Korean Journal of Biological Psychiatry

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서     론

   정신분열병의 약물치료는 아직도 어려움에 직면해 있다. 비록 전형적, 비전형적 항정신병약물이 어느 정도의 효과를 제공하지만 모든 증상을 없애지 못하는 것은 분명하다. 정신분열병의 약물치료에서 문제점은 부작용발생에 있다. 전형적 항정신병약물은 성 장애 및 추체외로증후군과 지연성 운동장애 등을 일으키고 새로운 비전형적 항정신병약물은 전형적 약물에 비해 주로 추체외로증후군 발생이 적은 면에서 많은 장점이 있지만 체중증가나 진정작용 등과 같은 부작용으로 흔히 어려움을 겪게 된다. 최근 새로운 비전형적 항정신병약물의 처방을 선호하는 임상가가 증가하면서 특히, 체중증가의 부작용이 문제시 되고 있는 실정이다. 다른 부작용에 비해 체중증가는 종종 무시되기 쉬운데, 보통 흔히 발생되고 정상으로 간주되기 쉽기 때문이다. 그러나 체중증가가 약물순응도와 관련이 깊고, 심각한 심리적 스트레스나 내과적 질환을 야기할 수 있다.

   정신분열병 환자들은 정상인에 비해 더 비만인 경향이 있고,¹⁾ 대부분의 새로운 항정신병약물들은 상당한 체중증가를 초래한다.²⁾ 체중(kg)을 키의 제곱(m2)으로 나눈 값인 체질량지수(body mass index, 이하 BMI)가 30kg/m2 이상으로 정의되는 임상적 비만을 몇몇 비 전형적 항정신병약물이 초래할 수 있다. 비만은 하나의 만성장애로 볼 수 있고, 공중보건에 심각한 위협이 될 수 있다. 과체중과 비만은 제 2 형 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 호흡기장애, 담낭질환, 골관절염 및 일부 암(대장암, 유방암, 자궁내막암, 담낭암, 전립선암 등)의 이환율과 치사율을 유의하게 증가시키는 것으로 보고된다.³⁾ 이러한 건강과 수명에 대한 위협에 더하여 항정신병약물로 초래된 임상적 비만은 심리적 부담을 초래하고 약물을 중단하게 만든다. 체중증가는 자존심을 손상시키고, 진정작용이나 성장애보다도 더 심각하게 환자가 느끼게 된다.⁴⁾ 비록 아직 체중증가가 약물순응도에 미치는 영향을 조사한 보고가 없지만, 임상적으로 체중증가가 순응도에 악영향을 주어 재발위험을 증가시키는 것으로 보인다. 더구나 사회가 서구화되면서 비만에 대한 부정적 태도는 구직, 주거, 배우자를 얻는데 있어 어려움을 초래하여 환자의 사회 통합을 방해한다.³⁾⁴⁾

   이 논문의 목적으로는 첫째, 문헌상 지금까지 알려진 일반적인 섭식 및 체중조절에 관여하는 뇌 부위와 물질 그리고 이들 간의 조절경로를 먼저 간략히 알아보고, 둘째, 비전형적 항정신병약물이 체중과 혈당에 어떠한 영향을 주는지 약물유전학적으로 고찰하고, 셋째, 비전형적 항정신병약물이 분자유전학적으로 어떤 기전으로 체중에 영향을 주는지를 지금까지 연구된 관련성이 높은 후보유전자들을 살펴봄으로서 새로운 항정신병약물의 부작용에 대한 우리의 시야를 넓히는데 있다.

   체중증가는 에너지 균형이 무너질 때, 즉 에너지소비보다 에너지섭취가 지속적일 때 발생된다. 생물학적/유전적, 환경적/후천적 요소들이 섭식조절, 에너지효율 및 지방축적/지방생성에 영향을 주어 에너지 균형의 편향을 일으킨다. 먼저 이러한 생화학적 과정과 연관된 유전적 생성물에 대한 가능한 변동이 항정신병약물에 의해 어떻게 발생되는지 이해하는 것이 필요하다.

   섭식조절은 포만과 공복감을 조절하기 위해 몇 가지 중추적, 말초적 경로(pathway)가 존재한다. 식욕은 장, 단기 반응조절경로에 의해 조절되는데, 단기반응경로(short-term response pathway)는 맛이나 냄새신호를 통한 식후 포만감 혹은 공복감을 조절하는 신호들(예, cholecystokinin CCK, glucagon-like peptide GLP-1)을 포함하며, 장기반응경로(long-term response pathway)는 에너지 저장상태를 나타내는 신호(예, 말초지방조직크기신호, leptin, insulin) 등을 포함한다. 포만신호는 냄새, 맛, 식도, 위, 간 및 소장 등 말초로부터의 다양한 포만신호를 시상하부중추로 전달하여 체중항상성을 조절하고 유지하는데 기여한다. 그러므로 일부 항정신병약물이 체중과 포만조절에 관여하는 수용체에 결합함으로써 시상하부에서 포만과정에 변동을 초래한다고 생각할 수 있다. 결과적으로 항정신병약물에 의한 포만감의 변화 및 체중증가의 유전적 결정요소를 밝히고자 할 때는 항정신병약물에 친화성을 갖고 시상하부에서 표현되는 이들 수용체의 유전적 차이가 밝혀져야 할 일차적 목표가 될 것이다.

   항정신병약물 투여로 인해 에너지효율성 및 지방생성의 가능한 변동에 대한 연구는 아직까지 부족하다. 에너지효율성은 음식으로 제공되는 에너지를 개개인이 실제로 사용하고 저장하는 정도로서 열발생(thermogenesis)과 안정대사율(resting metabolic rate)이 주로 관여하는데, 안정대사율이 높은 사람은 섭취한 음식이 나중을 위해 지방으로 저장되기보다는 열을 발생시키는데 사용되는 경향이 높다. 열발생은 미토콘드리아의 uncoupling protein(UCP1-3)에 의해 매개되는데, 음식에너지를 이용가능한 에너지형태인 ATP생성을 위해 사용하기보다는 열발생에 사용한다. 지방생성(adipogenesis)은 전지방세포(preadipocyte)가 지방저장이 가능한 지방세포로 분화되는 과정이며, 지방세포의 수와 저장된 지방의 양이 개인의 체중증가경향에 영향을 준다. Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)가 지방세포 수를 늘리는데 기여한다.

1. 시상하부(Hypothalamus)

   에너지균형의 조절은 장, 단기적 에너지의 생물학적 요구를 평가하고, 포만감 혹은 배고픔의 의식적 경험들을 발생시키거나 억제하고, 결과적으로 적절한 행동학적, 자율적, 내분비적 반응을 나타내기 위한 신경학적, 내분비 및 대사적 신호들을 통합하는 충추신경계 구조가 필요하다. 지금까지 동물실험을 통한 인위적 뇌손상이나 뇌절제 및 전기자극을 통한 연구들이 시상하부가 중요한 에너지항상성을 위한 “식이조절센터”임을 보여주었다. 시상하부는 혈액순환이나 제 3 뇌실을 통한 문맥계의 접근이 용이하여 혈액순환과 신경전달 방법을 통해 신호입력이나 반응발생의 전달이 용이한 구조적 이점을 가지고 있다. 시상하부의 신경해부학적 구조를 살펴보면 먼저, 측시상하부영역(lateral hypothalamic area)은 에너지 항상성에 관한 가장 중요한 구조로서 melanin-concentrating hormone(MCH), orexins 및 고밀도의 neuropeptide Y(이하 NPY) 수용체(NPY1, NPY5)등을 발현한다. 두 번째로 궁상핵(arcuate nucleus, ARC)은 혈관-뇌-장벽(blood-brain-barrier, 이하 BBB)의 특수화된 부위로서 특정 펩타이드/호르몬의 전달통로역할을 하며, NPY, agouti-related protein(AGRP) 및 pro-opiomelanocortin(POMC) 등을 발현한다. 셋째, 실방핵(paraventricular nucleus, 이하PVN)은 ARC와 측시상하부영역으로부터 몇 가지 중요한 에너지 조절경로를 수렴하는 구조로서 orexins, pro-opiomelanocortin(POMC), galanin, α-melanocyte stimulatin hormone(α- MSH), NPY(Y1, Y5) 수용체 등을 발현한다. 넷째, 복내측핵(ventromedial nucleus, 이하 VMN) 및 배내측핵(dorsomedial nucleus, 이하 DMN)은 leptin의 중요한 표적이 된다.⁵⁾ 이러한 영역에 손상이 있는 경우에 심한 과식과 비만이 야기된다. 이것은 에너지 항상성에 강력한 영향을 주는 것으로 알려진 상기 펩타이드들이 관여하는 경로가 손상되었기 때문으로 추정된다. 일반적으로 이들 펩타이드들은 본질적으로 동화작용적(anabolic) 혹은 이화작용적(catabolic) 특징을 지닌 것으로 분류되고, 정상적인 상태에서는 이들 두 종류의 서로 다른 기능의 물질들이 역동적 평형을 이루고 있어 에너지 및 체중의 균형을 유지한다. 동화(식욕증진)작용을 하는 펩타이드는 에너지 소비를 줄이고 음식섭취 및 지방저장을 증가시키고, 반대로 이화(식욕억제)작용을 하는 펩타이드는 에너지 소비를 늘리고 음식섭취 및 지방저장을 줄인다. 섭식행동과 비만에 대한 생물학적 경로들에 대한 연구가 최근 몇 년간 급증하고 있는데, 이제는 특정 펩타이드를 특징화할 수 있게 되었고, 더 나아가 섭식조절경로를 추정할 수 있게 되었는데, 이런 점에서 가장 중요한 소견으로는 섭식행동에 가장 강력한 영향을 미치는 것으로 생각되는 leptin경로(catabolic pathway)와 NPY경로(anablic pathway)의 발견을 들 수 있다.

2. Leptin과 Insulin

   Leptin과 insulin은 말초 지방저장소의 크기를 뇌로 전달하는 구심성 신호전달 물질이다.⁵⁾ Leptin은 비만유전자(obesity gene, ob)의 산물로서, 저장된 지방의 양에 비례하여 지방세포에서 주로 분비된다. Lepin의 체중조절과의 관계는 아직 정확하게 밝혀지지는 않았지만 뇌하수체에 존재하는 ‘long form’의 leptin 수용체(ObRb variant)에 작용하여 식욕, 에너지 소비, 포만감 등을 조절하는 일련의 연속단계(cascades)를 시작한다. ObRb leptin 수용체 변이들은 ARC, VMN 및 DMN에 많이 발현되며 총괄적으로 에너지 항상성을 조절한다.⁶⁾ Leptin은 지방세포에서 분비된 후 중추순환에 들어와 시상하부에 도달하여 CNS에 말초 지방조직의 양을 전달하는 되먹이 기전으로서 기능한다. 이것은 leptin의 혈중 농도가 BMI 및 체지방백분율과 양의상관관계(positively correlated)를 보이기 때문이다.⁷⁾ Leptin은 본질적으로 이화작용적이며 뇌에 직접투여하는 경우 음식섭취와 지방저장을 억제하고 에너지 소비를 증진시킨다.⁷⁾⁸⁾ Leptin의 결핍은 실험동물과 사람에서 비만을 초래한다.⁹⁾ Leptin은 많은 동화작용을 하는 신경펩타이드를 억제하고 이화작용을 하는 신경펩타이드를 자극한다.

   Zhang 등¹⁰⁾은 mouse ob 유전자를 발견하고 비만에 대한 역할을 보고하였다. 이 유전자의 돌연변이(ob/ob mouse)는 극심한 과식과 비만을 보였다. 이 ob/ob mice에게 말초 또는 중추에 leptin을 투여했을 때는 음식섭취를 다시 줄이고 에너지 소비대사를 증가시킴으로써 비만을 역전시켰다.⁷⁾¹¹⁾ 또한 ‘short form’의 leptin 수용체(Ob/Ra variant)를 통해 BBB를 통과하는 leptin의 수송을 방해함으로서 leptin 민감도를 변화시키는 유전자 돌연변이도 과식과 비만을 야기한다.¹²⁾¹³⁾ 그리고 db/db mouse¹⁴⁾¹⁵⁾와 fa/fa rat¹⁶⁾처럼 비만의 다른 설치류 모델에서도 leptin 수용체의 유전자 돌연변이가 이 호르몬에 대한 감수성을 떨어뜨리고 결과적으로 leptin의 증가를 초래할 수도 있다. Clozapine이나 olanzapine투여시 혈중 leptin 농도가 유의하게 증가되는데¹⁷⁾¹⁸⁾ 이것은 말초지방의 저장이 증가되어 지방조직에서 leptin 분비가 증가되기 때문으로 볼 수 있다. 일부에서는 항정신병약물이 시상하부에서 중추 leptin경로를 교란하여 leptin 감수성을 둔화시켜 leptin의 증가를 유도한다고 설명한다.¹⁹⁾

   Insulin은 pancreatic β-cell에서 분비되며 leptin과 비슷한 특징을 보이는데 인슐린의 혈중농도는 말초 체지방의 표지자로서 역할을 한다. 비만일 때 혈중농도는 증가하고 체지방이 적은 기간동안에는 감소한다.²⁰⁾ 인슐린은 뇌 미세혈관에 존재하는 수용체 매개 전달기전을 통해 BBB를 통과하는데 혈중농도와 직접적으로 비례해서 중추신경계로 들어온다.⁵⁾ 비록 insulin 수용체가 널리 CNS에 분포되어 있어도 에너지 항상성에 관계있는 뇌 지역에 더 많이 분포한다. 예를 들면 뇌하수체 ARC나 DMN에는 insulin 수용체가 높은 농도로 존재하며,⁵⁾²¹⁾ 두 곳 모두 섭식행동을 조절하는데 기여한다. CNS-specific insulin receptor가 없는 mice(NIRKO mice)는 비만율이 높고 체지방 비율이 증가되어 있는데²²⁾ insulin을 반복적으로 뇌실내에 주입할 경우 음식섭취를 감소시킨다.²³⁾ Insulin 부족은 음식섭취를 증진시키지만 insulin 주사는 이를 역전시킨다.²⁴⁾ VMN에 insulin 항체를 주입했을때 음식섭취가 증가하고²⁵⁾ 체중이 증가한다.²⁶⁾ Wood 등⁶⁾은 leptin 결핍과 달리 insulin 결핍이 있는 사람은 음식섭취가 증가할지라도 비만하지 않다고 하였다. 이는 insulin이 결핍되더라도 지방세포가 지방을 저장할 수 없으며 뇌는 지속적으로 음식섭취를 증가시켜 체지방을 증가시키려 노력하지만 지방으로 저장되기보다 과량의 칼로리를 제거한다고 하였다. 또한 leptin이 인슐린분비에 영향을 주는 동안²⁷⁾ insulin은 지방세포로부터 leptin 생산과 분비를 자극한다.²⁸⁾ Clozapine과 olanzapine 같은 비전형적 항정신병약물들이 insulin 분비를 증가시킨다고 보고되고 있는데,¹⁸⁾²⁹⁾ 일부 비전형적 항정신병약물들이 세로토닌 매개 경로를 경유하여 insulin에 대한 비감수성을 유도하여 당뇨병을 일으킬 수 있다고 하였다.³⁰⁾ 더욱이 insulin 투여시 시상하부의 또 다른 중요 동화작용적 펩타이드인 NPY의 ARC 발현을 억제하고, 혈중 insulin 함량이 낮은 경우 시상하부에서 NPY 및 mRNA함량이 증가한다고 보고된다.³¹⁾³²⁾

3. Neuropeptide Y(NPY)

   NPY는 36개의 아미노산으로 구성된 신경펩타이드로 전 뇌에 널리 분포되어 있는데 상대적으로 시상하부의 핵에서 고농도로 발견된다. PVN으로 방사되는 ARC의 신경세포에서 합성되어, PVN에서 분비되어 섭식행동에 대한 작용을 일으킨다.³³⁾ NPY는 가장 식욕을 증진시키는 물질(orexigenic molecule)로서 Y1과 Y5 수용체를 통해 동화작용적 효과를 보인다.³⁴⁾ NPY를 뇌실내에 주입했을 때는 음식섭취가 증가하고, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, insulin저항 및 체중증가가 발생된다.³⁴⁾ 이들 상태는 비전형적 항정신병약물의 사용과 흔히 연관되어 나타난다.³⁵⁾

   NPY는 에너지 항상성을 조절하는 중요한 신경펩타이드로서 동화작용 및 이화작용적 경로 모두와 연관된다. ARC내의 신경세포에는 leptin과 insulin 수용체가 공존하고 있는데 체중증가와 같은 과에너지균형상태에서는 혈중 leptin 및 insulin 함량이 증가하고, ARC neuron을 자극하여 NPY 발현과 분비를 감소시켜 음식섭취를 줄인다. 반대로 공복과 같이 저에너지균형상태에서는 혈중 leptin 및 insulin 함량이 감소하고 ARC내의 신경세포에서 NPY 발현이 증가하여 동화작용적 경로를 활성시키는데,³⁶⁾ PVN, DMN, VMN으로의 NPY 분비가 증가하여 식욕증진 및 체중증가를 초래하고,³⁷⁾ 에너지 소비의 감소가 일어난다.³⁸⁾ 이런 되먹이 기전은 음식섭취와 에너지소비 모두에 영향을 주어 에너지 균형을 유지하는데 기여한다. 뇌하수체 NPY의 증가로 인한 식욕증가 효과는 부신제거로 소멸되고, 다시 glucocorticoid 투여로 정상반응으로 회복된다.³⁴⁾³⁹⁾

   NPY의 섭식행동과 체중증가에 대한 중추적 역할에도 불구하고, NPY Y1 또는 Y5 수용체 결핍 실험동물에서 예상되는 섭식 및 체중감소효과는 나타나지 않았는데,⁴⁰⁾⁴¹⁾ 이러한 NPY 효과에 대한 불일치는 에너지항상성의 조절이 복잡성(complex nature)을 가지고 있고 다른 보상적 기전이 있을 수 있다고 추측할 수 있다. 이런 기전에 대해서는 다음 장에 간단히 언급하기로 한다. 전형적 및 비전형적 항정신병약물 모두 뇌하수체에서 NPY 발현에 영향을 준다고 보고되지만, 연구자들 사이에 항정신병약물 치료에 따른 NPY에서 변화의 방향(증가 또는 감소)은 일치되지 않고 있다.⁴²⁾⁴³⁾ 이들 불일치는 항정신병 약물의 투여기간, 사용된 약물의 형태(전형적, 비전형적), 수용체 결합양상 및 에너지항상성조절에서의 다중요인 관여 등과 관련이 있는 것으로 보인다.

4. 그 외 체중조절에 관련된 중추 및 말초적 신호들

   Leptin과 insulin의 구심성 신호들은 ARC에서 NPY 발현을 감소시켜 음식섭취 감소와 에너지 소비를 증가시키는 동시에 ARC에서 POMC의 발현을 증가시킨다. POMC로부터 분리된 펩타이드 중에 α-MSH가 leptin의 식욕억제 효과와 연관된다. α-MSH는 melanocortin 수용체에 길항제로 작용하는데, 특히 MC3R과 MC4R 아형이 식욕을 감소시키고, 에너지사용을 증대시킨다. MC4R에 대한 선택적 길항제의 투여로 leptin의 식욕억제적 작용을 약화시키는데, leptin의 기능이 부분적으로는 melanocortin 경로를 통해 매개됨을 시사한다. 내인성 MC3R/ MC4R 길항제인 agouti-related protein(AGRP)은 ARC에서 NPY와 같이 발현되며 POMC/α-MSH의 식욕억제경로를 약화시킴으로서 음식섭취 증가와 체중증가 기능을 수행한다.⁴⁴⁾ 즉, POMC/α-MSH 식욕억제경로와 NPY/agouti-related protein(AGRP) 사이의 상대적 평형이 개인의 전반적 에너지균형의 항상성을 유지하는 기능을 한다. 그 밖에도 에너지 항상성을 조절하는데 관여하는 몇 가지 다른 내인성 물질들이 뇌하수체에서 발현되는데, 이들로는 식욕증진성 펩타이드로서 orexins/ hypocretins, galanin, MCH 등이 있고, 식욕억제성으로 cocaine and amphetamine-regulated transcript(CART)와 corticotropin-releasing factor(CRF) 등의 펩타이드가 있다.

1. 체중증가

   대부분의 항정신병약물은 체중증가를 일으키는데, 종류에 따라 그 정도의 차이를 보인다. Allison 등²⁾은 81개의 논문을 조사하여 표준용량의 항정신병약물을 사용한 3만명이 넘는 환자의 10주 후 체중변화를 보고하였다. 전형적 항정신병약물의 경우는 molindone의 0.39kg 감소에서부터 thioridazine의 3.19kg 증가까지 다양하였고, 비전형적 약물의 체중증가는 clozapine 4.45kg, olanzapine 4.15kg, sertindole 2.92kg, risperidone 2.10kg 및 ziprasidone 0.04kg 증가를 보였다. Wirshing 등⁴⁵⁾의 연구도 비슷한 결과를 얻었다. Wetterling⁴⁶⁾은 2000년 3월까지 Medline 검색상 나타난 비전형적 항정신병약물로 인한 체중증가를 조사한 결과 평균적으로 olanzapine(2.3kg/month), clozapine(1.7kg/month), quetiapine(1.8kg/month), zotepine(2.3kg/month)의 체중이 증가하였고, risperidone(1.0kg/month), ziprasidone(0.8kg/month)순이었다. 체중증가는 치료 첫 12주내에 가장 흔히 발생하였고 치료초기의 저체중이 체중증가의 가장 높은 위험도를 보였다고 보고하였다.

   시간에 따른 체중변화에 대한 장기간의 연구는 주로 clozapine및 olanzapine에서 보고된다. Hong 등⁴⁷⁾은 4개월동안 clozapine 투여환자의 체중이 2.4kg 증가하였고 그 분포가 -17.5kg에서 12.9kg까지 다양하였다고 하였다. Umbricht 등⁴⁸⁾은 82명의 clozapine 사용환자를 조사하였는데 첫 6~12개월에 임상적 체중증가가 나타났고, 모든 환자에서 20%이상 체중증가를 보인 누적발생율이 50%이상 나타났다고 보고하면서 장기간 사용의 건강위험을 경고하였다. Henderson 등³⁵⁾은 clozapine의 5년 추적연구에서 약 46개월까지 체중증가가 지속된다고 하였다. Kinon 등⁴⁹⁾은 573명의 olanzapine 투여환자를 3년간 추적하여 체중증가가 초기 39주 후에 고평부(plateau)를 이루는데 이때까지 평균 6.26kg의 체중이 증가하였고 이후의 유의미한 증가는 없고, 투여전 BMI가 높을수록 낮은 체중증가를 예측하였다. 비슷한 결과로서 Nemeroff⁵⁰⁾는 서로 다른 용량의 olanzapine을 사용하여 체중증가 양상을 조사하였는데, 처음에 체중이 급격히 증가하다가 1년 후에 고평부에 이른다고 하였고, 일반적으로 치료적 용량인 5~20mg/day에서는 용량과 관계없이 체중증가가 발생하여 용량을 줄여도 체중에 큰 영향은 없다고 보고하였다.

   문헌에서 명백한 점은 일부환자의 경우 clozapine 등의 투여로 분명한 체중증가를 보이나, 그렇지 않은 경우도 있다는 점이다. 이는 clozapine이 체중증가를 유도할 수 있는 유전적 소인이 작용함을 암시하고 있고,⁴⁸⁾⁵¹⁾ 체중, 대사 및 섭식행동 등이 유전적 요인에 의해 영향받는다는 충분한 증거들이 보고되고 있다.⁵²⁾⁵³⁾ 유전 및 환경적 요인의 체중조절에 대한 상대적 기여도를 조사한 일부 연구들은 유전적 요인에 의해 인간체중의 다양성을 70%까지 설명하고 있으나 각 연구는 이문제가 복잡하고 다원발생적인 유전자간, 유전자와 환경간의 상호작용이 함께 관여하는 것으로 보고있다.⁵⁴⁾⁵⁵⁾

2. 당뇨병유발

   항정신병약물이 도입된 후 정신분열병에서 당대사의 이상은 phenothiazine 투여 후 기존 당뇨병의 악화⁵⁶⁾ 및 제 2 형 당뇨병의 발생⁵⁷⁾⁵⁸⁾이 처음 보고되었다. 이런 항정신병약물과 당뇨병과의 연관은 모든 항정신병약물에서 일관되게 나타나지 않았으나 최근에 도입된 새로운 비전형적 항정신병약물이 임상적으로 유의하게 고혈당을 유발한다는 일관된 보고가 많이 나오면서 다시 주목받고 있다. 지금까지 비전형적 항정신병약물중에 Clozapine과 olanzapine이 고혈당, 기존당뇨병의 악화, 제 2 형 당뇨병의 새로운 발생 및 당뇨병성케토산혈증 등이 관련이 있었다는 다수의 보고가 있었고, 그 빈도와 정도가 덜하지만 risperidone과 quetiapine도 그 관련성이 보고되고 있다.

   항정신병약물사용과 연관된 당뇨병의 위험요인은 잘 알려지지 않았지만 비만 또는 체중증가, 나이, 가족력, 고혈압, 고지혈, 식이요법, 비활동 및 인종 등이 잠재적 위험요인으로 생각된다. 혈중 insulin에 대한 반응성이 감소하는 Insulin저항은 내당력(glucose tolerance)장애를 가진 환자, 특히 제 2 형 당뇨병 환자의 특징인데, 이때 insulin 생성은 가능하지만 β세포기능은 저하될 수 있다. Insulin 저항은 insulin에 의해 시작되는 일련의 전체작용과정에서 어떤 단계에서도 비정상적일 때에 일어날 수 있다. 비전형적 항정신병약물치료는 insulin-sensitive glucose transporters(GLUT)를 감소시키거나 microsome으로부터 세포막으로 GLUT의 이동을 자극하는 능력을 떨어뜨린다.⁵⁹⁾⁶⁰⁾ 고농도의 당과 insulin에 오래 노출되면 GLUT 전좌(translocation)를 억제함으로서 insulin의 최대 당전달 능력을 떨어뜨린다.⁶¹⁾ 사실상 당 효율성의 감소가 제 2 형 당뇨병환자에서 insulin 민감도에도 불구하고 흔히 발견된다. 다시 말하면 비전형적 항정신병약물에 의한 5-HT_1A 수용체에 대한 길항작용이 혈당에 대한 췌장의 β세포 반응도를 감소시키고 혈당대사의 장애를 야기³⁰⁾하는 것으로 보인다.

   한편 복부지방의 증가는 골격근 insulin 민감도를 줄여 고혈당에 기여할 수 있다.⁶²⁾⁶³⁾ 항정신병약물은 다양한 정도의 체중증가를 초래하므로 항정신병약물치료동안 당조절의 변화는 전적으로 지방의 증가에 이차적인 것으로 가정되어 왔다. Hagg 등⁶⁴⁾은 경구 당부하검사(oral glucose tolerance test)를 이용하여 clozapine을 사용한 12%의 환자가 제 2 형 당뇨병이 유발되었고 10%는 내당력장애(glucose intolerance)를 보였다고 하였다. 가장 현저한 소견으로서 Henderson 등³⁵⁾은 clozapine을 사용한 5년간의 자연연구에서 82명의 환자 중 30명(36.6%)이 당뇨병이 발생했는데, 비록 이들 중 많은 환자에서 체중증가가 당뇨병 발생에 기여했지만, 일부 환자의 경우에는 체중증가와 관계없이 당뇨병이 발생하였다고 하였다. 이와 같이 당조절의 변화가 체중변화의 차이 없이 발생되기도 하므로²⁹⁾⁶⁵⁾ 약물에 의한 지방증가가 꼭 혈당증가의 선행조건은 아닌 듯 하다.

   당뇨병성케토산혈증은 심각한 급성 합병증으로 고혈당, 케톤증 및 산증으로 특징되는데, 나이, 사회적상황들 및 병발증상태, 특히 정신과적 병발증과 같은 요인에 의해 2~20%의 사망률을 보여⁶⁶⁾⁶⁷⁾ 심각한 문제가 될 수 있다. 많은 증례의 clozapine,^68)69)70) olanzapine^65)71)72) 투여 중 발생되었고, risperidone⁷³⁾⁷⁴⁾과 quetiapine⁷⁵⁾ 투여 중에도 드물게 보고된다.

3. 체중증가에 대한 약리유전학적 연구

   정신분열병의 치료는 임상가에게는 하나의 도전이고, 치료효과의 극대화와 부작용의 극소화를 위해 약물용량을 적정화시키는 시도와 실패(trial and error)적 접근방식의 처방방식을 적용한다. 환자들은 명백히 특정 항정신병약물에 같은 용량에도 다르게 반응하여 일부 환자들이 적절한 효과를 보이지만 또 다른 환자들은 전혀 반응이 없기도 하고, 심한 부작용이 발생되는 환자도 있다. 환자들 사이에 항정신병약물로 인한 체중증가가 상당한 차이가 있는데, 모든 환자들이 실제 체중증가를 보이는 것은 아니며 환자마다 그 정도의 차이가 다양하게 나타난다. 즉, 항정신병약물에 의한 체중증가는 소인이 있는 일부분에서 발생된다는 것이다. 환자의 체중증가소인의 다양성은 유전 및 환경적 요인들에 의해 결정된다. 정신과 영역의 약리유전학(pharmacogenetics)은 유전학과 약리학적 영역의 융합을 모색하여 투약의 임상효과들을 예측하기위한 시도이며, 연구의 마지막 결과는 약물치료 이전에 가장 효과적이고 부작용이 없는 약을 발견하는 것이다.

   비록 약리유전학적 연구에 대한 역사가 오래되었다 해도 정신과 영역에서는 상대적으로 초보단계에 있으며, 대부분의 연구가 지난 10년간 수행되었다. 항정신병약물에 관한 정신과 약리유전학적 연구의 기초는 clozapine에 대한 연구에서 출발한다.⁷⁶⁾⁷⁷⁾ 그러나 지금까지 항정신병약물에 의한 체중증가의 약리유전학적 예측인자에 대한 조사는 거의 이루어지지 않았던 점이 놀랄만하다. 일반적으로 항정신병약물에 의한 체중증가와 같은 약리유전학적 표현형들은 다수의 유전자들이 관여하는 유전적으로 “complex trait”에 부합되므로,⁷⁸⁾ 보통 이들 표현형에 대한 유전적 기여요소들을 밝히는 작업이 무척 힘들다. 이들 표현형은 기여정도가 다양한 복잡한 양상으로 반응하고, 우성인지 열성인지 유전양상도 불분명하고, 많은 환경적, 인구통계학적 요소들이 영향을 준다. 생물학적 영역 내에서는 반드시 약역학적인 인자들(예, 항정신병약물의 표적수용체의 유전적 변이) 및 약동학적 인자들(예, 항정신병약물을 대사시키는 효소들의 유전적 변이)을 함께 조사해야 한다. 환경적 요소들인 환자의 식이형태, 흡연 및 운동습관 등이 체중증가에 영향을 주며, 또한 인구학적 변수로서 여성, 인종, 나이 및 치료전 기초 체중 또는 비만정도가 항정신병약물치료동안의 체중증가 경향이나 정도에 영향을 줄 수 있다.⁴⁹⁾⁷⁹⁾ 가능하면 유전적 기여인자들을 밝히는데 혼동을 줄 수 있는 이들을 통제하는 것이 중요하다.

   항정신병약물에 의한 체중증가와 같은 복잡성을 가진 유전자 분석은 불완전한 투과도(penetrance) 및 유전자간, 유전자와 환경간의 상호작용과 같은 요소들에 의해 더욱 복잡해진다. 지금까지 200개 이상의 유전자나 표지자가 인간의 비만과 연관되어 있고 그 수가 점차 증가되고 있다.⁸⁰⁾⁸¹⁾ 전통적으로 복잡한 질병의 유전연구는 두 가지 주된 방법이 사용되어져 왔다. 연관연구(linkage study)는 환자의 가계도에서 표현형과 유전형의 유전양상을 설명하기 위해 제안된 것으로 단순한 멘델식 유전분석에 적합하지만 복잡성을 가진 유전에는 표현형에 기여하는 유전자 위치를 발견하는 힘이 제한된다. 그러므로 항정신병약물에 의한 체중증가에 관여하는 후보유전자를 검사하기 위해서는 특별한 유전자모델이 필요하지 않은 연합연구(association study)방식이 더 적합할 수 있다. 전통적인 연합연구는 다른 표현형을 갖는 두 군에서 유전자형의 분포를 비모수적 χ²를 사용한다. 만일 한 군이 다른 군보다 특정 유전자의 발생율이 더 높을 때는 다음 세가지 가능성 중에 하나라고 생각할 수 있다. 첫째, 유전자형이 표현형에 대한 원인적 인자로서 대립유전자가 작용하는 경우이고, 둘째, 실제 원인이 되는 유전자 변이에 대립유전자가 근접해 있어 표현형을 예측할 수 있는 경우이고, 셋째로는 위양성(false-positive)적 결과가 나타난 경우이다. 위양성은 다양한 요소에 의해 일어나는 데, 가장 흔한 경우로는 다양한 인종을 대상으로 할 때이며 인종차이가 후보 대립유전자 빈도에서 차이를 보이는 경우인 “인구층형성(population stratification)”이 발생할 수 있다.

   항정신병약물에 의한 체중증가의 표현형은 다원적이므로 다양한 측면이 반드시 고려되어야 한다. 항정신병약물에 의한 체중증가와 관련된 대상자의 계량들(measures)로는 지방조직의 분포, 산소소비, BMI, waist-to-hip 비율, 허리둘레, 공복혈당, 지질양상(총콜레스테롤, HDL, LDL, triglyceride), 혈중 leptin, insulin 및 prolactin 함량 등이 포함된다. 이 계량들 각각은 유전적 원인이 되는 다양한 요소들과 연관될 수 있다. 체중증가의 다면적 성질은 표현형의 이질성을 초래하고 이것이 통계분석상 신호대잡음비(signal-to-noise ratio)를 낮춘다. 유전자 수준에서, 항정신병약물에 의한 체중증가에 기여하는 이들 각 요소들은 다른 유전자들이나 유전자끼리의 결합으로 조절될 수 있다. 환경적 요소들이 독립적으로 또는 유전자와 결합하여 표현형의 각각의 요소들에 기여할 수 있다. 그러므로 신호대잡음비를 높이고 유전자 연합을 찾을 수 있는 능력을 증가시키려면 이러한 다양성을 최소화 할 수 있는 좁고 한정된 표현형을 선택하는 것이 중요하다. 다시 말하면, 정신과 행위 표현형과 관계있는 체중증가는 신체적 계량적 도구들이 사용되어질 때 평가가 더 용이해진다.

   거의 40년의 역사를 가진 약리유전학적 연구는 잘 정립된 원칙이 형성되어 있으며,⁸²⁾ 주어진 약물의 작용과 대사에 관계된 후보 단백질의 발견으로 시작되는 많은 다양한 전략들이 사용된다. 후보 단백질의 보기로는 생변환효소, 약물수용체나 수송단백질 그리고 신호변환 단백질 복합체등을 들 수 있다. 이들 후보단백질을 암호화하는 유전자내의 변이는 약물반응이나 부작용의 다양성에 대한 후보단백질의 기여정도를 결정하기위해 분자유전 및 통계기법을 사용하여 분석한다. 약물유전체학(pharmacogenomics)은 유전자지도, 염기서열, 통계적유전학 및 발현분석 등과 같은 유전체의 순서에 관한 통찰적 정보의 편집에 관한 연구를 말하며, 이런 정보는 유전체의 hot spot 발견에 적용되고 결과적으로 약물반응과 부작용양상의 개인간의 다양성에 영향을 주는 유전자부위를 발견하는데 기여한다.⁸³⁾⁸⁴⁾

   체중조절의 기전과 관련된 경로는 포만, 기초대사, 지방생성 및 분해 그리고 에너지 섭취 및 소비 등을 망라한 중추신경계 및 말초신경계 경로를 포함한다. Clozapine이나 olanzapine과 같은 비전형적 항정신병약물의 작용과 대사에 관련된 약역학적 수용체나 약동학적 효소등을 암호화하는 유전자의 변이가 발생되었을 때, 이들 약물이 가설적으로 중추 및 말초 체중조절경로를 방해하여 체중증가를 초래한다고 생각할 수 있다. 특히 약물에 의해 직접적 영향을 받아 변이가 생겼다면 왜 일부환자는 체중증가가 발생되고 일부는 그렇지 않은지 설명할 수 있을 것이다.

1. CNS Candidates

1) Serotonin System

   많은 증거들이 섭식행동의 조절에 serotonin(5-HT)계의 역할을 지지한다.⁵³⁾ 동물과 인간 모두에서 serotonin의 증가가 섭식을 감소시키고, serotonin의 감소가 섭식을 증가시킨다.⁸⁵⁾⁸⁶⁾ 흥미롭게도 5-HT₁ 수용체족에 대한 작용제(agonist)는 과식을 야기하고 5-HT₂ 수용체족의 작용제는 소식을 초래한다.⁸⁷⁾ D-fenfluramine과 fluoxetine, sertralin과 같은 proserotonergic drugs은 실험동물과 인간에서 소식과 체중감소를 유발한다.⁸⁸⁾ 특히 동물실험에서 5-HT_1A 작용제 및 5HT_2C/2A 길항제들이 섭식을 현저히 증가시킨다.⁸⁹⁾ 흥미롭게도 clozapine은 강력한 5HT_2C/2A 길항제이면서 5-HT_1A 부분작용제인 점이 이에 부합된다. 5HT_2C/2A 및 5-HT_1A 수용체는 모두 시상하부 식이조절센타내의 VMN, DMN에 고밀도로 국소편재한다.⁹⁰⁾⁹¹⁾ 5-HT_2C 수용체의 섭식행동에 대한 역할은 5-HT_2C knockout mice에서 wild-type과 비교하여 과체중임을 통해 증명되는데, 이는 섭식의 증가때문인 것으로 보인다.⁹²⁾ 이 knockout mice는 leptin 투여에도 불구하고 지속적인 과식을 보이는데 이는 leptin과 serotonine의 신호전달경로에 중복이 존재함을 시사한다.⁹³⁾ Leptin은 nitric oxide synthase 매개경로를 통해 뇌