Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：정한용, 420-021 경기도 부천시 원미구 중동 1174
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서     론

   1949년에 John F. Cade¹⁾에 의해 lithium의 항조증 효과가 제시되고, 1970년대 초에 Baastrup 등²⁾이 이중맹검연구를 통해 lithium의 재발성 정서 장애에 대한 예방적 효능을 입증한 이래, lithium은 지난 수십 년 동안 양극성 기분장애의 표준적인 치료제로 사용되어 왔다.^3)4)5)6) 그러나, 복용 환자의 35~93%에서 소화기, 신장, 내분비 및 신경계 이상반응을 호소하고, 이는 약물에 대한 비순응도를 초래하는 원인으로 작용하고 있으며,⁷⁾ 또한 급성 조증시 lithium의 작용 시작이 지연되어 나타나고, 그밖에 혼재성 삽화나 급성 순환성 양극성 장애의 경우 효과적이지 않는 등의 문제점들이 lithium 사용에 있어 제한점으로 작용하고 있다.⁵⁾⁸⁾ 1971년에 양극성 기분장애 환자에서 항경련제인 carbamazepine의 치료적 효과가 처음으로 보고⁹⁾되었는데, 이는 lithium보다 작용 시작이 상대적으로 빠르게 나타나는 이점이 있고 장기 투여시 논란의 여지는 있지만 lithium과 비교할만한 재발에 대한 예방 효과를 갖는다고 알려져 왔다.¹⁰⁾ 또 다른 대표적인 항경련제인 divalproex의 경우, 양극성 기분장애 환자에 대한 치료적 효과가 1966년에 보고¹¹⁾된 이래 현재까지 널리 사용되고 있으며, 그밖에 lamotrigine, gabapentin, topiramate 등의 새로운 항경련제들이 양극성 기분장애 환자들에서 꾸준히 시도되고 있다.¹²⁾
   1990년에 발표된 Goodman과 Jamison¹³⁾의 양극성 기분장애 환자의 lithium 유지치료에 대한 이중맹검연구들에 대한 재검토 연구에 의하면, lithium 유지치료군의 재발률은 34%로 대조군의 81%에 비해 효과적이었다. 하지만, 최근 10년 동안 lithium의 장기 치료에 대한 반응률이 초기 연구에 비해 떨어진다는 여러 후속 연구^14)15)16)17) 결과들이 뒤이어 발표되면서 양극성 기분장애 환자에서 lithium의 유지치료 효과는 재고되기 시작하였다. Carbamazepine과 divalproex의 유지치료 효과도 연구에 따라 차이가 있는 것으로 나타나고 있다.^18)19)20) 이와 같이 항조증약물의 효과에 대해 서로 다른 연구 결과들의 제시되고 있고, 대체 치료법에 대해서도 통제된 연구가 부족하여 지난 10년 동안 임상의는 양극성 기분장애의 적정 치료 전략 수립에 많은 어려움을 겪어왔다. 여기다가 지난 10년 동안에는 새로이 도입된 항경련제들이 꾸준히 항조증약물로서 시도되어 임상 실제의 혼란은 더욱 가중되었다.
   따라서 저자들은 우리나라에서 지난 10년 동안 양극성 기분장애 환자에 대해 사용된 항조증약물의 처방 경향을 조사하고, 임상적으로 어떠한 이득이 있었는지를 알아보고자 하였다. 본 연구는 같은 대학 부속 두개의 대학병원에 양극성 장애, 조증 상태로 입원한 환자들을 대상으로 하였고, 후향적으로 병록지를 검토하여 임상 실제에서 약물 치료의 선택과 유형에 대해 알아본 자연적 조사연구이다. 본 연구는 우리나라의 진료 여건에서 급속하게 변화하고 있는 정신약물학의 실제가 얼마만큼 반영되고 있는지를 조사하여 궁극적으로 우리나라 실정에 맞는 적정 치료 전략을 수립하는 데에 있어 기초 자료로 사용하고자 하는 데에 있다.

방     법

1. 연구 대상
   본 연구에서는 순천향대학교 부속 서울병원과 천안병원 신경정신과 폐쇄병동에 입원한 환자 중에서 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-III-R/Ⅳ²¹⁾²²⁾ 진단기준에 따라 퇴원시 임상적 진단이 양극성 장애I형, 조증 삽화로 확진되었고 연령이 21~65세인 환자의 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 퇴원일을 기준으로 하여 1990년 12월 31일부터 역순으로 30명의 환자, 1995년 12월 31일부터 역순으로 60명의 환자, 그리고 2000년 12월 31일부터 역순으로 60명의 환자를 대상으로 조사하여 각각 1990년군, 1995년군, 그리고 2000년군으로 분류하였다. 이중에서 입원기간이 2주 미만인 환자와 섬망이나 알코올 및 약물 중독이나 금단을 동반한 환자, 그 밖의 기질적 장애를 가진 환자 그리고 약물 사용의 변화를 관찰하는데 필요한 자료의 기록이 불충분한 환자들은 제외하였다. 혼재성 조증 환자는 제외하였고, 두 번 이상 입원한 환자의 경우 첫 번째 입원 기록만을 포함시켰다. 1990년 이전에 입원한 환자의 경우는 입원기록의 보관과 관련된 제한점이 있어 대상 환자의 수를 30명으로 하였다.

2. 연구 방법
   입원기록지 검토를 통해 연구 대상의 성별, 나이, 초발 연령, 과거 입원 횟수, 입원기간, 그리고 자세한 약물처방 내역을 알아보았다. 항조증약물의 경우, 일차 선택제만을 처방한 경우, 일차 선택제를 사용하다가 다른 약물을 병합 처방한 경우, 그리고 일차 선택제를 사용하다가 이차 선택제로 전환하여 처방한 경우로 나누어 기록하였다. 여기서 2명의 환자를 제외한 거의 모든 환자가 항정신병약물을 처방 받은 관계로 항정신병약물의 종류와 용량을 함께 조사하였는데, 용량은 chlorpromazine 등가용량으로 환산한 후 합산하여 사용기간에 따라 하루 사용된 등가용량(mg/day)으로 계산하였다.²³⁾ 이때 입원기간 중 일시적으로 사용된 항정신병약물의 영향을 최소화하기 위해 1주 미만으로 사용된 항정신병약물은 분석에서 제외하였다.

3. 통계처리
   1990년도군, 1995년도군, 그리고 2000년도군 세 군 대상들의 기초 통계자료와 함께 각 군의 항조증약물의 사용과 입원기간에서 유의한 변화가 있었는지를 알아보기 위해 Tukey 사후검정을 이용한 일원배치 분산분석(one-way ANOVA)을 사용하였고, 세 군에서 사용된 항조증약물의 빈도를 비교하기 위하여 카이제곱 검정(chi-square test)을 사용하였으며, 항정신병약물의 용량과 입원기간에 영향을 줄 수 있는 변인간의 관련성은 Pearson 상관분석을 통해 알아보았다. 수집된 자료는 SPSS 10.0 for Windows를 사용하여 분석하였고, 유의수준은 p<0.05를 통계적으로 유의한 것으로 보았다.

결     과

1. 인구통계학적 특성
   전체 연구 대상 138명중에 남자 환자가 66명 그리고 여자 환자가 72명이었고, 연구 대상자의 평균 연령은 32.8세(SD=12.2)이었다. 연구 대상의 발병 평균 연령은 27.1세(SD=11.1)이었고 과거 입원 횟수는 평균 3.2회(SD=4.2)이었다(표 1). 전체 대상을 입원년도에 따라 1990년군 27명, 1995년군 57명, 그리고 2000년군 54명으로 나누어 비교해본 결과, 세 군간에 평균 연령, 남여 성비, 발병 연령, 그리고 과거 입원 횟수에 있어 차이는 없었다.

2. 항조증약물의 사용
   양극성 장애, 조증 삽화로 입원한 환자들에 대한 약물 처방을 각 연도별로 비교해 보았을 때, 연도에 따라 매우 다르게 나타났다(표 2). 우선, 1990년군에서는 lithium 단독 처방이 가장 많았고(63.0%), 그 다음으로 lithium을 사용하다가 carbamazepine을 병합 처방(25.9%)하거나 lithium을 사용하다가 carbamazepine으로 전환(11.1%)하는 순서대로 많았다. 1995년군에서도 역시 lithium 단독 처방이 가장 많았고(71.9%), 그 다음으로 lithium을 사용하다가 carbamazepine을 병합 처방(21.1%)하였으며, carbamazepine을 일차 선택제로 처방한 사례가 2건(3.5%), 그리고 lithium과 divalproex를 병합하여 사용한 사례가 2건(3.5.%)이 있었다. lithium 단독 처방은 2000년도에 들어 35.2%로 현저히 감소한 대신 lithium과 항경련제의 병합 처방이 증가하였는데(48.3%), 일차 선택제로 lithium을 사용하다가 divalproex를 병합하는 전략(37.0%)이 carbamazepine을 병합하는 전략(7.5%) 보다 더 많았고, 이는 2000년군에서 가장 많이 사용되는 전략이기도 하였다. 전체적으로 2000년군에서는 조사 대상의 53.7%에서 divalproex가 처방되었고 그 중 9사례(전체의 16.7%)에서는 divalproex가 일차 선택제로 처방되기도 하였다. 그밖에 2000년도에는 lithium을 lamotrigine 혹은 clonazepam과 병합 처방한 사례가 각각 1명씩 있었다. 항조증약물을 단독 혹은 병합 처방한 비율을 조사한 결과, 시대의 흐름에 따라 그 비율이 의미있게 달라졌다(표 3). 한 개의 항조증약물을 사용한 단독 처방의 비율은 1990년에는 27명중 17명(63%), 1995년에는 57명중 43명(75.4%)으로 주를 이루다가, 2000년에는 54명중 24명(44.5%)으로 줄어들었다. 반면, 두 개의 항조증약물을 병합 처방한 비율은 1990년 37%, 1995년 24.6%, 그리고 2000년 55.6%로 점차 늘어났다.

3. 항정신병약물의 사용
   전체 연구 대상 138명중 136명(98.5%)이 입원기간 중 항조증약물과 함께 한 가지 이상의 항정신병약물을 적어도 일주일이상 병합투여 받은 것으로 나타나 본 연구자들은 항정신병약물의 처방을 보다 세부적으로 살펴보았다. 1990년과 1995년에는 chlorpromazine 단독 처방 빈도가 각각 85.2%와 75.0%로 가장 많았으나, 1995년과 2000년에는 haloperidol과 chlorpromazine의 병합 처방 빈도가 각각 12.5%와 37.7%로 증가하였고, 또한 haloperidol 단독 처방 빈도도 1995년에 10.7% 그리고 2000년에 20.8%로 증가하였다(표 4). 또한 2000년도에는 양극성 장애, 조증 삽화 환자들에서 risperidone, olanzapine, 그리고 clozapine 등의 비정형 항정신병약물 처방이 시작되어 전체 54명중에 11명(20.8%)이 처방을 받은 것으로 나타났다. 입원기간 중에 가장 장기간 동안 사용된 항정신병약물을 주 약물로 하여 저역가 약물, 고역가 약물, 그리고 비정형 항정신병약물로 분류하여 1990년군, 1995년군, 그리고 2000년군에서 그 처방 빈도를 비교한 결과, 저역가 약물은 1990년에 85.2%에서 처방되었고 1995년에는 76.8%로 유사한 처방 빈도를 보였으나, 2000년에는 18.9%에서만 처방되어 1990년과 1995년의 약 1/4 정도로 그 처방 빈도가 감소한 것으로 나타났다. 반면, 고역가 약물은 1990년에는 17.9%에서, 그리고 1995년에는 23.2%에서 처방되다가 2000년에는 60.4%로 1990년과 1995년에 비해 그 처방 빈도가 2~3배 증가한 것으로 나타났다.
   병용된 항정신병약물의 용량을 chlorpromazine 등가용량으로 환산했을 때 전체 136명의 환자에게 처방된 항정신병약물의 평균 용량은 669.9±514.3mg/day였다. 남자가 778.2±583.9mg/day, 그리고 여자가 566.4±415.9mg/day로 남자가 유의하게 더 많은 용량의 항정신병약물을 투여 받은 것으로 나타났다(p=0.016). 1990년군, 1995년군, 그리고 2000년군의 항정신병약물의 평균 용량을 비교한 결과 의미 있는 차이는 없었다(표 5). 흔히 사용된 처방법에 따라 항정신병약물의 용량을 비교하였을 때에는, chlorpromazine만을 처방한 경우는 1990년군의 600.0±277.1mg/day, 1995년군의 482.7± 293.2mg/day, 그리고 2000년군의 226.0±198.1mg/ day로 유의하게 감소하였고(p=0.003), haloperidol과 chlorpromazine을 같이 처방한 경우는 1990년군에서는 800.0±0.0mg/day이었다가 1995년군에서는 1471.4± 293.2mg/day로 증가하였고, 2000년군에서는 226.0±198.1mg/day 줄어드는 유의한 변화를 보였다(p= 0.017). Haloperidol만을 처방한 경우는 1995년군에서는 1316.7±544.7mg/day이었다가 2000년군에서 522.7±300.0mg/day로 유의하게 감소하였다(p=0.001).
   항조증약물을 단독 혹은 병합 처방한 경우에 사용된 항정신병약물의 평균 용량을 비교한 결과, 한가지 항조증약물만을 처방한 경우(N=82)의 577.2±428.8mg/day에 비해 두 개 이상의 항조증약물을 처방한 경우(N=54)가 821.2±595.7mg/day으로 그 평균 용량이 의미있게 더 높아서(p=0.006) 항조증약물을 단독 처방한 경우보다 병합 처방한 경우에 항정신병약물의 용량도 함께 증가하는 것을 알 수 있었다.

4. 입원기간
   전체 연구 대상의 평균 입원기간은 49.1±31.0일로, 기간별로는 1990년군은 58.1일(SD=34.8), 1995년군은 48.8일(SD=31.4), 그리고 2000년군은 35.6일(SD=19.4)일로 점차 감소하였으나, 통계적으로 유의한 차이는 아니었다(p=0.076)(표 6). 흔히 사용된 항조증약물의 처방법에 따라 입원기간을 비교한 결과, lithium을 단독 처방한 경우(N=77)는 46.3±28.0일, lithium과 carbamazepine을 병합 처방한 경우(N=26)는 60.2±38.0일, 그리고 lithium과 divalproex를 병합 처방한 경우(N=27)는 52.6±32.0일로 나타나 차이는 없었다. 다만, 항조증약물을 단독 혹은 병합 처방한 경우에 입원기간을 비교한 결과, 한가지 항조증약물만을 처방한 경우(N=84)의 45.1±27.6일에 비해 두 개 이상의 항조증약물을 처방한 경우(N=54)가 56.1±34.4일로 의미있게 더 길어서(p=0.04) 항조증약물을 단독 처방한 경우보다 병합 처방한 경우에 입원기간도 함께 증가하는 것을 알 수 있었다. 그리고 흔히 사용된 항정신병약물의 처방법에 따라 입원기간을 비교한 결과, chlorpromazine과 haloperidol 단독 처방의 경우는 입원기간의 유의한 차이는 없었으나, chlorpromazine과 haloperidol의 병합 처방의 경우는 1995년군에서 입원기간도 통계적으로 유의하게 증가하는 것으로 나타났다(p=0.005)(표 6). 또한 처방된 항정신병약물의 chlorpromazine 등가용량은 입원기간과 정적인 상관관계를 갖는 것으로 나타났다(γ=0.378, p=0.01). 그밖에 입원기간에 영향을 줄 수 있는 요인으로서 연령, 성별, 초발 연령이나 과거 입원 횟수를 상관분석을 실시해보았으나 의미있는 영향은 발견할 수 없었다.

고     찰

   본 연구는 2개의 대학병원에서 양극성 장애, 조증 삽화로 입원한 환자의 치료에 있어 항조증약물의 처방 성향이 지난 10년에 거쳐 어떻게 변화되어 왔는지를 조사한 후향성 연구이다. 정신과 진단은 병록지 조사에 근거하였으나, 두개 병원 모두 DSM 진단 체계에 따라 정신과 전문의의 지도감독 하에 퇴원시에 진단이 확정적으로 내려진 경우만을 연구에 포함시켰다. 또한 대상 선택에 있어서 잠재적인 편향을 줄이기 위해 선택 기준에 포함되는 환자들을 퇴원일을 기준으로 1990년군, 1995년군, 그리고 2000년군에 각각 역순으로 포함시켜 조사하였다. 따라서 본 연구는 양극성 장애, 조증 삽화 환자가 임상 실제에서 입원치료를 받을 때에 지난 10년 동안 어떠한 항조증약물과 항정신병약물을 처방 받았고, 또한 이들 약제의 처방 성향은 어떻게 변화되어 왔는지를 알아본 것이다.
   본 연구 결과, 우리나라에서 지난 10년 동안 양극성 장애, 조증 삽화 환자의 치료시 항조증약물의 처방이 상당히 변해온 것을 알 수 있었다. 1990년도 초반부터 중반까지 lithium 단독 처방이 가장 많은 항조증약물의 처방법으로 약 3분의 2정도의 환자들이 입원기간 동안 항조증약물로서 lithium만을 처방 받았다. 반면, carbamazepine의 경우, 1990년에는 두 번째로 많이 처방된 항조증약물로 전체 대상의 약 3분의 1(37%)정도가 처방을 받았으나, 점차 감소하여 1995년도에는 약 4분의 1(24.6%)정도가 처방을 받았고 2000년에는 조사 대상의 7.5%만이 처방을 받아, carbamazepine은 양극성 기분장애 환자에서 점차 덜 사용되고 있다는 것을 알 수 있다. 대신, 1990년에는 전혀 사용되지 않았고 1995년에는 극히 소수(3.6%)에게 처방되었던 divalproex가 2000년도에 들어 조사 대상의 반수가 넘는 환자에서 처방되었다(53.7%). 다시 말해, 2000년도에는 항조증약물로서 lithium 단독 처방 빈도가 약 3분의 1(35.2%)로 크게 줄은 반면, 항경련제의 사용이 상당히 증가하였는데, 약 3분의 2이상(87%)이 단독 혹은 lithium과 병합하여 항경련제를 처방 받았다. 따라서 지난 10년간 양극성 기분장애 치료에 있어 항조증약물 처방의 변화를 요약해보면, 첫째, 항경련제가 도입되면서 lithium 단독 처방은 줄었고, 대신 lithium과 항경련제의 병합 처방이 크게 증가하였으며, 둘째, 항경련제 중에서도 carbamazepine 사용은 점차 줄어들어 최근에는 거의 사용되지 않고 있는 반면, divalproex의 사용은 현저히 증가하였다는 것이다.
   본 연구에서 나타난 이러한 현상은 항조증약물의 역사를 살펴보면 그 맥락을 이해할 수 있다. 1949년 lithium의 양극성 기분장애 환자에 대한 효과가 처음으로 보고¹⁾된 이래, 미국 식약청은 1971년에 lithium을 양극성 기분장애에 대해 승인하였다. 그 동안에 연구자들은 조증 삽화 때 나타나는 뇌 활성이 경련 장애 환자와 유사하다는 것을 알게 되었고,²⁴⁾ 따라서 항경련제가 조증 증상을 완화시킬 것이라는 생각을 하게 되었다. 항경련제인 divalproex를 미국 식약청에서 양극성 기분장애의 단기치료에 승인한 것은 1995년 5월이었고, 이 시점은 본 연구의 두 번째 시점인 1995년에 해당되는 시점이다. 본 연구로서 divalproex 처방 빈도의 증가가 정확하게 몇 년도부터 시작되었는지 알 수 없으나, divalproex가 1995년에는 57명중 단지 2명(3.6%)에서 시도되었으나, 그로부터 5년 후인 2000년도에는 그 사용 빈도가 크게 증가한 것으로 보아 우리나라에서 양극성 기분장애의 치료에서 lithium이 주도적인 약물로 자리 잡고 있다가 divalproex가 의미있는 역할을 하게 된 시점은 1995년과 2000년 사이일 것으로 추정된다. Fenn 등²⁵⁾의 1989년과 1994년도에 양극성 기분장애 환자에게 처방된 항조증약물에 대한 조사에 의하면, lithium 단독 처방은 1989년의 84%에서 1994년의 43%로 급격히 감소하였고 divalproex 단독 또는 lithium과의 병합 처방은 1989년에는 미미했지만, 1994년에는 25%로 증가했다고 하였다. 그리고 carbamazepine 단독 또는 lithium과의 병합 처방은 24%에서 18%로 감소했다고 하였다. 이 결과로 미루어보아 양극성 기분장애 환자에서 lithium 단독 처방이 점차 줄고 divalproex 처방이 늘어나는 이러한 추세는 미국의 경우 1989년에서 1994년 사이에 일어났던 반면, 우리나라에서는 1995년에서 2000년 사이에 일어났던 것으로 나타나 약 5년 정도 차이를 보였다. 이러한 변화 추세에 대한 원인으로는 다음과 같은 이유를 들 수 있는데, 우선, lithium의 경우, 여러 다양한 약물부작용을 갖고, 상대적으로 약물 작용 시작이 느리며, 약물 상호작용이 흔하고, therapeutic index가 좁은 점 등이 그 한계점으로 작용을 하고 있고, divalproex의 경우, 약에 대한 내성이 비교적 좋은 편이고, 약물 작용 시작이 상대적으로 빠르며, 급속 순환성 양극성 장애, 혼재성 삽화를 보이는 양극성 장애, 그리고 공황 발작이나 알코올 또는 약물 남용을 동반하는 양극성 기분장애에 대해 효과적이라는 등의 연구 결과들이 계속 뒷받침되고 있기 때문이다.²⁶⁾ 하지만, 간과하지 말아야 할 것은 급성적인 효능면에서는 carbamazepine과 divalproex를 lithium과 비교했을 때 의미있는 차이가 없는 것으로 알려져 있지만, 장기적인 효능에 대해서는 보다 많은 통제 연구들이 뒷받침이 되어야 하는 실정이라는 것이다.²⁶⁾

   그러므로, Moncrieff¹⁵⁾는 양극성 기분장애 환자 치료시 divalproex와 carbamazepine를 lithium에 대해 반응이 좋지 않은 환자에서 교체 치료제로 사용하거나 한가지 약물에 반응이 없는 환자 치료에서 보조 치료제로 사용하는 것을 제안하고 있다. 본 연구에서 각 사례에서 항경련제의 사용이 정확하게 어떤 맥락에서 이루어졌는지 확인할 수는 없으나, 2000년도에 divalproex가 일차 선택제로 사용된 경우가 조사 대상의 16.7%이었고, lithium을 사용하다가 나중에 divalproex를 병합한 경우가 37.0%로 가장 흔히 사용된 처방법이었으며, 또한 전체 대상의 반 이상이 단독 또는 병합으로 divalproex를 처방 받은 것을 감안했을 때, 조증 환자에 대해 특히 divalproex의 사용이 보조 또는 교체 목적 외에 더 많이 사용된 것으로 추측이 된다. 이는 앞서 언급한 대로 항경련제와 관련하여 많은 연구 결과들이 축적되면서 임상가들이 보다 쉽게 항경련제를 선택하기 때문인 것으로 생각된다. 양극성 기분장애에 대한 이들 항경련제의 장단점들은 추후 보다 많은 통제 연구들을 통해 확인되어야 할 것이고 보다 명확한 사용 지침이 확립되어야 할 것이다. 그리고 지난 10년간 carbamazepine의 사용이 감소해온 것으로 나타났는데, 우리나라에서의 이러한 현상은 앞서 언급된 Fenn 등²⁵⁾의 연구 결과와 그 맥락을 같이 하고 있다. 양극성 기분장애 환자에서 carbamazepine이 점차 덜 사용되고 있는 이유로는 첫째, 일반적으로는 양극성 기분장애 환자 치료시 많이 통용되고는 있으나, 아직 미국 식약청에서 승인이 안 되어 있는 상태라는 점, 둘째, 무과립구혈증과 재생불량성 빈혈과 같은 치명적인 약물 부작용이 있다는 점, 셋째, 많은 다른 약제들과 약물 상호작용을 한다는 점을 들 수가 있겠다. 또한 lithium이나 divalproex에 비해 효과면에서 다소 떨어진다는 일부 Janicak 등²⁷⁾의 보고도 있었고, 같은 항경련제인 divalproex가 항조증약물로서 확실하게 자리 매김을 한 것 등에 의해 영향을 받았을 수가 있다. 하지만, 여기서 lithium에 치료적 반응이 없는 환자에게 carbamazepine을 병합 처방했을 때 매우 효과적일 수 있다는 Post²⁸⁾의 제안을 기억해 둘 필요는 있다. 본 연구 결과, lithium 단독 처방은 점차 줄어들고 있는 추세이지만, 양극성 기분장애 치료에서 일차 선택제로 lithium이 선택되는 빈도는 1990년도의 100% 그리고 1995년도의 96.7%와 비교해서 2000년에도 84.4%로 여전히 높게 유지되고 있다는 점이다. 다시 말해, 2000년도에 들어 divalproex가 항조증약물의 또 하나의 선택제로 자리를 굳혀가고 있는 가운데에도 입원 환자 5명 중 4명은 일차 선택제로 여전히 lithium을 처방 받고 있다는 것이다. 이러한 결과는 lithium이 개발된 지 50년이 지난 이 시점에서도 여전히 양극성 기분장애의 first-line therapy로서 다른 약제에 의해 그 사용이 추월되지 않고 있다는 Moncrieff 등¹⁵⁾의 발표와도 일치하는 소견이다. 여기에는 항경련제의 경우, 양극성 기분장애 장기 치료시 재발 방지 효과에 대해 그 근거가 아직까지 부족한 상태이고, 대신 양극성 기분장애의 단기 및 장기 치료와 관련해서 아직까지 가장 많이 연구된 항조증약물은 여전히 lithium이라는 이유가 가장 크게 작용할 것으로 생각된다.
   다음으로 항정신병약물을 분석해보면, 본 연구에서 거의 대부분의 입원 환자(98.5%)가 항조증약물과 함께 입원기간 중 적어도 1주일 이상 한개 이상의 항정신병약물을 병용 처방 받은 것으로 나타났고, 이러한 성향은 과거 10년간 달라지지 않았다. 양극성 기분장애 환자에서 항정신병약물의 사용이 흔하다는 것은 기존의 연구들에서도 밝혀졌는데, Chou 등²⁹⁾은 1990년 한 해 동안 급성기 입원 환자들을 대상으로 입원 후 3주 동안 사용된 약물을 후향적으로 조사한 결과, 92%의 환자가 항정신병약물을 사용했다고 보고하였고, Tohen 등³⁰⁾은 1981년부터 1999년까지 양극성 기분장애로 입원한 환자의 90.7%가 항정신병약물을 사용했다고 보고하기도 하였다. 양극성 기분장애 치료에 관한 미국 정신과학회의 2002년도 치료지침³¹⁾에 의하면, 항정신병약물은 정신병적 증상을 동반하거나 심한 정도의 조증 혹은 혼재성 삽화 환자의 급성기 치료 동안에 추천되고 있다. 본 연구의 각 사례에서 항정신약물의 사용이 위의 적응증에 해당되었는지는 조사하지는 않았으나, 조사 결과 대부분의 환자가 항정신병약물을 처방 받은 점을 감안했을 때, 대상들이 정신병적 증상의 유무나 심한 정도와 관련 없이 항정신병약물을 처방 받았을 가능성이 있다. 임상가들이 조증 환자에서 항정신병약물을 단순히 하나의 습관이나 전통처럼 사용한다는 보고들³²⁾³³⁾이 있었고, Zarate와 Tohen³⁴⁾도 양극성 기분장애 환자에서 정신병적 증상의 동반과 상관없이 항정신병약물이 사용되고 있다고 보고한 바 있다. 하지만, 본 병원이 주로 급성기 환자들을 입원시키는 병원이고 대학병원이라는 점을 고려했을 때, 약물의 작용 시작을 앞당기기 위해 치료 초기에 항정신병약물을 사용하는 성향²¹⁾이 반영되었을 수가 있고, 또한 이전 치료에 반응이 좋지 않았던 환자들이 많이 포함되어 항정신병약물의 처방 빈도가 높게 나타났을 가능성도 있다. 항정신병약물에 대해 보다 세부적으로 살펴보면, 본 연구에서 1990년과 1995년에는 저역가 약물인 chlorpromazine이 가장 선호되는 항정신병약물이었고, 고역가 약물인 haloperidol의 사용 빈도는 1995년에는 23.2% 그리고 2000년에는 60.4%로 점차 증가한 것으로 나타나 지난 10년간 조증 환자에서 저역가 항정신병약물 사용이 점차 고역가 항정신병약물로 바뀐 것으로 나타났다. 이러한 고역가 약물의 선호 경향은 기존 연구들에서도 보고 되었는데, 초기에는 임상적으로 초조증이나 행동조절을 하기 위해 진정작용이 더 강하고 추체외로 부작용이 적은 저역가 약물이 선호되었지만,³⁵⁾³⁶⁾ 1996년 North Carolina에서 61명의 정신과 의사들을 대상으로 시행한 조사²⁹⁾에서 대상자의 75%가 조증 치료에 사용하는 항정신병약물로 haloperidol과 같은 고역가 약물을 선호한 것으로 발표된 바 있다. 사실 이러한 현상은 일찍이 1975년에 Shopsin 등³⁷⁾이 조증 환자에서 haloperidol이 chlorpromazine보다 진정작용이 적으면서도 항조증 효과가 우수하다고 제시한 바 있고, 도파민 차단작용이 좀더 강한 약물이 항조증 효과도 더 높다는 연구들이 제시된 바 있다. 그리고 최근에 비정형 항정신병약물이 양극성 기분장애 환자에서 독자적인 치료적 효과를 나타낸다는 연구³⁸⁾ 결과가 보고 된 이후, 미국 정신과학회는 2002년도 양극성장애 치료 지침에서 심한 조증이나 혼재성 삽화의 경우는 처음부터 비정형 항정신병약물을 사용할 수 있고 덜 심한 조증의 경우에도 olanzapine을 단독 처방할 수 있도록 제시하기에 이르렀다. 본 연구에서도 2000년에 항정신병약물을 처방 받은 5명중 1명의 조증 환자가 비정형 항정신병약물을 처방 받은 것으로 나타나, 우리나라에서도 시기적절하게 처방의 변화가 이루어지고 있는 것으로 생각된다.
   그리고 항정신병약물의 용량과 관련하여서는 본 연구에서 대상 환자 중에서 여자보다 남자에게 더 높은 용량의 항정신병약물이 사용되었고 연령이 증가할수록 낮은 용량의 항정신병 약물이 사용되었다. Chlorpromazine 등가용량은 평균 600~700mg/day 정도로 연대별로는 용량에 있어 차이가 없었다. 양극성 기분장애 환자에서 사용되는 항정신병약물의 용량에 관해 아직 체계적인 연구가 없지만, Tohen 등³⁶⁾은 정신분열병의 용량과 유사할 정도로 높은 용량으로 사용되고 있다고 제시하기도 하였다. 본 조사에서도 최근까지 조증 환자들에게 비교적 고용량의 항정신병약물이 처방되어 왔다는 것을 알 수 있다. Baldessarini 등²³⁾은 haloperidol과 같은 고역가 약물이 chlorpromazine과 같은 저역가 약물보다 chlorpromazine 등가용량으로 환산했을 때 3.45배나 많이 사용되고 있다고 하면서 진정작용과 같은 임상적 반응이 신속하게 일어나지 않을 경우 고역가 약물의 용량이 증가될 수 있음을 지적한 바 있다. 실제로 본 연구에서도 고역가 약물 사용이 증가한 1995년에는 haloperidol을 단독으로 처방한 경우와 haloperidol을 chlorpromazine과 함께 처방한 경우 모두에서 chlorpromazine 등가용량이 매우 높게 나타났다(1316±544.7mg/day, 1471.4±537.6mg/day). 이러한 현상은 조증 치료의 목표 증상인 초조증과 과다행동 등을 이전에는 주로 저역가 항정신병약물로서 조절하던 것에 익숙해있던 임상가들이 고역가 약물을 처음 사용했을 때에는 임상적 반응으로 진정 작용이 나타날 때까지 용량을 계속 증량해서 결과적으로 용량이 높아진 것으로 추측된다. 반면, 2000년에는 haloperidol을 단독으로 처방한 경우와 haloperidol을 chlorpromazine과 함께 처방한 경우 모두에서 chlorpromazine 등가용량이 1995년에 비해 다시 낮아졌는데(522.7±300.0mg/day, 732.5±563.4mg/day), 이는 임상가들이 몇 년간의 직접적인 경험을 통해 고용량의 항정신병약물 처방이 상대적으로 이점이 없다는 것을 알게 되어 불필요하게 약물을 증량하지 않아서 다시 용량이 낮아졌을 것으로 이해될 수 있다. 실제로 양극성 기분장애 환자에서 고용량의 항정신병약물이 적절한 용량의 사용에 비해 부작용의 위험이 더 높고 효과면에서도 더 우월하지 않다는 것은 현재로서는 잘 알려져 있는 사실이다.³⁹⁾
   앞서 언급된 항조증약물과 항정신병약물의 처방 변화로 인해 양극성 장애, 조증 삽화를 보이는 환자들의 입원기간이 단축되었는지 여부를 조사해 보았으나, 지난 10년 동안 입원기간에 있어 유의미한 변화는 없었던 것으로 밝혀졌다. 다만, chlorpromazine의 등가용량과 입원기간 사이에 유의한 상관관계가 나타났는데, 이는 첫째로, 치료반응이 적어 입원기간이 길어진 환자에게 고용량의 항정신병약물이 사용되기 때문일 수도 있고, 둘째로, 앞서 언급한대로 증상의 심한 정도와 상관없이 습관적으로 투여된 항정신병 약물이 고용량으로 사용됐을 경우 퇴원시 용량을 감량하는데 까지 시간이 걸려서 입원기간이 길어졌을 수도 있으며, 셋째로, 고용량의 항정신병약물의 사용으로 인해서 유발될 수 있는 부작용으로 인해 치료기간이 연장되었을 수도 있을 것이다.
   본 연구의 제한점으로는 첫째, 입원기록을 분석하는 후향적 조사 방법을 사용했다는 점, 둘째, 조사 대상수가 많지 않았다는 점, 셋째, 같은 계열의 대학병원에 국한된 조사라는 점, 넷째, 대학병원의 환자 구성의 편재의 가능성, 그리고 다섯째, 신체적 건강이나 타과 약물과 같은 약물 선택에 영향을 미칠 수 있는 다른 요인에 대한 고려를 하지 않았다는 점 등을 들 수 있다.