Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：손봉기, 200-060 강원도 춘천시 교동 153 
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서     론

   우울증은 스트레스에 대한 유전적 취약성을 가진 개인에서 외적 및 내적 스트레스에 의해 발생된다는 스트레스 소인 모델로 설명할 수 있다. 스트레스를 인식하는 감각 기관으로서 면역계는 중요한 부분을 담당하며, Cytokine이 이에 관련하여 스트레스와 관련된 정보를 중추신경계와 내분비계로 전달하게 된다.¹⁾²⁾ Cappel이 Herpes simplex virus 감염과 면역기능저하, 우울증상과의 상관관계를 최초로 보고한 이래, 우울증과 면역기전과의 관계가 조금씩 해명되고 있다.³⁾ 최근 Cytokine system의 취약성이 있는 개인에서 우울증상의 발현과 지속에 중요한 역할을 담당하고 있음이 제안되고 있는데, Cytokine의 수용체들은 면역계 뿐만 아니라 말초신경계와 중추신경계를 포함한 많은 다양한 조직에 위치하고 있기 때문에 그 중요성이 부각되고 있다.⁴⁾ 가령 IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α의 수용체들은 해마와 시상하부에 고밀도로 위치하고 있다.⁵⁾
   또 Cytokine-Cytokine상호작용에서 Pro-Inflammatory Cytokines(IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α 등)과 Anti-Inflammatory Cytokines(IL-1 receptor antagonist, IL-4, IL-10, TGF-β1 등)간의 균형이 신경학적, 정신과적 증상 및 신경 면역반응의 중추적인 역할을 한다.⁶⁾ 이러한 역할을 담당하는 Cytokine의 균형조절에 이상이 초래되면 신경독성, 신경변성, 신경염증을 유발할 수 있고, 이러한 병리적 상태가 지속되면 신경학적, 정신의학적 증상이 발현되어, 급성 및 만성 중추조절계 질환과 정신분열증, 우울증, 섭식장애 등의 정신질환을 유발하는 데 관여된다.⁷⁾⁸⁾⁹⁾ 동물실험에서 조사한 Cytokine은 우울증상과 관련이 있으며, HPA 축의 활성화, CRF분비, 신경전달물질대사에 영향을 나타내어, 우울증의 병태생리에 Cytokine이 관련될 가능성을 제시하고 있지만, 정작 human study에서는 연구자간 차이를 보여 건강한 대조군과 우울증 환자와의 비교연구에서 IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α의 in vivo 혹은 in-vitro농도의 유의한 차이를 밝히지 못하였거나, 주요 우울증 환자군의 혈중 IL-1, IL-2, IL-6의 농도에 있어서도 서로 상반된 연구들이 보고 된 바 있다.^10)11)12)
   우울증의 치료에 따른 Cytokine의 변화에 대한 관심 또한 증가하고 있는데, 이는 스트레스 혹은 기존질환으로 인한 Cytokine의 분비이상이 우울증상과 연관이 있다면, 항 우울제의 기전도 말초 혹은 뇌의 Cytokine의 생산과 작용에 영향을 미치는 것으로 추측 할 수 있기 때문이다. 항우울제와 관련한 연구에서 TNF-α가 치료반응의 변화와 연관이 있으며, IL-6 level이 항우울제에 반응이 있는 군과 그렇지 못한 군과 차이를 보이는 것으로 알려졌다.¹³⁾ 다른 연구에서도 항우울제는 다수의 Cytokine분비를 억제하거나 혹은 Cytokine수용체를 길항하여 우울증상을 호전시킨다고 하였다.^14)15)16) 이러한 배경 하에 본 연구에서는 Cytokine과 우울증상과의 관계뿐 아니라 항우울제의 반응에 따른 Cytokine, 면역반응에 관련된 혈구세포와의 다각적인 상관관계를 살펴보았다. 또한 다양한 면역학적 변수 중에서 주요우울증환자의 치료반응의 예측인자가 어떤 것이 있는지를 살펴보고자 하였다. 

연구대상 및 방법 

1. 환자군의 특성
   18~65세의 환자 중, DSM-Ⅳ의 주요 우울증의 진단 기준을 만족시키는 주요우울증 환자군 26명을 대상으로 하였다. 환자군 중 6주이내에 향 정신성 약물을 복용하였거나 약물남용이 동반된 환자는 연구에서 제외시켰다. 또한 임신이나 급성 염증질환, 자가면역질환, 심한 알러지나 종양질환, 최근 3개월 내의 심근경색이나 뇌 경색 환자 또한 이 연구에서 제외하였다. 
   해밀턴 우울 척도(Hamilton Depression Scale：HAMD)와 벡 우울자가척도(Beck's Depression Inventory：BDI)를 항우울제로 치료하기 시작하는 날과 치료 8주후에 시행하여 우울증상을 정량화하였다. 해밀튼 우울 척도의 검사는 각 환자의 실험실 결과를 모르는 상태에서 숙련된 한 사람의 정신과 의사에 의해 시행되었다. 항우울제로서는 fluoxetine을 선택하였고, 20mg의 고정된 용량으로 치료를 지속하였다. 치료한 지 8주 이후 해밀턴 우울척도를 시행하여, 처음 해밀턴 점수의 50% 이상의 감소를 보인 군을 반응군으로 정의하였고, 시작시점의 해밀턴 척도점수에 비해 감소의 정도가 50%미만으로 나타난 군을 비반응군으로 정의하였다.

2. 면역학적 변수
   임파구, 단핵구, CRP, IL-1β, IL-6, TNF-α의 level을 알기 위해 혈액샘플을 얻었다. 치료 직전뿐 아니라 치료 8주시 정맥혈 10ml를 오전 8시에 채혈하여 EDTA관과 플레인 튜브에 채혈하였다. EDTA관에 보관된 혈액에서는 채혈 후 1시간 이내 단핵구, 림프구의 수치를 측정하였고, 플레인 튜브에 보관된 혈액에서 혈장을 분리하여 Cytokine의 검사를 위해 -70c의 온도에서 냉동 보관하였다. 각 Cytokine의 농도는 R & D사의 Human high sensitive IL-1β, IL-6, TNF-α, CRP를 ELISA test kit(R & D, USA)를 이용하여 측정하였다. 구체적으로, 각 Cytokine에 대한 단클론항체가 부착되어 있는 96 well plate에 환자 검체 100μl를 넣고, 동시에 각 Cytokine을 500pg/ml부터 2배씩 4단계로 희석하여 정량을 위한 검사를 시행했다. 검체를 반응시킨 후, 2차 단클론항체를 100μl씩 넣고 반응시켰다. 여기에 효소가 부착되어 있는 단클론항체를 다시 반응시킨 후, 발색제를 이용하여 발색 시켜 ELISA reader로 492nm에서 흡광도를 측정했다. 이를 semi-log paper에 표준 Cytokine으로 그린 표준 곡선으로부터 각 Cytokine들의 농도를 계산했다. 

3. 자료분석 
   먼저 기초자료의 군간 비교는 Chi-square test, Mann-Whitney test를 하였고, 각 시점마다 반응군과 비반응군과의 Cytokine의 차이를 알기 위해 Mann-Whitney test를 이용하여 파악하였다. 또한 투약 이후 0주에서 8주의 시간변화에 따른 차이를 알기 위해 Wilcoxon test를 시행하여 각 군에서 연구시작 시점으로부터 8주가 지난 뒤 환자군의 혈청 Cytokine수치의 차이가 있는지를 알아보았다. 각 시점마다 면역학 변수와 우울증상의 정도 및 증상호전의 정도와 상관성을 보기 위해 Spearman correlation test를 투약 시작 시점과 8주후 시행하였다. 어떠한 면역학적 변수가 환자군내에서 증상을 감소시키는데 가장 높은 예측인자가 되는 지를 알기 위해 Stepwise multiple regression test를 실시하였다. 유의수준(α-level)은 모든 분석에서 0.05로 정하였다. 모든 통게분석에는 SPSS(vesion 10.0)을 이용하였다.

결     과

1. 사회인구학적 특성(표 1)
   총 26명의 주요 우울증 환자에 대한 자료가 얻어졌으며, 이 중 2개월 후에는 주요우울증 환자의 6명이 중도 탈락하여 총 20명의 주요 우울증 환자의 자료가 최종 결과 분석에 이용되었다. 치료 반응에 따른 성별, 평균연령, 결혼상태, 경제적 상태, 교육 수준에서 두 군간의 유의한 차이는 없었다(표 1).

2. 우울 증상의 비교 및 평가(표 2)
   항우울제의 임상적인 효과 판정 시기인 8주에서 50% 이상의 HAMD 점수 감소를 보인 반응(RG)군은 13명(65.0%), 50% 미만의 감소를 보인 비반응(NRG)군은 7명(35.0%)이었다. 환자군내에서의 치료 반응에 따라 우울증상의 추이를 살펴보면, 우울증 환자군의 연구 시작 시점에서 시행한 HAMD점수와 BDI점수는 각각 23.30±4.94와 27.23±5.30이었으며, 연구 기간 동안 HAMD(BDI) score의 변화를 보면 반응군에서 23.38±1.02(26.62±2.40)에서 6.54±1.52(11.08±2.39)로 감소되었다(N=13). 비반응군에서는 22.57±2.26(29.14±4.04)에서 14.57±1.27(16.64±1.63)으로 감소하여(N=7), 두 군에서 8주치료 후 우울증상은 치료 전에 비해 유의하게 감소하였다(표 2). 치료 전 반응군과 비반응군의 우울증상의 점수의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(HAMD：mean rank, 10.96 vs. 9.64；p>0.05；BDI：mean rank, 9.77 vs. 11.86；p>0.05).

3. 혈중 면역학적 변수 

1) 면역 혈구
   치료 반응군과 비 반응군 간 림프구와 단핵구의 혈중농도는 0주, 8주 두 시점에서 유의한 차이를 보이지 않았다(표 3A). 비반응군에서 치료 후의 임파구의 혈중 농도가 치료전에 비해 유의하게 감소하였다(p<0.05：표 3A). 단핵구의 경우 모든 군에서 치료 경과에 따른 유의한 차이를 보이지 않았다.

2) CRP 
   반응군과 비반응군의 치료 전 CRP의 차이는 통계적으로 유의하지는 않았으며, 치료 후 반응군과 비반응군 모두에서 수치가 감소하였으나, 통계적으로 유의하지는 않았다(표 3B). 치료 전 반응군에서 임파구와 역 상관관계를 가졌으며(r=-0.65；p<0.05：Data not shown in Table),비 반응군에서는 유의한 상관 관계를 보이지 않았다.

3) IL-1β
   IL-1β의 경우, 치료 전 반응군과 비반응군간의 차이는 유의하였고(mean rank, 12.84 vs. 8.10；p<0.05), 항우울제 투여 8주후 총 환자군과 반응군의 IL-1β는 연구 시작 시점에 비해 유의하게 감소하였다(p<0.01：표 3C, 그림 1). 환자군 전체와 반응군에서 치료 전 IL-1β는 치료 전 단핵구의 농도와 정 상관 관계가 있는 것으로 나타났었다(r=0.47；p<0.05 in total patients：r=0.53；0.05표 4, 그림 2). 그리고, 치료 전 시기의 반응군에서 IL-1β는 CRP와 정 상관 관계가 있었다(r=0.61；p<0.05：표 4).
   치료 8주후 IL-1β는 모든 환자 및 반응군에서 IL-6와 정 상관 관계가 있는 것으로 나타났고(r=0.59；p<0.01 in total patients：r=0.60；p<0.05 in responders：표 4), TNF-α와도 정 상관 관계를 나타냈다(r= 0.61；p<0.01 in total patients：r=0.68；p<0.05 in responders：표 4). 치료 후 비반응군에서는 TNF-α와 정 상관 관계가 있는 것으로 나타났다(r=0.82；p<0.05：표 4).

3) IL-6
   IL-6의 경우, 치료 시작 시점의 IL-6는 반응군에서 비반응군에 비해 유의하게 낮았다(mean rank, 7.08 vs. 16.86；p<0.01：그림 1B). 모든 환자 및 반응군의 치료 전 IL-6는 치료 후 유의하게 증가하였다(p<0.05 in total patients, p<0.01 in responders：표 3C, 그림 1B). 또한 치료 후 반응군의 IL-6보다 비반응군의 IL-6가 더 높은 수치를 나타냈으나 통계적으로 유의하지는 않았다(그림 1B). 위의 언급한 것 외의 다른 면역학적 변수와 상관관계를 알아 본 결과 치료 전 반응군에서 임파구와 역 상관관계가 있었다(r=-0.59；p<0.05：표 4). 치료 후 모든 환자 및 비반응군의 IL-6는 TNF-α와 정상관관계가 있었다(r=0.54；p<0.05 in total patients, r=0.80；p<0.05 in non-responders：표 4).

4) TNF-α
   TNF-α는 비 반응군에서 치료 후 혈중 농도가 감소하였는데, 통계적으로는 경계적인 유의성을 보였다(0.05< p<0.1；표 3B).

5) 예측 인자
   치료 후 환자의 우울증상(FHAMD score)과 치료 전 Cytokine 및 면역 혈구의 상관 관계를 알아본 결과, 혈중 IL-6의 농도만이 정 상관관계를 보였다(p<0.01：표 5A, 그림 3). 또한 IL-6는 단계적 다중 회귀 분석을 통해 임상 호전의 예측 인자가 될 수 있음을 확인하였고, 이는 8주 치료 후 HAMD score 전체 변량의 31%를 설명하였다(β=0.59：표 5B). 

고     찰

   CRP, IL-1β, IL-6, TNF-α 등의 Cytokine과 면역 반응에 관계된 혈구 세포가 주요 우울증에서 치료반응에 따라서 어떠한 변화가 있는지 살펴보았다. 이전 문헌에서 우울증상의 임상 경과와 치료 조건, 면역 기능과의 관계가 파악된 바 있다.¹²⁾¹⁶⁾ 임상적인 호전을 알기 위한 정신병리의 정량화와 약물치료로 인한 면역체계의 반응을 파악하기 위한 방법이 다양하여 주요 우울증의 면역상태와 임상경과와의 관계를 결론 내리기에는 수렴되지 못한 부분이 많았다. 그렇지만 연구의 대부분에서 면역기능의 이상과 우울증상의 관계를 주장하고 있는 바는 비교적 일관적이다. 
   본 연구의 결과로, 비반응군에서 임파구의 수가 유의하게 감소하였고, 단핵구는 증가하였다. 이는 면역세포 분화의 측면에서 볼 때 비반응군에서는 아세포(blast)로부터 단핵구로의 분화가 많고, 치료한 이후에도 여전히 지속적인 단핵구의 활동이 증가한 채로 남아 있는 것으로 생각된다. 이는 우울증상과 단핵구의 정상관계를 언급한 우울증의 단핵구 가설(Monocyte hypothesis)를 간접적으로 지지해주는 것이 아닌가 생각된다.¹⁷⁾¹⁸⁾
   CRP에 관해서는 치료 반응군에서 일부 다른 면역학적 변수와 상관관계를 확인 할 수 있었던 것을 제외하고는 임상 증상, 시간 변화에 따른 비교분석 중 어떠한 자료에도 유의한 결과를 얻지 못했다. 비록 CRP와 우울증상과 관계는 통계적으로 유의하지 않았으나, 반응군에서 치료전 IL-1β와는 정상관관계를, 임파구와는 역상관관계를 가졌다. CRP는 급성 면역반응시기에 혈중에서 증가되는 급성기 반응 단백으로 신체적 혹은 정신적인 스트레스시, 특히 주요우울증을 포함한 정동장애, 외상 후 스트레스 장애등에서 치료 전 그 농도가 일반 대조군에 비해 증가한다는 보고가 있다.¹⁹⁾²⁰⁾ 본 실험에서 치료 반응에 따른 CRP 농도의 유의한 차이를 보이지는 않았지만, 반응군에서만 치료전 IL-1β와 정상관관계를 가지는 것은 치료 반응군에서 우울증상으로 인한 세포성 면역이 활성화 되면서 Cytokine과 급성 반응 단백과의 관련이 있음을 보여준다. 또한 반응군에서 CRP가 임파구와 역상관관계를 가지는 것은 스트레스가 급성 반응 단백의 증가를 야기함과 동시에 HPA의 활성을 유발하여 Cortisol이 증가되어 임파구의 활성도가 저하되는 음성 되먹이기 기전을 간접적으로 제시하는 결과로 생각된다. 하지만 비반응군에서는 CRP에 관하여 유의한 결과를 얻지 못하였고 이는 치료 비반응군과 반응군간 CRP의 변화를 주는 요인이 다름을 보여주는 것으로 생각된다. 
   치료 전 반응군의 IL-1β농도가 비 반응군의 IL-1β농도보다 높았음을 알 수 있었다. 혈중 IL-1β 농도를 조사한 다른 연구들은 비정형적 우울증에서는 변화가 없었던 반면 전형적인 우울증에서는 증가되었다는 보고와 우울증환자에서 IL-1β의 감소를 보고한 연구도 있어¹¹⁾ 본 연구 결과는 이에 상반된다고 본다.²¹⁾²²⁾ 흥미로운 것은 치료 전 IL-1β의 농도가 모든 환자군 및 반응군에서 단핵구의 수와 정상관관계를 보여주었는데, 이는 반응군일 경우 우울 증상이 발현 시 주로 단핵구에서 IL-1β의 생산을 담당하며 그 수와 활동도가 증가하는 간접적인 증거로 생각된다. Dobbin 등은 스트레스시 혈중 IL-1이 증가하고 임파구가 감소하며 단핵세포가 증가하는 것으로 보고하였는데,²³⁾ 본 연구에서도 이와 유사하게 치료 반응군에서 단핵구와 IL-1β의 정상관관계가 도출되어, 이는 우울증을 야기하는 스트레스가 주어졌을 시 단핵구는 증가되고 임파구는 감소되어 단핵구의 IL-1β의 생산을 증가시키는 것으로 생각된다. IL-1β는 시상하부에서 강력하게 Corticotropin Releasing Factor(CRF)의 분비를 자극하므로²⁴⁾ IL-1β의 증가는 HPA axis의 활성화를 유발한다. 그러나 동시에 glucocorticoid receptor의 세포핵내로의 transport를 방해하고 이와 관계된 유전자 전사를 억제하는 것으로 나타나 glucocorticoid resistance를 가져온다는 보고도 있다.²⁵⁾ 고로 스트레스로 인해 분비된 IL-1β는 HPA axis를 활성화와 cortisol의 증가를 가져와 면역기능을 억제 시키면서, 면역혈구세포와 시상하부에 위치한 cortisol수용체의 구조변화를 함께 가져오므로, 면역반응의 억제와 활성이라는 양 극의 생리적 기전이 동시에 일어난 것이 아닌가 추측된다. 본 연구에서는 치료 반응군에서 IL-1β가 비반응군에 비해 치료 후 유의하게 감소하였었는데, 선택한 치료 약제가 SSRI제제인 fluoxetine인 것을 감안한다면, 또한 Serotonin과의 연관성을 생각해 볼 수 있겠다. IL-1β는 신경원과 교세포에서 합성되어²⁶⁾ 5-HT의 전구물질인 tryptophan의 대사를 촉진시키는 indolamine-2, 3-dioxygenase(IDO)의 활성도를 증가시켜 뇌의 5-HT합성을 저하시켜 seroronin system의 효용성을 저하시켜 우울증을 유발할 수 있기 때문이다.²⁷⁾ 즉 요약하면, 반응군에서는 스트레스로 인한 단핵구와 중추신경계로부터의 IL-1β의 과생산이 항우울제로 인한 serotonin system의 자극과 HPA axis의 음성 되먹이기 기전이 다시 정상화되기 시작하여, 치료후에는 cortisol의 분비가 감소하고, 단핵구보다 임파구의 정상적인 항 면역활동성(eg. IL-4, IL-10, TNF-β1)이 증가되어 IL-1β도 낮아지게 되면서 우울증상이 회복되는 것이 아닌가 생각된다. 하지만 비 반응군의 우울증은 serotonin system과의 관련이 부분적이었을 가능성이 있고, 시상하부의 CRH를 분비하는 세포와 전신의 면역혈구 세포에 위치한 glucocorticoid receptor의 구조적인 변화가 반응군의 glucocorticoid receptor의 변화보다 크게 나타나, 수용체의 민감도가 둔화되어, 항우울제의 HPA 축의 변화 및 면역 혈구세포의 변화를 주는 작용이 미미하여 치료에 비반응을 보이자 않았나 추정된다.
   치료 전 혈중 IL-6의 농도가 치료 반응군과 비반응군 간의 차이가 있음이 나타났다. 반면 TNF-α는 환자군내에서 치료반응에 관계없이 두 군 동일하게 치료 후 혈중농도가 감소하였다. 그리고 치료 후 IL-6의 농도는 임상 호전정도와 관계없이 환자군에서 동등히 정상화되었다. 또한 이 연구의 결과는 IL-6의 혈중농도가 임상호전의 예측인자로서 고려할 수 있는 것으로 나타났다. 반면 TNF-α 농도의 변화는 임상적으로 호전되는 정도와 비례하지 않았다. IL-6의 생산과 관련해서, 대상 환자군 전체에서 치료 전과 치료 후의 혈중 농도는 차이를 보이지 않았다. 그러나 환자군내에서 치료 반응에 따라 분류해 보았을 때, 치료 전 IL-6의 농도가 반응군에서 비반응군에 비해 낮았다. 흥미로운 사실은 치료 전 혈중 IL-6수치가 높은 것과 우울증상의 호전의 장애와 밀접한 관련이 있다는 것과 다중 회귀 분석 결과 이것이 예측 변수로 작용한다는 점이다. 다른 연구결과와 같이¹²⁾¹⁶⁾ 본 연구결과에서 항우울제 투여 8주 후 IL-1β 는 반응군에서 유의하게 감소한 반면 IL-6는 반응군에서 8주 후 유의하게 증가하였다. 기존의 여러 연구는 항우울제 투여 후 IL-6가 우울증상이 관해된 후 감소하였다고 보고하고 있으나¹²⁾ 본 연구결과처럼 치료 후 유의하게 증가²⁸⁾하였다는 상반된 연구결과도 있다. IL-6는 pro- and anti-inflammatory 효과를 가지고 있는 Cytokine으로 여겨지고 있어서 높은 다면 발현성(highly pleotropic)Cytokine으로 불리어지기도 한다.²⁹⁾ 이것은 IL-6가 단핵구에서 다른 Cytokine의 생산을 조절 하는 조절자(mediator)로서 작용할 수도 있기 때문인데, Schindler등은 IL-6가 IL-1β와 TNF-α의 생산을 억제한다고 보고하였다.³⁰⁾ 또한 IL-6 유전자 표현(gene expression)은 cortisol에 의해 강하게 억제되고, 이것은 IL-6의 감소를 초래한다고 하였다.³¹⁾³²⁾ 본 연구의 상기 결과에 대하여 추측되는 하나의 가설은 심리 환경적 스트레스의 증가로 인한 반응으로 HPA 축의 활성화가 혈중 cortisol을 증가시키고, 이로 인한 IL-6의 저하상태가 유지되어 있던 중, 항우울제의 치료로 HPA 축의 과활성도가 감소하면서 cortisol이 저하되면서 IL-6가 증가되어 IL-1β, TNF-α등의 다른 Cytokine의 저하를 유도하였을 가능성이다. 하지만 내인성 우울증 환자에 있어서는 HPA 축의 활성화에 의한 혈중 cortisol의 증가와 Cytokine 농도와 역 상관관계가 존재하지 않으며, 내인성 우울증에서 corticotropine releasing factor(CRF) 분비에 대한 cortisol의 음성적 억제기전의 장애가 있는 것처럼 glucocorticoid 증가에 의한 면역세포에서 Cytokine 분비의 음성적 억제 기전의 장애가 있을 수 있음이 제시되었다.³³⁾ 본 연구에서도 비반응군에서 항우울제 치료 이후 IL-6의 증가하지 않았고, Cytokine과 면역혈구세포간 상관성도 보이지 않았는데, 아마 glucocorticoid와 Cytokine간의 억제기전의 장애가 있음과 동시에 Glucocorticoid receptor의 저항성으로 인해 HPA axis 및 면역체계의 활성도에 이상이 초래되었을 것으로 생각된다. 우울증상을 가진 만성 혈액투석 환자를 대상으로 한 국내 연구에서도 항우울제 투여시점의 IL-6의 혈중농도가 반응군에서 비반응군에 비해 현저히 낮게 나타났으며,³⁴⁾ 치료에 저항하는 우울증에서 혈중 IL-6가 유의하게 높았다는 Maes등의 조사도 본 연구결과와 일치하는 것이기도 하다.¹⁴⁾ 본 연구는 이런 점에서 볼 때 우울증의 아형에 따른 면역학적 병태생리와 항우울제 작용기전의 차이를 다룬 보고와 일치하는 것이라 하겠다.³³⁾ 그러나 지금까지의 연구결과가 서로 상충되는 면이 많아 우울증상과 항우울제 치료 그리고 면역기전과의 관계에 대한 연구가 보다 더 이루어져야 할 것으로 생각된다. 즉, 지금껏 주요우울증과 신경면역학적 소견들에 관한 여러 연구들에서 뚜렷한 일치를 보지 못한 경우가 있으나 향후 주요 우울증 환자의 중추신경계와 면역계 그리고 신경내분비계의 연관에 대한 구체적인 증거를 제시할 수 있는 연구들이 많이 이루어 져야 할 것이다. 
   이 연구의 제한점은 다음과 같다. 첫째, 위약 대조군 연구가 아니어서 건강한 군과 환자군의 Cytokine system의 차이를 파악하지 못하였다. 둘째, 우울증의 기간이나 이전 삽화의 유무 및 횟수에 대해서는 면밀히 조사하지 못하여 우울증의 과거력과 Cytokine과의 관계를 알아보지 못했다. 고로 우울증의 유병기간이라는 혼란변수가 치료반응에 미치는 영향을 배제하지 못하였다. 또한 Dexamethasone suppression test(DST)를 포함한 HPA axis 및 cortisol study를 포함시키지 못해 어떻게 Cytokine, 림프구, 단핵구가 HPA axis와 관계를 가지는 지 알 수 없었다. 셋째, IL-6가 유일하게 임상호전정도의 예측인자가 되었으나, 단지 임상 호전의 40%이하를 설명할 수 있었다. 본 연구에서는 수 많은 면역학적 변수 중 일부를 다룬 것이고, 지금까지 알려진 Cytokine의 종류가 십 수가지가 된다는 것을 생각한다면, 향후 더 많은 종류의 Cytokine 및 면역학적 지표를 대상으로 조사하여야 할 것이다. 넷째, 이 연구에서는 항우울제 치료 후 2개월이 지나 반응유무를 따진 것이니 만큼 향후 더 장기간의 치료 이후의 결과에 대한 재논의가 이루어져야 하겠다. 다섯째, 모든 연구에 fluoxetine 20mg을 계속 고정, 유지하면서 임상증상의 변화를 본 것이므로 약 용량의 변화나 약의 종류의 변경시 증상반응의 정도나 혈중 Cytokine의 결과가 달라질 수도 있을 것이다.