60)61)62)63)}
   Amini등⁶⁴⁾은 유아는 출생시부터 기능적 기억장치를 가지고 있고 이때의 기억은 내현기억이라고 하였다. 감정, 정서에 관련된 정보는 내현체계(implicit system)로 처리되며, 많은 양의 복잡한 자극으로부터 꼭 필요한 정보를 추출하여 저장하는 기능을 한다. 내현적으로 기억된 정보는 영속적으로 작용하여, 새로운 경험을 평가하고 해석하는 토대가 되는데, 이런 해석이 옳고 그름은 전적으로 초기의 내현기억에 따르는 것이다. 이런 방식으로 기억된 정보는 의식적으로 접근될 수 없으며 의식적 노력 없이도 행동을 조절한다.
   정서적 동조(attunement)가 신경구조의 변화를 초래하고 개개인의 정서생활안정에 중요함은 어린 시절의 감정적 상호작용이 기억 속에서 영구히 남아 있음을 암시한다. 정신치료의 기억모델의 핵심은 애착에 대한 연구인데, 애착대상에 의해 표현되는 반응의 초기 양상은 신경발달기간동안 오래도록 영향력을 갖는다.⁶⁴⁾
   정서의 조절능력은 출생시에는 미미하지만 적절한 애착대상과의 경험을 통해 증진된다. 적절한 애착 대상과의 접촉이 결핍되면 정상적 행동양상의 붕괴를 초래하고 내적 자기조절 능력도 상실되게 된다. 자기 조절능력의 부재는 임상적으로 자기위로와 분노조절능력의 상실로 표현된다.⁶⁴⁾
   어린 시절의 애착기억은 내현적이고 무의식적이기 때문에 정신치료의 기억모델은 흥미로운 심리생물학적 관점을 제공한다. Amini 등은 정신치료가 단순히 대화 또는 단어와 생각의 지적 교환은 아니라고 지적하였다. 오히려 이것은 애착관계이며, 신경생리 조절능력과 이를 조절하는 신경구조 변화능력을 갖는 생리적 과정이라고 주장한다.⁶⁴⁾

3) 정신질환과 뇌의 가소성

(1) 외상후 스트레스장애
   공포 조건화회로(fear conditioning circuitry)를 통한 가소성이 발견되는 부위는 청각시상부위(auditory thalamic area)(이 부위는 편도(amygdala)로 연결되고),^65)66)67)68) 청각피질(auditory cortex),⁶⁹⁾⁷⁰⁾ 편도의 lateral, basolateral, central nuclei,⁷¹⁾⁷²⁾ 그리고 외측시상하부(lat. hypothalamus) 등⁷³⁾이다.
   편도는 공포조건화의 획득과 표현에 모두 관련된 것으로 보인다.^{74)75)76)77)78)79)80)} 이런 소견은 이미 여러 번 검증되어왔으며 amygdala가 fear conditioning 매개의 주요 신경 생리적 장소로 지목하게 이르렀다. Adamec⁸¹⁾의 보고에 의하면 불안 행동의 지속적인 변화가 여러 가지 방법에 따라 유발된다. Partial limbic kindling, beta-carboline 투입, rodent를 고양이에게 단기간 손상 받지 않게 노출시킴 등이 그 예이다. 이런 실험실 모형은 외상후 스트레스장애 환자의 불안모델이 될 수 있는데 그 기전으로는 NMDA수용체 의한 LTP의 개시(initiation)와 CCK수용체에 의한 LTP의 연장(prolongation)과 관련된다.
   NMDA-매개 기전은 외상후 스트레스장애 환자의 영구적 감정기억과 관련된다.⁸²⁾ 스트레스 유발 이전과 이후에 CCK수용체를 차단하면 불안행동의 지속적인 증가를 막을 수 있기 때문에, 외상적 스트레스 직후 CCK수용체를 차단하는 처치를 하면 감정기억의 영구화를 방지할 수 있다. 편도의 활성은 감정적으로 자극적인 광경을 보여줄 경우 증가한다는 것이 PET실험을 통해 밝혀졌다(특히 우측 편도).⁸³⁾
   편도는 아마도 외상의 감각과 인지적 결합을 소거(extinction)시키거나 외상기억을 활성화시키는데 관여한다. 이런 점이 외상후 스트레스장애에서 편도의 활성증가를 설명해준다. 소거란 비조건 자극(unconditioned stimuli)없이 조건자극(conditioned stimuli)에 반복적으로 노출될 때 조건반응(conditioned response)이 약화되는 현상이다. 조건화된 공포가 수동적으로 나타나는 것이 아니라는 많은 증거들이 있다. 즉 공포 기억은 외현적 소거 훈련(explicit extinction training)이 없으면 지속된다. 소거가 일어난다면 그것은 수동적 망각(passive forgetting)이 아니고 새로운 학습과 관련된 적극적 과정(active process)이다.⁸⁴⁾ 감정적 조건화(emotional conditioning)에 대한 쥐 실험 연구들은 신피질이 소거에 꼭 필요하다는 것을 보여준다.⁸⁵⁾ 신피질은 조건화된 공포의 획득에 꼭 필요하지는 않지만 일단 공포 조건화가 획득되어지면 소거과정을 위해서는 반드시 필요하다. 이런 관점에서 볼 때 정신치료는 외현기억을 수집하는 섬세한 작업이며,⁸⁶⁾ 정신치료 과정에서 환자에게 과거의 기억을 회상하고 연상토록 지시하는 일은 감정적 기억을 자극하여 편도를 활성화시키는 역할을 한다. 환자는 새로운 학습이라는 적극적인 과정에 참여하는 것이며 병적 기원이 되는 외상의 감각적, 인지적 연상을 소거하게 된다. 그러므로 외상기억을 취소하는 일은 수동적 망각이 아니다. 이 작업은 새로운 학습과 관련된 적극적 과정인 동시에 orbitofrontal cortex의 활성을 요구한다.

(2) 강박장애
   강박장애는 뇌의 신경전달물질인 세로토닌의 불균형 때문에 유발되는 신경생물학적인 질환이다. Jenicke 등⁸⁷⁾은 MRI를 이용한 연구를 통해 강박장애환자는 백질의 감소, 신피질의 증가, Opercular volume의 증가를 보인다고 보고하였다. FMRI연구에서는 줄무늬체(striatum)뿐만 아니라 orbitofrontal과 ant. cingulate cortex의 평상시 과활성과 증상유발시 저활성을 관찰하였다.⁸⁸⁾ PET연구에서는 양쪽대뇌반구, caudate nuclei의 head, orbital gyri, 그리고 동측 orbital gyri의 대사증가를 관찰하였다.⁸⁹⁾ 강박장애환자에서 뇌의 세로토닌관련 신경화학적 작용이 병리기전에 작용함은 틀림이 없어 보인다.
   강박장애의 행동치료는 노출(exposure), 반응 예방(response prevention), 중재(intervention)로 구성된다. 노출은 환자에게 강박사고(obsession), 즉 예식적(ritual) 행동을 유발하는 자극에 노출시킴으로써 자극과 상호작용 하도록 하는 것이다. 행동치료가 강박장애환자의 뇌에 화학적 변화를 초래하는 기전은 세로토닌 계열 약물의 치료 기전과 같다고 알려져 있다.⁹⁰⁾ Baxtes 등⁹¹⁾과 Schwartz 등⁹²⁾의 PET연구에 의하면 강박장애 환자가 fluoxetine이나 행동치료를 받게 되면 caudate nucleus의 rt. head 당대사율이 증가한다고 한다. 또 성공적인 치료 이후에는 caudate nucleus에서 당대사의 양측성 감소를 보인다고 하였다. 이러한 결과는 행동치료가 뇌의 신경화학적 변화를 초래한다는 점을 확증한다는 의미가 있다.

(3) 정신분열병
   만성정신분열병 환자는 정상적인 뇌피질의 변화, 비대칭적 감소, 간혹 뇌실의 증가라는 특징적인 변화를 보인다.^{93)94)95)96)97)} 이러한 이상소견이 발생의 초기에 나타나는 것인지 정신병발병이후의 적극적이고 진행적인 과정 때문인지에 대해서는 논쟁이 계속되고 있다. DeLisi⁹⁸⁾는 정신분열병 신경병리의 기본은 뇌의 성장률을 결정하는 유전자 또는 손상된 유전자의 주기적 활동성 때문으로 생각하였다. 이런 과정으로 출생전과 초기유아기 동안에 미묘한 피질발달장애가 발생하며, 청소년기의 신경 가지치기(pruning) 기간동안 다시 활성화되고, 성인기 뇌의 점진적 노화과정동안 다시 활성화된다.
   해마형성(hippocampal formation)의 구조적 변화는 정신분열병의 신경생물학적인 원인의 핵심이다. 정신분열병의 해마기능은 신경화학적 조절에 특히 민감하며, 측두엽의 monoamine 수용체의 표현이 변형되어 있다.⁹⁹⁾
   흥미롭게 생각되는 가설은 해마연접 전달(hippocampal synaptic transmission)의 LTP의 형태로 나타나는 행동가소성(behavior plasticity)이 일시적 정신병(transient psychosis)의 병리일 가능성이 있다는 것이다.¹⁰⁰⁾ 더 나아가 정신분열병의 손상된 해마신경구조(hippocampal neuroarchitecture)는 상승작용(potentiation)에 더 민감하고 그 손상정도에 따라서 망상이나 환청이 생길 수 있다는 가설이다.¹⁰⁰⁾
   망상과 그와 관련된 현상이 믿음과 기억 등과 연관된 인지과정의 어떤 손상 때문에 생긴다는 가설이 존재한다.^15)101) 망상은 정도를 벗어난 믿음과 그런 믿음 자체가 병이 진행함에 따라 새로운 정보를 흡수하면서 점차 퍼져나가는 과정에 의해 생성된다. 정상적인 믿음체계를 이루는 생각들간의 연관성이 너무나 확고해서 변경되기 어려워지면 새로운 정보를 동화(assimilation)하고 합일화(incorporation)하는 정상적인 과정은 더 이상 작용할 수 없게되는 것 같다. 이렇듯 망상증환자에서는 시냅스 가소성기전이 비정상적일 것으로 가정되어진다.
   음성증상은 비정형항정신병 약물에 반응하는데¹⁰²⁾ 전두엽의 병리를 반영하는 것으로 알려져 왔다.¹⁰³⁾ 이런 증세는 변연계 병리에 따라 이차적인 전전두엽 피질 대사의 변화 때문으로 생각된다.¹⁰⁴⁾ 추측하는 대로 해마기능이상은 양성증상과 직접 관련되며, frontal projection을 통해 간접적으로 음성증상과 연관된다.¹⁰⁰⁾
   인지행동치료가 망상의 조절에 유용하다는 증거들이 축적되고 있다. 항정신성약물이 정신분열병 환자의 행동이상을 경감시키는데 성공적이지만 정신치료적인 접근방법으로 해마손상을 예방하는 일도 중요하리라 생각된다. 해마 추체로 신경(hippocampal pyramidal neuron)의 퇴행에 관계하는 스트레스나 호르몬의 중요한 역할 등을 고려해 보면, 위험요인이 있는 사람에게 환경적 스트레스의 수준을 낮추고 스트레스의 적응능력을 극대화 시켜주는 것은 매우 유익한 일이 될 것이다.⁴⁹⁾

2.