Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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Review

  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 10(1); 2003
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2003;10(1):20-44. Published online: Jan, 1, 2003

Abstract PDF Full Text

Hippocampus and Schizophrenia

  • Young Chul Chung, MD, PhD
    Department of Psychiatry, School of Medicine, Chonbuk National University, Institute for Medical Sciences, Jeonju, Korea
Abstract

Schizophrenics suffer not only psychotic symptoms but also cognitive deficits such as an attentional difficulty, memory impairment, poor abstraction, etc. These cognitive abnormalities have been reported to be significantly related to the social and occupational outcome in schizophrenia. Thus, it is important to explore the cause and pathophysiology for the cognitive abnormalities in patients with schizophrenia. In this regard, hippocampus is one of the most promising brain areas to search for the clue because it is closely involved in memory related function. In fact, during the past several decades, there have been extensive studies supporting hippocampal abnormalities as a cause of schizophrenia in both clinical and preclinical field. In this review, basic anatomical knowledge about hippocampus and major findings of preclinical and clinical studies which investigated the correlation between schizophrenia and hippocampus were highlighted. The contents are 1) anatomical structure of hippocampus, 2) neuronal pathway and receptor distribution in hippocampus, 3) function of hippocampus, 4) hippocampal animal model for schizophrenia, 5) hippocampus-related studies on antipsychotic drugs, and 6) clinical studies in hippocampus in patients with schizophrenia.

Keywords Hippocampus;Schizophrenia.

Full Text

교신저자：정영철, 561-712 전북 전주시 덕진구 금암동 634-18

              전화) (063) 250-2185 · 전송) (063) 275-3157 · E-mail) ycchung@moak.chonbuk.ac.kr


서     론


   최근 정신분열병 환자의 약물 치료에 있어서 획기적인 진전은 전형 항정신병 약물에 비해 추체외로계 부작용이 적고 인지 기능의 개선에 도움이 되는 비전형 항정신병 약물의 지속적인 개발과 그 사용에 있다. Clozapine, olanzapine, amperozide 그리고 quetiapine과 같은 비전형 항정신병 약물의 신경화학적 작용의 특성은 측좌핵(nucleus accumbens, NAC)에 비해 전전두피질(medial prefrontal cortex)의 dopamine(DA)과 acetylcholine(ACh) 유리를 보다 선택적으로 현저히 증가시키는 점이다.1)2) 이러한 특성은 동물 실험에서 전전두피질의 DA과 ACh이 기억에 의존적인 test의 수행 능력과 관련이 있다는 점을3)4) 감안할 때 비전형 항정신병 약물이 인지 기능의 개선을 일으키는 가능한 한 기전으로 제시되어져왔다. 그러나 전전두피질 뿐 아니라 해마도 인지 기능, 특히 학습과 기억에 있어 매우 중요한 역할을 하는 부위이며 정신분열병 환자에서 이 부위의 많은 형태학적, 기능적, 그리고 세포 구조적 이상 소견들이 보고되어져 왔다. 또한 실험동물에서 ibotenic acid 주입으로 만든 신생기 해마 병변은 정신분열병의 신경발달학적 병인론을 지지하는 동물 모델로5) 관심을 받고 있고 해마 병변이나 해마 내 여러 약물의 투여는 정신분열병의 인지 기능 결함과 관계가 깊고 정보처리의 이상을 의미하는 지각 차단(sensory gating),6) 전 펄스 억제(prepulse inhibition, PPI),7) 잠재성 억제(latent inhibition, LI)8)의 이상 소견들을 일으킨다. 따라서 해마는 전전두피질과 함께 정신분열병의 병인, 특히 인지기능의 결함의 기전을 이해하는데 매우 중요한 위치를 차지한다. 그러나 정신분열병의 인지기능 결함과 해마의 이상 소견과의 직접적인 관련성이나 항정신병 약물의 해마에서의 작용 기전을 조사한 연구들은 매우 적으며 동물 및 정신분열병 환자에서 보고 된 해마와 관련된 연구들은 사용된 방법에 따라 매우 상반된 결과들이 혼재되어 있다. 그러므로 본고에서는 정신분열병과 관련하여 해마 부위에 대해 이루어진 기초 및 임상 연구들을 포괄적으로 개관하고 이를 바탕으로 향후의 연구 방향을 제시하고자 한다. 본고의 순서는 1) 해마의 해부학적 구조, 2) 해마 부위의 신경 경로 및 수용체 분포, 3) 해마의 기능, 4) 정신분열병의 해마 동물 모델, 5) 해마 부위에 대한 항정신병 약물의 연구, 그리고 6) 해마 부위에 대한 임상 연구이다.


본     론


1. 해마의 해부학적 구조

   원피질(archicortex)로 불리우는 해마는 이종피질(allocortex；olfactory cortex)과 신피질(neocortex)과 함께 계통 발생학적으로 구 대뇌 피질의 일부분을 차지하며,9) 잘 조직화된 세층의 구조물로서 신 피질의 여섯층 구조와 대별된다. 해마는 치상 회(dentate gyrus；DG), Ammon’s horn 또는 본 해마(hippocampus proper；CA1~CA4), 구상회(subiculum)로 이루어져 있고 해마 구성(hippocampal formation, HIP)이라는 용어와 혼용되어 사용되어진다. 또한 연구자에 따라 내비 피질(entorhinal cortex；EC)을 HIP에 포함시키기도 하나 본고에서는 제외하고 기술한다. 해마는 태생기 16~ 19주 사이에 분화되는 것으로 알려져 있으며10) 출생 후에도 치상 회는 계속 발달하여 18~24개월이 되어야만 해마가 그 기능을 할 수 있고11) 청소년기에 특히 구상회 부위의 증가된 수초발생(myelination)이 일어난다.12)

   다른 피질 부위처럼 해마를 구성하는 주 신경 세포는 glutamatergic 뉴런이며 치상 회에서는 과립 세포(granule cell)로 그리고 그 외의 다른 부위에서는 추체 세포(pyramidal cell)로 존재한다. 과립 세포와 추체 세포를 합쳐 주 세포(principal cell)라고 하며 이들이 해마 신경의 90%를 차지한다. 나머지 10%는 GABAergic 간세포(interneuron)가 대부분을 그리고 cholinergic 간세포가 극히 일부를 차지한다. GABAergic 간세포의 종류는 억제 기능을 하는 basket cell과 chandelier cell, 그리고 탈 억제 기능을 하는 interneuron selective cell이 있으며, cholinergic 간세포에 대해서는 알려진 것이 적다. Glutamatergic과 GABAergic 뉴런은 100% 시냅스 연결을 한다.13)

   대뇌 피질로부터의 여러 정보는 EC의 상층(layer I, II, III)부에 직접 또는 간접으로 도달하고 이것은 다시 천공 경로(perforant pathway)를 통해서 치상 회의 molecular layer로 가고(layer II에서 DG, CA3로 그리고 layer III에서 CA3, CA1, 구상회로 연결됨) 치상 회 과립 세포의 축삭(axon)인 mossy fiber는 CA3의 stratum lucidum-radiatum으로, 그리고 다시 CA3의 추체 세포로부터 나오는 Schaffer collaterals는 CA2와 CA1의 stratum radiatum으로 연결된다.14)15) 이상의 perforant pathway, mossy fiber, 그리고 Schaffer collaterals로 연결된 경로를 trisynaptic pathway라고 하며 이것을 통해 일방향의 정보 전달이 이루어지며 치상 회는 정보 유입의 주 입력처이며 CA1은 주 출력처이다(그림 1). CA1으로부터의 주 출력은 두 가지로 나뉘어지는데 1) CA1(직접 EC로 가는 것도 있음) → 구상회 → EC의 심층부(layer IV, V, VI)(직접 polymodal association cortex와 약하지만 상호 연결되기도 함) → EC의 상층부 → 비주위 피질(perirhinal cortex)과 부해마 피질(parahippocampal cortex) → 연상 피질(association cortex)로 연결되고(그림 1)；그리고 2) CA1 (적지만 직접 채(fimbria)와 뇌궁(fornix)으로 가는 것도 있음) → 구상회 → 채와 뇌궁 → 전전두피질의 심층부인 전변연계 피질(prelimbic cortex) 및 하부 변연계 피질(infralimbic cortex)과16) 후 대상 피질로(posterior cingulate cortex)17) 가는 것과 피질하 부위인 측좌핵,17) 시상하부(hypothalamus), 편도(amygdala),18)19) 중격 핵(septal nucleus) 등으로20) 연결되는 것이 있다(그림 2).

   해마와 연결된 부위 중 전전두피질과 측좌핵은 정신분열병에 있어 특히 중요하므로 이 부위들과의 연결에 있어 몇 가지 중요한 특성을 간단히 기술한다. 일반적인 상호 연결 방식과는 달리 해마-전전두 경로(hippocampo-prefrontal pathway)는 해마(주로 구상회와 CA1)에서 동측성의 전전두피질 쪽으로 일 방향의 연결만 존재한다. 해마 말단(hippocampal terminals)은 대부분 전전두피질의 추체 세포와 주로 비대칭성 시냅스를 이루는데 dopamine terminals들을 포함한 다른 신경 말단들의 추가적인 시냅스가 동일 신경망(neuropil)에서 거의 발견되지 않는다.16) 따라서 hippocampal terminals는 다른 신경 말단들의 방해 없이 강한 흥분 작용을 전전두피질의 추체 세포에 전달할 수 있다. 측좌핵으로의 연결 역시 주로 구상회와 CA1에서 일 방향으로 이루어지는데 복측 구상회는 측좌핵 외피(shell)로 그리고 배측 구상회는 측좌핵 핵(core)으로 연결된다.21) 측좌핵 내에서 hippocampal terminals는 medium spiny GABAergic neuron에 비대칭 시냅스를 이루는데 dopaminergic terminals와 약 25%에서 동일 신경망에 모이지만 축삭 대 축삭 시냅스는 아니다.22) 따라서 비록 확산(diffusion)과 같은 비시냅틱 기전이긴 하지만 전전두피질의 경우와는 달리 dopamine-glutamate 상호작용이 활발히 일어날 수 있다. 해마에서 직접 복측 피개부(ventral tegmental area, VTA)로 가는 신경 경로는 없지만 해마는 측좌핵으로 그리고 측좌핵은 다시 VTA로 연결되어 있으므로 간접적으로 영향을 미칠 수 있다23)(그림 2).


2. 해마 부위의 신경 경로 및 수용체 분포(그림 3；종설 참조13))

   해마에 분포되는 dopaminergic, cholinergic, serotonergic 그리고 noradrenergic 경로에 대해서 기술한다. 이들 신경 말단들이 synapse를 이루는 정도는 cholinergic afferent는 7%, serotonergic afferent는 21%, noradrenergic afferent는 15%이며13) dopaminergic afferent의 경우는 알려진 것이 없다.


1) Dopaminergic pathway

   해마 내 DA의 농도는 norepinephrine의 1/5~1/10 정도로 낮게 존재하므로24) 초기에는 dopaminergic terminal이 존재하지 않는 것으로 생각하였다. 그러나 Hökfelt 등이25) 처음으로 dopaminergic terminal의 존재를 보고하고 Bischoff과 Krauss26)가 해마 내 DA 수용체의 존재를 보고하면서 해마의 DA에 대한 연구가 활발해지기 시작하였다. VTA(A10) 및 흑질 치밀부(substantia nigra pars compacta, SNC)(A9)부터 시작된 dopaminergic neuron의 약 70%는 채(fimbria)를 그리고 나머지 30%는 상뇌량 속(supracallosal bundle)과 복측 편도-EC를 거쳐 주로 복측 해마 부위에 분포된다.27) 그 중 복측 구상회에 가장 많이 다음이 복측 CA1에 분포되며 치상 회와 CA3에는 적게 그리고 중격 극(septal pole)쪽에는 전혀 분포하지 않는다.28) 해마의 세포외 DA 농도의 약 40%는 noradrenergic neuron으로부터 유래된 것으로 본다.29) Dopaminergic terminals가 해마 내 어떤 cell과 어느 정도 시냅스를 이루는지는 알려져 있지 않다.

   DA 수용체는 D1~D5까지 모든 종류의 수용체가 해마에 존재하나 면역세포화학 검사(immunocytochemical study) 상 D5, D4>D3>D2, D1 수용체 순으로 표현이 많이 된다.30) D5 수용체는 전체적으로 전전두피질, 시상과 해마에 많이 분포하는데31) 해마 내에서는 주로 치상 회에 많다.32) D4 수용체는 전체적으로 전두피질과 해마에 많으며33) 해마 내에서는 CA1~CA4(특히 CA1)에 많이 표현된다.30) D3 수용체는 전체적으로 기저 전뇌(basal forebrain)와 소뇌에 많고34) 해마 내에서는 CA1~CA3(특히 CA1)에 높게 분포하고 있다.30) D1과 D2 수용체는 둘 다 해마 내에 적게 나타나는데 D1 수용체는 주로 CA1에 D2 수용체는 치상 회, 폐문 부위(hilar region), 그리고 mossy fiber에30) 강하게 나타난다. CA1에는 모든 종류의 DA 수용체가 다 존재하나 특히 D1, D3, 그리고 D4 수용체가 해마의 다른 부위에 비해 가장 높게 존재한다.35)36)


2) Cholinergic pathway

   해마에 분포하는 cholinergic afferent는 전적으로 내측 중격 핵(medial septal nucleus)과 diagonal band of Broca의 핵으로부터 기시되어 채와 뇌궁을 거쳐 들어온다.37) 그러나 적게는 Meynert 기저 핵(basal nucleus of Meynert)으로부터도 온다는 보고가38) 있다. 중격해마 구심성 신경(septohippocampal afferents)의 일부(0.6~1%)는 GABAergic fiber이며 중격해마 cholinergic fibers는 해마 전체에 그리고 모든 층과 모든 세포 종류에 분포하나39) 국소적으로 특히 치상 회와 CA3에 가장 많이 분포하고 추체 및 과립 세포의 주변 층에 많이 분포된다.40) 전술한바와 같이 소수만이 시냅스를 이루는데 주로 주 세포와41) 그리고 일부가 GABAergic cell과42) 시냅스를 이룬다.

   해마 내에는 M1~M5까지 모든 muscarinic 수용체가 다 존재한다. 해마의 주된 muscarinic 수용체인 M1 수용체는43) 신피질과 선조체(striatum)에서와 같이 해마에도 풍부하게 존재하며 시냅스전(presynaptic) 및 시냅스후(postsynaptic)에 모두 나타나나 주로 추체 세포에 시냅스후 형태로 발견되고44) 국소적으로는 CA1에45) 많이 분포된다. M2 수용체는 기저 전뇌에 가장 많이 분포하며 해마에서는 시냅스후로 존재하여 간세포에 강하게 그리고 추체 신경에는 약하게 발견된다.46) 또한 시냅스전 cholinergic 자가수용체(autoreceptor)로도 존재하여 ACh 유리를 조절한다. M3 수용체는 대뇌 전체적으로 낮게 존재하며 해마 내에서의 특성에 대해서는 알려진 것이 없다. M4 수용체는 신선조체(neostriatum)에 풍부하게 그리고 해마와 피질에서는 중등도 정도의 분포를 보이는데47) 해마 내에서 시냅스전 cholinergic 자가수용체로 존재하여 M2 수용체에 비해 보다 강하게 ACh 유리를 조절하는 것으로 보고된다.13)47) 일부는 주 세포에 시냅스후 형태로 존재한다. M5 수용체는 해마와 흑질(substantia nigra)에 낮은 농도로 존재하며 해마 내에서는 추체 세포에 발견된다.48)

   Nicotinic acetylcholine receotor(nAChRs)는 α(α2, α3, α4, α5, α6, α7, α9)와 β(β2, β3, β4) 하부단위(subunit)의 다양한 조합으로 구성되는데 α7, α4β2, 그리고 α3β4의 세 가지 아형이 해마 내에 존재하는 것으로 알려져 있다.49) 해마 신경은 nicotinic 효현제에 대한 전기 생리적인 반응의 특성에 따라 세 가지 유형으로 나누어지는데 a) 빠른 탈감작과 α-bungarotoxin(BGT)-sensitive current(type IA current), b) 느린 탈감작과 dihydro-β-erythroidine(DHβE)-sensitive current(type II current), 그리고 c) 느린 탈감작과 mecamylamine-sensitive current(type III current)를 보이는 것이 있다. Type IA current는 α7 subunit를 가지는 nAChR(α7 nAChR), type II current는 α4β2 nAChR, 그리고 type III current는 α3β4 nAChR의 특성으로 간주된다.50) 위 세 가지 nAChRs외에 α3β2 nAChR가 CA3에 중등도의 농도로 분포되어 있음을 보고한 결과도 있다.51) α7 nAChR은 뇌 전체적으로 볼 때 시상하부와 함께 해마에 가장 높게 분포하며52) 또한 해마 내 nAChRs중에서 가장 많은 분포를 차지한다(국소적으로는 DG와 CA3에 특히 많음).51) 이 수용체의 해마 내 분포는 NMDA 수용체의 해마 내 분포와 비슷하며53) 시냅스전 및 시냅스후에 모두 존재한다. 시냅스전 위치에서는 glutamate,54) GABA,55) ACh56)의 유리를 조절하며 시냅스후의 경우는 GABA 간세포에만 유일하게 나타나는 것으로57)58) 보고되어진다. 대뇌에 가장 풍부하게 분포하는 α4β2 nAChR는59) 해마 내에서 시냅스전 cholinergic 자가수용체로 존재하여 ACh의 유리를 조절한다.60)


3) Serotonergic pathway

   배측 봉선 핵(dorsal raphe nucleus, dRN)으로부터 기시한 serotonergic neuron은 편도를 거쳐서 복측 해마로, 그리고 정중 봉선 핵(median raphe nucleus, mRN)으로부터 기시한 fibers는 채-뇌궁 및 대상 속(fasciculus cinguli)을 거쳐서 배측 해마로 분포된다.61)62) Serotonergic 구심성 신경의 해마 내 분포는 구상회, Ammon’s horn, 그리고 치상 회 순으로 많이 퍼져 있으며63) dRN으로부터의 afferents는 시냅스를 형성하지 않고 mRN으로부터 온 것은 항상 시냅스를 이루는데41) 주로 GABAergic 간세포와 시냅스를 이루는 특징이 있다.64)

   해마에 발현되는 serotonin 수용체의 종류는(표 1) 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT5B, 5-HT6, 그리고 5-HT7이 있다. 해마의 주 수용체인 5-HT1A는 치상 회, CA1, 중격 핵 등에 많이 분포하며65) 해마의 주 세포에 시냅스후로 존재하며1) 시냅스전 자가수용체로 존재한다는 보고는 아직 없다. 5-HT1B 수용체는 담창구(globus pallidus) 및 복측 구상회에 많이 분포하며66) 시냅스전 자가수용체로 존재하여 serotonin의 유리를 조절한다.67) 5-HT2A 수용체는 신피질(가장 많음), 미형 피각(caudate-putamen, CP), 후결절(olfactory tubercle)에 많이 분포하며 해마에는 CA3에서 발견된다.68) 5-HT3 수용체는 해마에 아주 적게 분포한다.69) 5-HT4 수용체는 후결절, 복측 담창구(ventral pallidum), 측좌핵 등에 가장 높게 그리고 해마, CP, 피질 부위 등에도 상당량이 분포한다.70) 5-HT5A 수용체는 대뇌 전체에 분포하나 특히 CA1-CA3, 치상 회, 수강 핵(habenular nuclei) 등에 많이 보인다.71) 5-HT5B 수용체는 전체적으로 제한된 분포를 보이나 수강 핵, CA1, 하방 올리브 뉴런(inferior olivary neuron)에 우세하게 발견된다.71) 5-HT6 수용체는 후결절에 가장 높게 그리고 측좌핵, CP, 해마(치상 회, CA1-CA3)에도 중등도로 발견된다.72)73) 5-HT7 수용체는 대뇌 피질, 시상(thalamus), 해마(특히 CA3)에 높게 분포한다.74)


4) Noradrenergic pathway

   청반(locus coeruleus, LC)에서 기시한 noradrenergic fibers는 대부분(75~90%) 동측 해마로 분포하는데75) 뇌궁을 거친 것은 치상 회, CA3에, 대상(cingulum)을 거친 것은 복측 hippocampal formation에 그리고 편도를 거친 것은 전체 해마에 분포한다.76) 대뇌피질에 비해 약 2배 정도의 noradrenergic 분포가 해마에 있는데 일반적으로 복측이 배측보다 많이 분포하며 구상회, 치상 회에 가장 많이 그리고 CA1에 가장 적게 분포한다.77) Noradrenergic terminals은 GABAergic 세포 및 추체 세포와 시냅스를 이룬다.78)79)

   α1A adrenergic 수용체는 후구(olfactory bulb), 시상, 전두 피질, 해마(특히 복측 치상 회)에 많이 분포되어 있으며80)81) α1B adrenergic 수용체는 피질, 시상, 배측 봉선에 많이 분포되어 있고81)82) 해마에는 McCune와 Voigt83)의 보고 외에는 모두 부정적인 결과들이다. α2A adrenergic 수용체는 LC에 가장 높게 나타나며 대뇌 피질, 중격, 해마에도 분포되어 있다. 해마 내에서는 CA1과 구상회에 많이 보이며 배측 해마에는 나타나지 않는다.84)85) α2B adrenergic 수용체는 시상에만 표현된다는 보고도 있고85) 측방 중격(lateral septum), CP, 측좌핵, 편도, 해마(CA1외의 다른 부위는 매우 약함)에 모두 나타난다는 보고도 있다.86) β1 수용체는 대상 피질(cingulate cortex), 대뇌 피질(cerebral cortex), 해마, 시상에 모두 높게 나타난다는 보고도 있으며87) 후각 핵(olfactory nucleus), 대뇌 피질, 중격 핵에 높게, 치상 회에는 중등도로, CA1과 CA2에는 낮게 표현된다는 보고도 있다.88) β2 수용체는 후구, 소뇌 피질과 함께 해마에도 높게 나타난다는 보고88)에서부터 후결절, 피질 부위, 중격 핵에 높게 그리고 선조체와 해마에는 중등도로 분포한다는 것,89) CA1, CA3, 치상 회에 모두 낮게 나타난다는 혼합된 결과가 있다.87)


3. 해마의 기능

   해마는 EC로부터 받은 정보를 암호화(encoding) 및 보존(retention or storage)을 하는 단기 기억(short-term memory)의 기능, 필요 시 이 기억을 회상(retrieval or recall)하는 기능, 그리고 압축된 정보가 신피질에서 강화(consolidate)90)될 수 있도록 하는 기능이 있다. 해마의 손상은 즉각 기억(immediate memory)과 기술이나 습관, 지식의 단기주입(priming), 단순 고전적 조건화(simple classical conditioning)와 같은 비진술(nondeclarative or implicit) 기억에는 영향을 미치지 않으나91)92) 선행성 및 후행성 기억(후행성 기억 장애의 정도와 범위는 논란거리임)93)에는 손상을 일으킨다. 각 해마 부위별 정보 처리 내용을 살펴보면(그림 4)94)95)96) EC에서 치상 회 및 CA3 또는 CA1으로의 정보의 흐름은 자가 조직화(self-organization)를 일으킴으로써 새로운 학습이 일어나고 치상 회에서 CA3로의 정보의 흐름은 자가 연상(autoassociative：동일 사건에 대한 것) 저장을, CA3에서는 많은 회귀성 신경 연결(recurrent neuronal connections)을 통해 자가 연상 저장이나 회상을 하게 되고 CA3에서 CA1으로의 정보의 흐름은 이질 연상(heteroassociative：다른 사건에 대한 것) 저장이나 회상을 일으킴으로써 최종적으로 CA1에서 새로운 정보(EC에서 직접 CA1으로 온 정보)와 오래 된 정보(CA3에서 CA1으로 온 정보)를 비교하여 새로움의 여부를 판단하게 한다(detection of novelty). 또한 CA1은 압축된 정보를 EC에 다시 전달함으로서 궁극적으로 신피질에서 강화될 수 있도록 한다.

   해마의 기능을 기억의 관점에서 정리해보면 다음 4가지로 요약해 볼 수 있다：1) 주의97)：외부 자극의 새로움 여부를 판단하여 반복적인 자극에 대해서는 억제 반응 또는 습성화(habituation)를 일으킨다. 따라서 이 기능은 불필요한 정보를 거르는(filtering out) 역할을 함으로써 해마의 감각 또는 감각-운동 차단 기능과 관련이 된다；2) 연상 기억(associative memory)：긍정적 또는 부정적 강화 자극을 기억함으로써 이에 적합한 행동 반응을 일으키는데 해마가 관여한다는 것으로, Solomon과 Moore91)는 해마의 손상이 연상 기억을 살펴볼 수 있는 파블로프의 단순 고전적 조건화에는 아무런 영향을 미치지 않음을 보고하였다. 그러나 연상 기억을 살펴볼 수 있는 많은 다른 실험 방법(소멸화〔extinction), negative occasion setting, trace conditioning, trial spacing, negative patterning 등)97)에서는 해마의 중요한 기능을 지지한다；3) 공간 기억(spatial memory)98)99): 공간 작업 기억(spatial working memory) 및 공간 참고 기억(spatial reference memory) 모두에 관여한다；그리고 4) 관련 기억(relational memory)100)101): 과도적 추론(transitive inference；A>B 및 B>C일 때 A>C임을 아는 것) 기능을 해마가 가진다는 것으로 의미 기억(semantic memory；사건 기억〔episode memory〕과 함께 진술 기억〔declarative memory)의 한 요소임)의 형성에 해마가 중요한 역할을 한다는 이론의 근거가 된다.

   인간에 있어 해마의 기능은 다음의 두 가지 큰 논란점이 있다. 첫째는 사건 기억에 있어 강화가 일어나기 전까지만 해마가 관여한다는 전통적인 시간-제한적 관점과 사건 기억의 회상에 있어 언제나 해마가 관여한다는 영구적인 관점의 대립이며102) 둘째는 의미 기억의 형성에 있어 해마가 신피질과 같이 동일한 중요성을 갖느냐하는 것이다. Vargha-Khadem 등103)은 어릴 때 해마 병변이 있었지만 일반 지능 발달은 정상적으로 이루어진 예를 보고함으로써 해마가 의미 기억의 형성에 중요치 않음을 제시하였고 Hamann과 Squire104)은 성인이 되어 선택적인 해마 병변이 생겼을 때 의미 기억의 장애가 생긴다고 보고함으로서 반대 입장을 취하고 있다. 위 두 관점은 어느 정도의 범위에서 해마가 관여하느냐에 따라 모두가 맞을 수 있다고 보겠다.


4. 정신분열병의 해마 동물 모델


1) 해마 병변 모델


(1) 신생기 해마 병변 모델(Neonatal hippocampal lesion model)(표 2)

   Lipska 등5)이 출생 후 7일째 되는 쥐 해마에 ibotenic acid를 주입하는 방법을 사용하여 만들어진 이 모델은 정신분열병의 양성 및 음성 증상과 유사한 여러 소견들을 일으키고 또한 이 소견들이 출생 후 56일(인간의 사춘기에 해당)에야 나타난다는 점은 정신분열병의 사춘기 이후 발병 양상과 신경발달학적 원인을 설명 또는 지지한다는 점에서 매우 중요하다. 정신분열병의 양성 증상과 관련되는 소견들로서는 새로운 환경이나 식염수 주사 또는 수영 스트레스 후에 보이는 과도운동(hyperlocomotion), amphetamine, quinpirole,105) apomorphine or phencyclidine106)에 의한 과도운동의 항진, apomorphine에 의한 상동행동의 항진, 전 펄스 억제107)나 잠재성 억제의8) 약화, 그리고 haloperidol에 의한 강경증의 약화가 있다. 음성 증상과 관련된 소견들로서는 작업 기억의 저하와108) 사회적 행동의 결핍이109) 있다. 이 중 식염수 주사 또는 수영 스트레스 후에 보이는 과도운동은 성년기 해마 병변 모델에는 나타나지 않고 성년기 전전두피질 병변 모델에서는 같은 양상이 출현한다.110) 이것은 신생기 해마 병변이 전전두피질의 발달 과정에 영향을 미쳤음을 시사하는 것으로서 정신분열병의 원인에 있어 해마-전전두피질의 회로가 중요함을 반영한다. 또한 원숭이를 신생기에 측두엽 병변을 만들고 성년기에 전전두피질에 amphetamine을 주입 시 미상 핵(caudate nucleus)의 DA 반응이 정상 또는 성년기에 측두엽 병변을 만든 원숭이와 달랐다는 보고는111) 신생기 측두엽 병변이 전전피질의 발달 뿐 아니라 전전두피질의 피질 하 부위에 대한 조절 기능에도 영향을 미침을 시사한다. 작업 기억의 저하는 출생 후 40일과 80일 뿐 아니라 25일(인간의 사춘기 전에 해당)에도 보였는데 이것은 정신분열병이 발병하기 쉬운 사람들에게서 발병 전에 주의력 장애가 나타난다는 보고와112) 관련이 있어 흥미롭다.

   신생기 해마 병변이 양성 증상과 유사한 결과들을 보이는 기전으로 먼저 생각할 수 있는 것은 자발적 과도운동이나 amphetamine에 의한 과도운동의 항진으로부터 시사 받을 수 있는 변연계 DA의 유리 증가이다. 그러나 신생기 해마 병변 쥐를 성년기에 테스트했을 때 측좌핵 DA의 기저치가 대조군과 차이가 없고 amphetamine에 의한 측좌핵 DA의 증가가 대조군보다 오히려 작다는 결과는113) 이 가설을 지지하지 않는다. 다음으로 이러한 부정적 결과 및 apomorphine과 quinpirole에 의한 과도운동의 항진 소견들은 시냅스 후 수용체의 과민성이 가능한 또 다른 기전일 수 있음을 제시한다. 이 가설은 해마 병변으로 인해 측좌핵으로 가는 hippocampal glutamatergic afferent의 기능 저하가 측좌핵 내의 DA 유리 저하를 일으키고 장기간의 측좌핵 내 DA 유리의 저하는 DA 수용체의 상향 조절(up-regulation)을 일으킬 수 있다는 점에서 충분히 매력적이다. 그러나 이 역시 DA 수용체의 밀도를 조사한 연구들의114)115) 결과가 대체적으로 부정적으로서 지지를 받지 못한다. 따라서 최종적으로 세포 내 기전에 의한 것으로 생각해 볼 수 있는데 이에 대한 연구 결과들은 보고된 것이 없다. 음성 증상과 관련된 소견들을 설명할 수 있는 결과들로서는 전전두피질 N-acetyl-aspartate의 저하,116) 전두 피질의 glutamate 수용체의 증가,117) 전전두피질에서 amphetamine에 의한 c-fos 발현의 약화113) 등이 있으나 기전을 설명하기는 어렵다. 종합적으로 볼 때 신생기 해마 병변 모델은 현상학적으로 정신분열병의 많은 측면을 설명할 수 있는 장점이 있으나 그 기전에 대한 설명은 아직 부족한 상태이다.


(2) 성년기 해마 병변 모델(Adult hippocampal lesion model)

   성년기 쥐에 ibotenic or kainic acid 그리고 흡출(aspiration) 방법을 사용하여 해마(특히 복측) 병변을 만들면 자발적인 과도운동, amphetamine에 의한 과도운동의 항진, 기저(basal；no drug 상태) 전 자극 억제의 약화(수술 후 2주에), apomorphine에 의한 전 자극 억제 약화의 항진(수술 후 4주에) 등이 나타난다. 신생기 병변 모델이 보이는 소견과의 차이점은 자발적 과도운동이나 haloperidol에 의한 강경증의 약화가 수술 후 초기(1~2주)부터 출현하며, amphetamine에 의한 측좌핵 DA 유리의 증가가 대조군 보다 증가된다는 것이다.118) 또한 배측 해마 병변은 자발적 과도운동이 일시적으로만 나타나고 DA, dihydroxyphenylacetic acid(DOPAC), 또는 homovanillic acid(HVA)의 조직 농도의 변화가 발견되지 않는다는 것도 중요하다.119) 이 점은 해마에서 측좌핵으로 연결되는 glutamatergic afferents의 공급원이 주로 복측 구상회와 CA1이라는 것과 관련이 된다.

   Kainic acid를 해마 내에 직접 주지 않고 뇌실 내로 주는 방법도 있는데 이 방법은 해마 부위뿐 아니라 다른 부위의 병변도 일으키는 단점이 있다. 그러나 정신분열병의 이상 소견이 해마 뿐 아니라 다른 부위에도 같이 나타난다는 점과 이 방법을 사용 시 해마 내 병변이 주로 CA3에 국한되어 많이 나타나는데 이것이 정신분열병 환자의 사후 뇌 조직 소견 상 해마 내 세포 감소가 주로 CA3에 발견된다는 것과 일치한다는 점에서 오히려 정신분열병에 더 가까운 동물 모델이 될 수 있는 측면이 있다.120)


2) 해마 부위의 차단 모델(Gating model)

   아래 소개될 세 가지 차단 모델들은 모두 불필요한 자극을 걸러내는 작용과 관련되는 것으로 이러한 차단 작용의 문제는 과잉 자극 또는 정보의 전달을 일으킨다. 과잉 자극 또는 정보의 유입은 과 각성 상태, 주의 결핍, 사고나 연상의 혼란 등을 일으킬 수 있다는 점에서 차단 모델은 정신분열병의 양성 증상을 이해할 수 있는 중요한 모델이다. 실험동물에서 해마 부위에 병변을 만들거나 여러 약물을 투여하면 이러한 차단 작용들의 감소가 나타나는데 정신분열병 환자에서도 이러한 차단 작용들의 결핍을 보이고 또한 정신분열병 환자 뇌의 형태학적 이상 소견들 중 가장 일관성 있는 보고가 있는 부위가 해마라는 점은 차단 모델에서 해마 부위의 역할을 이해하는 것이 중요함을 의미한다.


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