Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：우성일, 140-743 서울 용산구 한남동 657
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서     론

   알쯔하이머 병의 발병 기전에 대한 아밀로이드 가설은 아밀로이드 병리의 생성이 타우 병리의 생성에 우선하는 핵심 발병 기전임을 제시한다. 즉, 알쯔하이머병을 유발하는 돌연변이들은 아밀로이드 전구 단백질의 대사에 영향을 주어 응집이 잘 되는 형의 베타 아밀로이드(Aβ 42/43)를 생성하고, 이 아밀로이드의 응집으로 생성된 신경반(neuritic plaque)이 신경세포의 퇴행을 일으키는 첫번째 요인이며, 그 결과로 신경섬유 농축체(neurofibrillary tangle, NFT)의 생성도 유발한다는 것이다. 신경섬유 농축체는 알쯔하이머 병에서 신경반과 더불어 중요한 또 하나의 뇌신경 병리로서 타우(tau) 단백질의 이상 인산화(abnormal phosphorylation)에 의해 초래된다고 알려져 있다. 아밀로이드 가설에 대한 반론들이 있는데, 치매의 정도(severity)와 신경반의 숫자가 상관성이 없다는 점, 신경섬유 농축체의 생성이 신경반의 생성보다 앞서 일어난다는 점과 아밀로이드 전구 단백질을 과잉 발현하는 유전자 전이 생쥐 모형에서 베타 아밀로이드의 광범위한 축적에도 불구하고 신경세포의 퇴행(소실)은 볼 수 없다는 점 등이 반론의 중요한 근거로 제시된다.¹⁾ 더구나 알쯔하이머 병 환자에서 신경섬유 농축체의 숫자와 인지기능 장애의 정도가 높은 상관성을 보인다는 보고²⁾에서 타우의 병리의 중요성이 부각된다고 하겠다.
   최근에 픽 병, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질 기저핵 퇴행증(corticobasal degeneration)과 FTDP-17(frontotemporal dementia and parkinsonism linked with chromosome 17) 등 여러 질병들에서, 베타 아밀로이드의 침착이 없이 타우 병리 및 타우 유전자의 돌연변이가 중요한 병인으로 작용하는 결과들이 보고 되었다. 이 병들은 frontotemporal lobar degeneration(FTLD)으로 통칭되고 그 자체의 중요성은 물론, 여러 치매의 감별질환으로서 상당히 중요한 의미를 지니고 있다. 또한 전두엽 변종 알쯔하이머 병의 경우, 전형적인 알쯔하이머 병과 비교하여 베타 아밀로이드 병변의 차이는 없는데 타우 병리인 신경섬유 농축체의 압도적인 증가가 있다.³⁾ 이러한 연구들은 베타 아밀로이드의 중요성과는 별도로 타우 단백질의 분자 유전학과 타우 병리의 독립적인 의미를 강조한다고 하겠다. 특히 FTDP-17이라고 통칭되는 병에서 타우 유전자의 돌연변이들이 다수 발견되어, 타우 단백질이 타우 병이라는 질병 군에 속하는 많은 병들의 병태생리에서 중심적인 역할을 할 것임을 명백히 하였다.^4)5)6)7)
   표 1에서 보는 많은 뇌질환에서 타우 양성반응의 신경섬유 병리가 주된 병리 소견을 이룬다. 이 병들은 최근까지도 명칭(nosology), 분류 체계 및 발병기전에 대한 혼동을 내포하여 왔다. 본 논문에서는 타우의 분자 유전학적인 측면과 신경섬유 병리의 생성기전을 기술하고, 타우 단백질의 이상과 관련된 신경병리가 주요 특징을 이루는 질환들 중 특히 타우의 유전학이 좀더 밝혀진 FTLD의 임상적, 병리적 측면을 고찰하여 지금까지의 개념상의 혼동을 줄여보고자 하였다. 또한, 알쯔하이머 병의 중요한 병리인 신경섬유 농축체와 관련된 타우 유전학에 대해서도 기술하고자 한다. 

본     론

1. 타우의 분자유전학과 기능의 조절
   타우 단백질은 미세관에 연합된 단백질(microtubule associated protein, MAP)로서, 미세관에 결합하고 그것을 안정화시킨다. 미세관은 튜불린(tubulin)의 중합체로 구성되는 데, 타우는 튜불린의 중합을 돕기도 한다. 신경세포에서 미세관은 신경세포의 축삭에 위치하고 신경섬유와 함께 축삭의 축을 따라 배열되어, 신경세포체와 연접간의 수송을 원활하게 하는 작용을 한다. 타우가 생리적인 범위를 넘어서 인산화되면 타우-미세관 연합의 변화가 초래되고 미세관의 안정성이 떨어지며 세포골격의 붕괴로 신경세포가 타격을 입게 될 것이다.⁸⁾ 인산화 된 타우는 SDS-PAGE(sodium dodesyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis) 상의 전기 영동시 이동속도에 차이가 나게 된다. 타우는 중추신경계에 풍부하며 축삭에 현저하게 발현하고, 말초신경계의 축삭에도 발현하지만, 중추신경계의 별아교세포(astrocyte)와 희소돌기아교세포(oligodendrocyte)에서는 겨우 발견될 정도이다.
   인간의 타우 단백질은 염색체의 17q21에 위치하는 16개의 엑손을 가진 타우 유전자로부터 생성된다. 엑손들 2, 3과 10의 대체 스플라이싱(alternative splicing) 결과에 의하여 총 길이가 352개(최단형)에서 441개(최장형)에 이르는 6개의 타우 isoform들이 성인의 뇌에 생성된다. 이 isoform들은 각각 3개씩의 isoform들을 가진 두 군으로 나눌 수가 있는데, 미세관 결합영역(아미노산 반복 서열)을 3개 가졌는가 4개 가졌는가에 따라, 3개인 경우 3R-타우군으로, 4개인 경우 4R-타우군으로 구분되며, 각군에 각각 3개씩의 다른 isoform들이 또한 존재한다. 두 군의 생성 기전은, 엑손 9, 10, 11, 12로부터 각각 발생되는 31개(혹은 32개)의 아미노산 길이를 가진 C-단(C-terminal)의 tandem 반복 서열들 중, 엑손 10에서 발생될 한 개의 C-단 반복서열이, 대체 스플라이싱 결과로 추가되는지 삭제되는지에 의해 3R-타우 혹은 4R-타우군으로 차이가 나게 되는 것이다.^9)10)11) 4R-타우 isoform은 3R-타우 isoform에 비교하여, 미세관 결합을 더 잘 촉진하고 미세관 결합 친화력이 더 크다. 흥미롭게도 첫번째와 두번째의 미세관 결합 반복 서열 사이에 존재하는 반복간(interrepeat) 서열은, 어떤 개개의 미세관 결합 반복 부위보다도 2배 강한 결합 친화력을 보인다. 이 영역은 4R-타우 isoform에만 존재하며, 4R-타우 isoform이 3R-타우 isoform에 비교하여 미세관 결합 친화력이 더 큰 이유가 된다. 정상 성인의 뇌에서는 3R-타우와 4R-타우 isoform의 비율은 대략 1：1이고, 진행성 핵상 마비에서는 3：1의 비율로 4R-타우가 많고, 알쯔하이머 병의 경우는 두겹의 나선형의 미세섬유(paired helical filament, PHF)가 3R-타우와 4R-타우 isoform을 둘 다 포함하며, 픽 병에서는 3R-타우만이 존재한다.^9)10)11)12)
   3R-타우 혹은 4R-타우군은 각각 3개의 isoform을 포함하는데, 엑손들 2와 3에 각각 1개씩 존재하는 29개의 아미노산을 가진 N-단(N-terminal)의 삽입서열(insert)이 0개(0N), 1개(1N)혹은 2개(2N)인가에 따라서 차이가 나는 3가지의 isoform들이 각각 발생된다. 총 타우량에서 0N, 1N, 2N의 타우 isoform은 각기 45%, 37% 및 9%를 차지한다. 타우의 대체 스플라이싱은 발생학적으로 조절되며 태아의 뇌에서는 단지 가장 짧은 형(3R/0N 타우 isoform)만이 발현하나 출생 후 성인까지 뇌에는 6개의 isoform이 모두 발현한다. 말초 신경계에서는 엑손 4a가 N-단 중간부위에 포함된 isoform-254개의 아미노산이 추가된 큰 타우 단백질-도 발현된다(그림 1).¹⁰⁾¹¹⁾
   타우의 인산화에 이상이 있으면 타우-미세관 연합의 변화가 초래되고 미세관의 안정성이 떨어지며 세포골격의 붕괴가 올 수 있으므로 타우 인산화를 조절하는 단백질 활성효소(kinase)와 단백질 인산분해효소(phosphatase)에 상당한 연구가 집중되었으며, 다수의 Ser/Thr 단백질 활성효소가 생체내에서 타우 기능을 조절하는 데에 역할을 할 것으로 시사되었다. 여기에 속하는 활성효소들은 여러가지가 있으나 특히 당원 합성 활성효소(GSK-3β)와 cyclin-dependent kinase 5(cdk5), 두가지 단백질 활성효소의 생체내 타우 인산화의 조절 기능에 대한 관심이 증가되었다.^8)10)11)
   한편, 단백질 인산분해효소들은 단백질 활성효소의 영향을 되돌려 균형을 맞추는 데에 필요하므로 그들도 연구의 초점이 되어 왔는데, 타우 인산화의 조절에 관여하는 단백질 활성효소로서 단백질 활성효소 1, 2A, 2B 및 2C가 제시된다. 단백질 활성효소 2A와 2B는 둘 다 인체 뇌 조직에 존재하고 타우를 부위-특이적(site-specific)으로 탈인산화한다. 단백질 활성효소1과 2A는 타우와 결합하는데 이 상호작용은 미세관과의 연합을 매개하는 것으로 간주되고 있다.¹⁰⁾¹¹⁾

2. FTLD(Frontotemporal lobar degeneration)의 임상적 분류
   혼동의 소지가 있는 병명(nosology)에 대하여 우선 기술하면, 원발성 진행성 실어증(primary progressive aphasia)¹⁴⁾이란 용어와 의미성 치매(semantic dementia)라는 용어는 특이적인 조직학적인 병변을 내포하지 않는 임상적인 의미만을 가진 용어이고, 픽 병이라는 용어는 분명한 병리소견을 내포하는 용어이며, 전측두엽 치매(frontotemporal dementia)¹⁵⁾나 피질 기저핵 퇴행증(corticobasal degeneration)이라는 용어는 임상적인 의미와 병리적인 특징을 함께 내포한다.¹⁶⁾ Snowden 등¹⁷⁾은 FTLD라는 용어를 사용하였는 데, 이는 전측두엽의 국한된 진행성 퇴행과 동반된 임상 증후군 세가지-전측두엽 치매, 의미성 치매, 원발성 진행성 실어증-를 일컫는 포괄적 용어이고, 이 세 가지는 각각 전두엽과 측두엽내의 병리의 분포의 차이를 반영하지만 분자적 병리 자체는 뚜렷한 차이가 없다. FTLD는 대개 35세에서 75세 사이에 발병하고, 행동변화와 언어장애를 기본적 증상으로 보이며, 노년 전기에는 피질성 치매 중 알쯔하이머 병 다음으로 흔하다.¹⁸⁾ FTLD에 대한 임상적 진단 기준이 준비단계를 거쳐 합동 지침으로 확정되었으며,^19)20)21) 향후 가장 널리 사용될 가능성이 있는 병명이므로 이를 기준으로 기술하고자 한다.
   병리적 분포에 의한 결과로서, 전측두엽 치매에서 뇌위축은 전두엽과 측두엽 앞부분에서 가장 두드러지며 대개 양측성이고 대칭적 손상을 보인다. 의미성 치매에서 뇌위축은 전형적으로 양측성이고 측두엽 앞부분에서 가장 두드러지며, 측두엽 중부와 하부 뇌이랑들이 현저히 손상된다. 원발성 진행성 실어증에서 뇌위축은 대개 비대칭성이며 좌측 전두엽과 측두엽이 손상된다.²⁰⁾
   그러나 FTLD의 개념과 용어는 아직 혼란스러운 상태인데 그 중요한 이유는 전측두엽 치매, 의미성 치매와 원발성 진행성 실어증이 서로 구분된 임상증상이지만 하나의 동일한 조직병리를 근거로 할 가능성 때문이고, 역으로 다른 조직 병리가 하나의 동일한 증상을 일으킬 수 있다. 즉, 조직 병리와 임상표현형 사이에 일관된 상관성이 없으며 더 복잡한 경우는 다양한 임상증후군이 병에 경과에 따라 연속적으로 나타날 수 있다.¹⁸⁾²²⁾
   한가지 미리 강조할 점은 타우 유전자의 돌연변이에 대한 발견이 FTLD의 분자적인 발병기전에 대한 중요한 통찰을 제시하였으나, 산발성의 FTLD의 대부분과 가족형의 FTLD의 상당수가 타우 유전자의 돌연변이나 타우 병리를 보이지 않고 있으므로 발병 기전에 대한 완전한 설명은 아직 이르다는 점이다.

1) 전측두엽 치매(Frontotemporal dementia)
   전측두엽 치매는 FTLD의 가장 흔한 형태이고 사회적 혹은 개인적인 행동에 심각한 변화가 나타나며, 무기력증, 의욕과 사회 활동의 감소를 특징으로 한다. 반복적 행동, 강박적 행동과 상동증적 행동 등이 매우 흔히 보인다. 병의 초기에는 상대적으로 기억이 보존되어 있고, 언어 표현은 어법상 틀리지 않지만 전형적인 경우 감소되어 있다. 병이 진행되면 함구증, 사고의 구체화, 음성 반향증(ecolalia), 보속증 및 단어와 구의 상동증적 사용이 나타난다. 인지장애는 추상적 능력, 주의력, 문제해결, 계획짜기 등에서 나타나 전두엽 수행기능 손상을 보이지만, 공간 지각 능력은 병의 말기까지도 종종 보존되어있다. 환자는 주의력 저하, 지속성 결핍, 무관심 등으로 기억력 검사 결과에서 낮은 점수로 나올 수가 있다. 기억상실은 원발성 기억상실이 아니고, 조직화하고 인출하는 전략들이 손상되어 있어서 발생하는 전두엽 수행기능 장애 때문에 생길 수 있다. 신경학적 검사는 두드러진 소견이 없다.¹⁸⁾²⁰⁾

2) 의미성 치매(Semantic dementia)
   의미성 치매는 말과 글의 이해력 상실과 얼굴과 물체에 대한 시각 인식장애를 특징으로 한다. 유창하고 쉽게 문법에 맞는 말을 하지만, 명칭대기와 언어 이해의 장애가 나타난다. 반복하기, 크게 소리내어 읽기, 받아 쓰기 등은 상대적으로 보존되어 있다. 시각적 자극의 의미 파악에 나타나는 장애는 두드러진 특징이다. 언어성과 비언어성 개념들에 대한 이해력 감퇴는 시공간 기능과 일상적 현실 기억의 보존과 대비된다. 병이 진행되면 환자의 단어 이해력에 체계적인 손상이 오고, 대화 중 화제내용은 축소되고 정형화된다. 병의 말기에는 환자는 말을 안 하게 될 수도 있다.¹⁸⁾²⁰⁾

3) 원발성 진행성 실어증(Primary progressive aphasia)
   원발성 진행성 실어증은 일상생활 능력의 보존과 신경심리검사 상 비교적 정상적인 비언어성 능력을 보이지만, 말 생산의 점진적 감퇴, 음성학적 혹은 문법적 착오, 단어 인출의 곤란을 특징으로 하는 언어 표현의 장애를 보인다. 단어 이해력은 비교적 잘 보존되어 있으나, 읽기와 쓰기에 장애가 있다. 병이 진행되면 환자는 침묵하게 되고, 제스처의 실조때문에 의사소통이 사실상 불가능하게 된다. 원발성 진행성 실어증은 다른 인지기능의 장애 없이 나타날 수 있지만, 전측두엽 치매의 특징인 행동변화는 병의 말기에 나타날 수 있다.^14)18)20)

3. 타우 병리의 유무에 따른 FTLD의 구분과 타우 유전자의 돌연변이
   위에서 FTLD의 임상적 유형을 기술하였는데, 조직병리학적인 아형은 두군으로 나눌 수가 있다. 즉 신경세포와 아교세포내에 타우 항체에 대한 양성반응을 보이는 실모양(filamentous) 포함물을 풍부하게 가진 군과 그러한 타우 병리가 없는 군이다.¹⁸⁾ 우선 타우 병리를 가진 병들-픽 병, 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 퇴행증, 전두엽 변종 알쯔하이머 병 및 FTDP-17 -에 대하여 순서대로 기술하고, 이후 타우 병리가 없는 병에 대하여 기술하고자 한다.
   픽 병, 진행성 핵상 마비와 피질 기저핵 퇴행증은, 베타 아밀로이드의 침착이 없이 다수의 미세섬유성(실모양) 타우 병리와 뇌세포의 퇴행을 초래하여 타우의 이상이 신경세포 퇴행의 일차적인 원인임이 밝혀진 병들이며 대부분 산발성으로 알려져 있다. FTDP-17은, 베타 아밀로이드의 침착이 없이 신경세포와 일부 아교세포에서 다수의 미세섬유성 타우 병리를 보이고 뇌세포의 손실(퇴행)이 나타나는 병이며 가족성 발병 패턴을 보이는 것으로 알려져 있다. 또한 전형적인 알쯔하이머 병에서 구분될 가능성이 있는 아군으로서 전두엽 변종 알쯔하이머 병에 대한 보고³⁾가 있었으며, 과인산화된 타우로 구성된 신경섬유 농축체의 분포와 밀도에서 전형적인 알쯔하이머 병과는 크게 다른 차이를 보인다. 픽 병과 FTDP-17은 물론이고 진행성 핵상 마비, 피질 기저핵 퇴행증, 전두엽 변종 알쯔하이머 병 등에서도 초기 증상이 전측두엽 치매-유사 증후군으로 나타날 수가 있으므로, 모두 FTLD 의 넓은 범위에 포함된다.¹⁸⁾

1) 픽 병(Pick disease) 
   픽 병은 FTLD의 임상-병리적 원형이라고 할 수 있으며 임상증상은 위에서 기술한 전측두엽 치매로 나타난다. 병리소견을 보면 전두엽과 측두엽에 국한된 뇌위축은 심해져서 뇌 이랑을 칼날모양으로 만들기도 하는 데, 2/3의 경우 비대칭적이며 좌뇌에 더 심하다. 현미경적 소견으로 침범된 뇌부위에 심한 신경세포 소실과 별아교증(astrogliosis)이 생긴다. 픽 소체(기은성 포함물)와 다양한 수의 픽 세포(팽창된 achromatic cells)가 특징인데, 픽 소체는 신피질층 Ⅱ-Ⅳ의 신경원, 치아 이랑(dentate gyrus)의 과립세포, 해마, 구상회(subiculum), 내비피질(entorhinal cortex)의 과립세포와 피질하 세포들에 주로 나타난다. 픽 소체의 주된 단백질 성분은 미세관 연합 단백질인 타우의 과인산화된 상태이며, 과인산화된 타우에 대한 항체와 유비퀴틴(ubiquitin)에 대한 항체로 탐지된다. 전자현미경하에서는 픽 소체는 넓고 직선의 미세섬유(filament)와 넓고 긴 주기로 꼬인 미세섬유의 혼합체로 구성되어 있다. 추가하여 타우 병리는 신경돌기들(neurites)에 나타나고 신피질과 피질하 백질의 아교세포에 다양한 양의 타우 양성 포함물이 발견될 수 있다.²³⁾ 
   Western blot 검사상 픽 병의 비용해성 타우는 알쯔하이머 병, 피질기저핵 퇴행증 및 진행성 핵상 마비의 타우와 다른 데 60kDa, 64kDa 크기의 2개의 주요 band가 보이고, minor band인 68kDa는 나타나기도 하고 안 나타날 수도 있다. 픽 병의 주요한 타우 band 2개는 엑손 10에서 생성되는 미세관결합 반복서열을 안 가지고 있어서 전적으로 3R-타우로 구성된 것으로 믿어진다.¹⁰⁾¹¹⁾ 

2) 진행성 핵상 마비(Progressive supranuclear palsy)
   진행성 핵상 마비는 Steele-Richardson-Olszewski 증후군이라고도 하는데 파킨슨 병 다음으로 가장 흔한 파킨슨양 증상을 보이는 임상적-병리적인 특징을 가진 병이며 1964년 최초로 기술되었다.²⁴⁾ 진행성 핵상 마비환자는 초기의 자세 불안정, 핵상 안근 마비, levodopa에 반응을 하지 않는 파킨슨 증상, 가성구 마비(pseudobulbar palsy)와 피질하성 치매를 전형적 증상으로 보인다.²⁵⁾ 일부 진행성 핵상 마비 증례에서는 전두엽 치매-유사증후군이 초기의 두드러진 특징으로 나타날 수도 있어서, 진행성 핵상 마비를 다른 FTLD 증후군으로부터 구별하는 데 어렵게 만들기도 한다.²⁶⁾²⁷⁾
   병리적으로 진행성 핵상 마비는 흑색질, 담창구, 시상밑 핵 등의 피질하 구조들의 파괴와 뇌간의 위축이 나타나고, 현미경적으로는 신경세포 소실과 신경아교증을 특징으로 한다. 침범된 뇌부위 신경세포에서 둥근 형태의 신경섬유 농축체와 neuropil threads가 나타나고,²⁸⁾²⁹⁾ 섬유 농축체는 아교세포에서는 술달린(tufted) 별아교세포 모양으로 나타나고 희소돌기아교세포내에도 나타나 특징적인 형태를 보이게 된다. 알쯔하이머 병과는 대조적으로 이 신경섬유 병리를 전자현미경적으로 보면 15~18nm의 직선형의 미세섬유이거나 아주 긴 주기를 가진 미세섬유로 보인다. 진행성 핵상 마비에서 실모양의 타우 병리는 비용해성의 과인산화된 타우와 상관성이 있다.^10)11)18)
   Western blot 검사상 진행성 핵상 마비의 68kDa, 64kDa 크기의 2개의 주요 band가 보이고, 72kDa 크기의 minor band는 나타나기도 하고 안 나타날 수도 있다. 이 band들은 4개의 미세관 결합 반복서열을 가진 과인산화된 타우 isoform으로 구성되어 있다.¹⁰⁾¹¹⁾ 
   타우 유전자의 다형성 중 엑손 9와 엑손 10사이의 인트론에 존재하는 이핵산 반복 다형성(dinucleotide repeat polymorphism)이 진행성 핵상 마비와 연합된다는 보고가 있다. TG염기 11번 반복 서열을 가진 타우 대립인자 A0의 동종접합(homozygous) 유전자형은, 대조군과 알쯔하이머 병환자에 비해서 진행성 핵상 마비환자에 더 많다는 것이다.¹⁰⁾¹¹⁾ 

3) 피질 기저핵 퇴행증(Corticobasal degeneration) 
   피질 기저핵 퇴행증은 파킨슨 병과 유사한 추체외로 증상인 경직과 운동 불능증(akinesia), 실행증(apraxia), 외계인 사지 현상(alien limb phenomenon) 등을 특징적으로 보이고 인지기능은 상대적으로 보존되는 것으로 알려져 있었다. 그러나 13명의 병리적으로 확진된 증례를 대상으로 생존시의 임상적 진단과 비교한 최근의 연구³⁰⁾에서, 13명 중 6명은 알쯔하이머 병으로, 1명은 알쯔하이머 병과 파킨슨 증상으로, 2명은 비전형적인 전측두엽 치매로, 그리고 4명만이 피질 기저핵 퇴행증으로 임상 진단을 받았다는 것이며, 전체 13명 중 9명이 초기부터 치매 증상을 보였다는 것이다.
   피질 기저핵 퇴행증의 병리적인 특징은 국한된 뇌피질의 위축과 흑색질의 신경세포 소실로 인한 탈색인데, 뇌피질의 위축은 종종 중심 고랑(central sulcus)의 전, 후에서 가장 심한 비대칭적인 전두-두정엽의 위축으로 나타난다. 현미경적 소견으로 침범된 부위의 조직에서 현저한 신경세포 소실, 신경세포와 아교세포내의 실모양 타우 병리 등이 나타나고, 신경반, 신경섬유 농축체나 루이체 등은 보이지 않는다. 피질 기저핵 퇴행증의 아교세포의 타우 병리는 진행성 핵상 마비에서 보이는 아교세포내 섬유 농축체(술달린 별아교세포)와는 달리 특징적인 "별아교세포 플라크"로 구성된다.¹⁶⁾
   피질 기저핵 퇴행증에서 비용해성 타우의 생화학적 양상은 진행성 핵상 마비에서와 비슷하여 68kDa, 64kDa 크기의 2개의 주요 band가 보이고, 72kDa 크기의 minor band는 나타나기도 하고 안 나타날 수도 있다. 생화학적, 유전적인 연구 결과 진행성 핵상 마비와 피질기저핵 퇴행증사이에는 상당한 유사성이 있음을 알 수 있으며, 두개의 독립되고 분리된 질병이기보다 동일한 기전을 가진 질병의 다른 표현형일 가능성을 시사한다.¹⁰⁾¹¹⁾ 

4) 전두엽 변종 알쯔하이머 병(Frontal variant of Alzheimer's disease)
   현재의 알쯔하이머 병의 임상진단 기준은 사후 병리진단과 비교할 때, 정확도가 75~85%에 이르고, 알쯔하이머 병, 전두엽 변종 전측두엽 치매 및 측두엽 변종 전측두엽 치매의 감별은 임상적 특징, 뇌영상 소견과 신경심리학적인 검사 결과로써 가능하다.²²⁾ 그러나 전두엽 변종 알쯔하이머 병은 국소성 퇴행성 질환들인 원발성 진행성 실어증, 의미성 치매 및 전측두엽 치매 등과 임상적 증상의 중첩을 보인다.¹⁸⁾ 최근에 Johnson 등³⁾은 임상적인 진단으로는 알쯔하이머 병인데, 발병의 초기에 현저한 전두엽 기능 장애를 보이고 신경심리 검사상 전형적 알쯔하이머 병 환자보다 전두엽 기능 척도 점수가 낮은 3명의 환자 증례를 보고 하였다. 부검한 이 환자들의 뇌조직에서 신경반은 분포나 밀도의 차이를 보이지 않았으나, 신경섬유 농축체는 전두엽 피질에서 전형적인 알쯔하이머 병 환자군보다 약 10배의 증가를 보였다. 신경섬유 농축체는 타우 단백질의 과인산화에서 비롯되므로 이 환자들의 병리는 전형적인 알쯔하이머 병 환자들과 다르며 타우의 병인론적 작용에 대한 관심을 증가시켰다.

5) FTDP-17(Frontotemporal dementia and parkinsonism linked with chromosome 17)
   파킨슨 병의 증상을 가진 가족형 전측두엽 치매는 1994년에 유전적인 소인이 염색체 17q21.2의 위치에 연계되고,³¹⁾ 이후 임상적, 신경병리적 유사성과 공통된 타우 유전자 이상에 근거하여 FTDP-17이라는 용어로 통칭되었다.⁴⁾ 임상적으로 FTDP-17은 인격의 변화, 운동증상과 인지기능 저하의 특징을 보인다. 초기에 나타나는 증상은 대개 탈억제, 자발적 행동의 소실(loss of initiative), 강박적 행동과 정신병 등이고, 이후 인지기능 저하가 나타나서 심한 치매에 이르는 전측두엽 치매의 경과를 보인다. 대부분의 환자에서 파킨슨병의 증상인 추체외로 증상은 경과 중 말기가 되어야만 나타난다. 그러나 임상적 증상의 양태는 다양하여 가족내 혹은 가족간 차이를 보인다.³²⁾³³⁾ 
   FTDP-17의 신경병리적인 소견으로, 침범된 뇌부위의 현저한 신경손실과 광범위한 신경세포 및 아교세포의 원섬유성 병변(과인산화된 타우로 구성됨)이 나타나고 베타 아밀로이드의 침착은 없다. 이러한 병변은 전두-측두엽의 피질 표면부위에서 가장 심하고 피질하 구조물 중에서는 기저핵에서 가장 심하게 나타난다.¹⁸⁾ 현재까지 FTDP-17을 가진 많은 가족들에서 확인되는 20개 이상의 타우 유전자의 돌연변이들이 표 2에 표시되어 있다.
   FTDP-17를 초래하는 타우 유전자의 돌연변이들이 타우의 기능이상과 타우 병리를 초래하는 기전은 두가지로 설명된다. 첫째, 인트론에 있는 돌연변이들은 엑손 10의 5' 스플라이싱 부위 부근에 몰려있고 몇몇 돌연변이들(N279K, L248L, N296N, S305N, S305S)은 엑손10 내에 있어서, 엑손10의 스플라이싱을 변화시켜 4R-타우 대 3R-타우의 비율을 증가시킨다는 기전과, 둘째로 다른 엑손에 있는 돌연변이들은 타우와 미세관의 결합 능력을 손상시키고 미세관 조합을 촉진하는 타우의 기능력을 손상시킨다는 기전이 제시되고 있다.¹⁰⁾¹¹⁾ 이렇게 일단 타우의 기능 변화가 초래되면 다음과 같은 결과를 가져올 수가 있다. 우선 미세관 안정성의 손상으로 신경세포 축삭내부의 수송이 지장을 받고, 둘째로 타우의 기능 이상으로 더 쉽게 apoptosis가 작동될 수 있으며, 세째로 타우-미세관 결합이 감소되어 이상이 있는 타우가 세포내에 증가하고 비용해성의 미세섬유로 응결된다는 것이다.¹⁰⁾

6) 타우 병리가 없는 FTLD
   타우 병리가 없는 FTLD의 아형은 신경병리적으로 확진된 증례의 약 65%를 차지한다고 최근에 보고되었다.¹⁵⁾ 이 군에는 전두엽의 퇴행을 보이면서 병리적으로는 항유비퀴틴 항체로 염색이 되는 뚜렷한 포함물을 가진 경우와 전두엽의 퇴행이 있으나 그런 포함물을 가지지 않는 경우가 있다. 전자는 후자처럼 전두엽과 측두엽의 피질층 I-III의 미세공포화와 더불어 경한 위축이 생기는 증례로부터, 심한 신경세포 소실, 전 피질층 신경아교증과 해면화(spongiosis) 등을 보이고 심한 위축으로 인해 뇌 이랑이 칼날모양이 되는 증례까지 나타날 수 있다. 백질의 말이집(myelin)의 창백이 전형적으로 나타나고, 기저핵과 흑질의 신경세포소실, 별아교세포형 신경아교증과 육안적인 뇌위축이 흔하게 나타나며, 팽창된 신경세포들이 다양한 숫자로 나타난다.¹⁸⁾ 치아 이랑(dentate gyrus)과 신피질 신경세포 표층의 과립세포내 포함물은 확정적인 조직학적 특징인데, 항유비퀴틴 항체로는 보이지만 타우 면역 염색으로는 보이지 않는다. 이 포함물들은 근위축성 축삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)의 임상적, 병리적 특징을 가진 전측두엽 치매환자에서 보이는 것과 동일하고 고로 MNDID(motor neuron disease inclusion dementia)라는 용어가 도입되었다.¹⁸⁾
   전두엽의 퇴행이 있으나 항유비퀴틴 항체로 염색이 되는 뚜렷한 포함물을 가지지 않는 경우는 구분되는 조직학이 없는 치매,³⁴⁾ 구분되는 조직병리가 없는 치매³⁵⁾ 라고 보고된 증례에 해당한다. 실제로 전측두엽에서 발견되는 조직학적 특징은 비특이적이고 다양한 신경세포 소실, 별아교세포형 신경아교증과 피질층 I-III를 주로 침범하는 해면화를 보인다. 면역조직화학적 방법을 사용하면, 타우 양성이나 유비퀴틴 양성의 신경내 포함물은 대개 보이지 않는다.¹⁸⁾ 

4. 알쯔하이머 병의 신경섬유 농축체
   신경섬유 농축체는 알쯔하이머 병의 두번째로 중요한 특징적인 병리이며, 화염형태로 세포내에 위치하는 원섬유성 구조물이다. 신경섬유 농축체는 광학현미경으로 볼 때 항-타우 항체로 염색이 되고, 전자현미경적으로 볼 때는 두겹의 나선형의 미세섬유(Paired helical filament, 이하 PHF)로 구성된다. PHF를 생화학적으로 분석하면 비정상적으로 과인산화된 타우 단백질의 압도적인 구성으로 이루어 짐을 알 수 있다.⁸⁾¹¹⁾ 
   알쯔하이머 병 환자의 뇌 조직에서 나온 PHF를 SDS-PAGE로 분리하여 본 결과 68, 64, 60kDa의 크기를 갖는 3개의 주요 band와 72kDa의 크기를 갖는 얇은 band를 보인다. 탈인산화한 후에 SDS-PAGE로 분리하여 보면 6개의 band가 보이며 성인의 뇌조직에서 보이는 6개의 타우 isoform에 해당한다. 알쯔하이머 병 환자의 PHF에서 관찰되는 타우 isoform들의 상대적인 비율은 정상 성인의 뇌에서 보이는 6개의 용해성 타우 isoform들의 비율과 유사하다.¹⁰⁾¹¹⁾ 
   많은 단백질 활성효소와 단백질 인산분해효소들이 알쯔하이머 병 환자 뇌의 타우 인산화의 조절 실패에 관련되어 있다.^{8)10)11)12)13)} 최근의 연구에 의하면 cdk5가 이 과정에서 특정한 역할을 한다고 시사되었고, p35의 잘려진 형태인 p25가 알쯔하이머 병 환자의 뇌신경세포에 축적된다고 한다. P25의 축적은 cdk5 활성효소의 활성 증가와 상관성이 있으며, p25가 cdk5에 결합하면 cdk5를 구조적으로(constitutively) 활성화 시킨다. 마지막으로 다양한 세포주에서 cdk25/p25 복합체는 타우 인산화를 증가시키고 세포골격망을 파괴하는 것으로 보고되고 있다.¹⁰⁾¹¹⁾ 

결     론

   타우 유전자의 변이에서 비롯되는 타우 병리를 가진 질환들에 대한 임상적, 병리적, 분자 유전학적인 측면을 골고루 기술하려고 하였으며, 상대적으로 각 부분의 깊이가 떨어지는 점이 있다. 각각의 측면에 대한 발전, 특히 분자 유전학적인 측면의 발전은 매우 깊이 진행되고 있다. FTLD로 통칭되는 병들의 임상적 측면, 타우의 분자 병리적인 측면과 더불어 알쯔하이머 병에서의 타우 병리의 중요성을 설명하고자 하였다. 치매의 진단, 감별진단과 병리 생성의 기전에 대한 측면에서 의미가 있기를 기대한다.