Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：권영준, 330-721 충남 천안시 봉명동 23-20
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서     론

   정신분열병 환자의 당뇨병의 유병율이 일반인구에 비해 높게 보고되고 있으나 그 원인에 대해서는 아직 명확하게 밝혀지지 않아 다양한 가설들이 제기되고 있다.^8)17)37)40) 따라서 최근 항정신병 약물과 2형 당뇨병의 관련성에 관한 관심이 증가하고 있다. Hiles(1956)와 Arneson(1964)은 phenothiazine의 사용에 따른 정신분열병과 당뇨병의 발생에 관하여 기술하였고, Thonnard-Neumann(1956)은 입원중인 여성환자를 대상으로 한 연구에서 정신분열병을 가진 환자들이 1년 혹은 그 이상의 기간동안 100mg이상의 chlorpromazine을 투여 받은 후 당뇨병의 유병율이 4.2%에서 17.2%까지 증가되었다고 하는 소위 'Phenothiazine diabetes' 및 약물을 중단하였을 때 이의 자발적 회복에 관하여 발표하였으며, 이후로도 정신분열병과 2형 당뇨병의 관련성에 관한 많은 연구들이 진행되어 왔다.
   2형 당뇨병의 원인은 인슐린의 저항성에 있는데 정상적인 혈당을 유지하기 위해 더 많은 인슐린이 분비되는데도 높아진 혈당을 조절할 수 없는 상태가 되면 임상적인 당뇨병이 발생된다.
   최근에 널리 사용되는 비전형성 항정신병 약물들은 환자에게 심한 고통을 주는 추체외로계 부작용이 줄어들어 약물의 순응도를 높이는 반면 체중증가, 당뇨병, 당뇨병성 케토산 혈증(diabetic ketoacidosis), 당뇨병성 혼수(diabetic coma), 고지혈증(hyperlipidemia)과 같은 대사성 부작용을 야기하는 것으로 알려져 있다.⁴³⁾ 이러한 대사성 부작용은 미세혈관에 영향을 주고, 궁극적으로 관상동맥질환을 포함하는 심각한 결과를 초래할 수 있기 때문에 더욱 많은 관심을 끌고 있다.³⁵⁾
   항정신병 약물로 인한 당뇨병의 다양한 원인 중 체중증가가 2형 당뇨병으로 진행하는 주요한 원인으로써 제기되었고, 특히 체중증가로 인한 복부지방의 증가가 궁극적으로 인슐린의 저항을 높인다는 주장들이 있었다.^{2)4)11)27)29)33)34)45)} 그러나 또 다른 연구들에서는 인슐린의 저항과 체중과는 큰 연관성을 보이지 않는다고 하여 체중증가와 무관한 인슐린에 영향을 주는 다른 인자의 가능성을 제시하기도 하였다.^{18)26)46)56)57)}
   아직까지는 상당수의 연구들이 당뇨병에 이환된 혹은 당뇨병성 케토산 혈증과 같은 중증 부작용이 있는 환자를 중심으로 진행되고 있고 체중과의 관련성에 초점을 맞추고 있어 본 논문에서는 당뇨병에 이환되지 않은 환자를 대상으로 연구기간동안 체중의 영향을 최대한 배제시킨 채 인슐린의 저항을 측정하여 환자가 차후에 2형 당뇨병으로의 이환될 가능성을 살피고자 시도하였다. 따라서 본 논문은 항정신병 약물의 복용기간동안 체중의 변화가 적고 당뇨병에 이환되지 않은 환자를 대상으로 가장 널리 사용되는 비전형성 항정신병 약물중의 하나인 olanzapine과 risperidone을 사용한 군과 전형성 항정신병 약물인 haloperidol을 사용한 군의 세 군으로 나누어서 각 군의 환자들에게 일정기간의 약물이 투여된 후의 혈당과 혈당조절인자 및 인슐린 저항성을 확인하여 항정신병 약물이 신체대사에 미치는 영향을 연구하였다.

방     법

1. 연구 대상
   연구대상은 3개병원에서 DSM-IV에 의거하여 정신분열병으로 진단 받은 입원환자를 대상으로 하였다.
   뇌병변, 뇌손상과 같은 기질성 뇌질환과 당뇨병, 갑상선 질환과 같은 내분비 질환 및 약물 및 알콜 남용의 과거력이 있는 대상과 최근 1달 동안의 체중변화가 ±2kg 이상인 대상은 제외하였다. 연구대상은 최소 1달 이상 한가지의 항정신병 약물을 적정용량에서 용량의 변화없이 안정적으로 복용하고 있었고, 기타 약물로 benzodiazepine, benztropine, lithium을 병합 투여받고 있었다. 대상들은 대표적인 전형성 항정신병 약물인 haloperidol을 투여받은 군과, 비전형성 항정신병 약물인 risperidone과 olanzapine을 투여받은 군으로 나누어서 각각 8명씩 총 24명의 환자가 선별되었다. 각각의 환자들은 검사 시행전 키, 체중, 체질량 지수(Body Mass Index, BMI)를 체크하였다. 50gram의 포도당 시약(태준제약：디아솔)을 투여한 변형된 경구 당부하 검사(modified oral glucose tolerance test：이후 OGTT)에서 1명의 환자가 공복시 측정된 혈당이 126mg/dl 이상이 측정되고 3명에서 포도당을 투여받은 후 측정된 2시간 이내의 혈당이 200mg/dl 이상 측정되어 현재 당뇨병에 이환된 것으로 보아 연구대상에서 제외 되었고, 총 연구대상은 20명으로 haloperidol군 7명, risperidone군 7명, olanzapine군 6명이었다.

2. 연구방법
   각 그룹의 환자들은 전날 밤부터 9시간의 금식을 가진 후 새벽 6시에 기상하여 공복시의 혈당, C-펩타이드, 글루카곤, 인슐린, 코르티졸을 체크 하였고, OGTT를 위해 포도당 50gram을 투여 받은 후, 포도당이 투여된 시점을 기준으로 하여 15분, 45분, 75분에서의 혈당, C-펩타이드, 글루카곤, 인슐린, 코르티졸을 체크하였다.

3. 결과분석 및 통계처리

1) 인슐린 저항(Insulin resistance, IR)
   Homeostasis model assessment(HOMA)에 의해서 평가 되었고, HOMA-IR는 공복상태의 인슐린과 공복상태의 혈당을 곱한 후 22.5로 나눈 값이다.

2) 통계처리
   자료의 분석은 SPSS/PC for window 10.0 version을 사용하였다.
   일정 용량의 항정신병 약물을 투여받는 환자의 시간별 혈당, 인슐린, 글루카곤, 코르티졸, C-펩타이드의 값에 대해서 분산분석(ANOVA)을 이용하였고, 치료군간의 차이를 비교하기 위해서 Bonferroni-Dunn post hoc test를 사용하였으며, 나이, 체질량 지수와 혈당과의 관련성을 보기 위해 상관분석을 이용하였다.
   p≤0.05를 통계적인 유의성이 있는 것으로 하였다.

결     과

1. 조사 대상군의 특성
   조사 대상자들의 평균 연령은 35.2±10.4세였고 정신분열병의 이환 기간은 6.56±6.5년이었으며, 약물을 사용한 평균 기간은 25.09±39.6개월이었는데, 각 군간의 의미있는 차이는 없었다. 각 군의 사용용량은 haloperidol군 9.93±7.59mg, risperidone군 4.71±1.70mg, olanzapine군 20.00±0mg이었고 전체 환자들의 체질량 지수는 21.63±2.76으로 haloperidol군 21.01±1.57, risperidone군 21.22±3.64, olanzapine군 22. 84±2.76로, 체질량 지수는 각 군간에 통계적인 차이를 보이지 않았다. 

2. 자료의 분석 

1) 혈당의 비교
   OGTT 45분째의 haloperidol군과 risperidone군, olanzapine군의 평균 혈당값은 각각 144.28±22.46mg/dl, 116.57±16.45mg/dl, 156.66±30.18mg/dl로서 이를 ANOVA로 분석하였을 때 그룹간의 차이를 보였고(표 1)(p=0.02), Bonferroni-Dunn post hoc test로 각 군을 비교하였을 때 OGTT 45분째의 olanzapine군과 risperidone군의 혈당의 비교에서 olanzapine의 군이 의미있게 더 증가된 소견을 보였으며(p=0.023), 같은 시점에서의 haloperidol군과 olanzapine군, haloperidol군과 risperidone군의 혈당을 비교하였을 때 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 
   OGTT 45분외에 OGTT 0분, 15분에서 olanzapine이 다른 군에 비해 다소 높은 혈당증가소견을 보이고 있으나 통계적으로 유의하지는 않았고, 75분에서도 유의한 차이를 보이지 않았다. 

2) 인슐린의 비교
   공복시의 haloperidol군과 risperidone군, olanzapine군의 평균 인슐린 값은 각각 8.31±2.46μIU/ml, 5.69±2.42μIU/ml, 10.41±1.88μIU/ml로서 이를 ANOVA로 분석하였을 때 그룹간의 차이를 보였고(표 2)(p=0.006), Bonferroni-Dunn post hoc test로 각각의 군을 비교하였을 때 olanzapine군의 공복시 인슐린 값은 risperidone군의 값에 비해 더 높은 수치를 보였으며(p=0.005), 같은 시점에서의 haloperidol군과 olanzapine군, haloperidol과 risperidone군의 인슐린을 비교하였을 때 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.
   OGTT의 다른 시점에서는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 

3) 코르티졸, 글루카곤
   모든 시점에서 olanzapine군은 다른 군에 비해서 더 낮은 값을 보이고 있으나 통계적으로 유의하지는 않았다(표 3, 4).

4) C-펩타이드의 비교
   각 약물군의 각 시점별 변수의 값은 각각 통계적인 유의한 차이가 없었다(표 5).

5) HOMA로 본 인슐린 저항성의 비교 
   Haloperidol군, risperidone군, olanzapine군의 HOMA-IR의 값은 각각 31.94±10.20, 22.82±7.21, 45. 44±12.97로 이를 ANOVA로 비교하였을 때 통계적으로 유의한 차이를 보였고(표 6)(p=0.002), Bonferroni-Dunn post hoc test로 비교하였을 때 olanzapine군이 risperidone군에 비해서 유의하게 높은 수치를 보였으며(p=0.002), 통계적으로 유의하지는 않으나 olanzapine군은 haloperidol 군에 비해서 더 높았다(p=0.062). 그외에 risperidone군과 haloperidol군간에는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 

6) 혈당, 시간, 체질량 지수, 나이와의 상관성 
   OGTT 0분, 15분, 45분, 75분에서의 혈당과 시간, 체질량 지수, 나이와의 상관성을 비교하여 각 약물군에서 유의한 차이를 보이지 않았고, 각 약물군의 각 시점별로 혈당, 인슐린, C-펩타이드, 글루카곤, 코르티졸의 값은 시간에 따라 차이가 없었다.

고     찰

   정신과 환자들의 삶의 질에 대한 관심이 높아지면서 정신분열병 환자들의 높은 당뇨병 유병율이 주목받고 있다. 1995년 National Health Interview Survey에 따르면 일반인구의 당뇨병 유병율은 18세에서 44세까지 1.2%이고 45세에서 64세까지는 6.3%였으며,⁶⁾ Harris 등(1998)은 일반인구의 당뇨병 유병율은 7.8%라고 하였다. 그러나 정신분열병 환자를 대상으로 하는 많은 연구에서 일반인구에 비해 더 높은 당뇨병 유병율이 보고 되고 있다. Mukherjee 등(1996)은 95명의 정신분열병 환자를 대상으로 당뇨병 유병율은 15.8%라고 하였고, Dixon 등(2000)은 14,182명의 정신분열병 환자를 대상으로 2형 당뇨병의 평생 유병율과 현재 유병율이 각각 14.9%와 10%라고 하였으며, 그 외에 일본과 이탈리아를 비롯한 많은 나라에서도 일반인구집단과 비교하여 정신분열병을 가진 환자들에서 더 높은 2형 당뇨병 유병율을 가지고 있다는 연구들이 보고 되었다.¹⁵⁾
   당뇨병은 다양한 급성 및 만성의 합병증을 야기하여 삶의 질을 떨어뜨리고 궁극적으로 사망에 이르게 할 수 있다.³⁵⁾ 대표적인 급성 합병증인 당뇨병성 케토산 혈증은 인슐린이 절대적으로 또는 상대적으로 부족하여 혈당이 올라가고 지방 분해가 증가하여 케톤체가 생성되는 것으로서, 2형 당뇨병보다는 주로 1형 당뇨병에서 나타난다. 그러나 clozapine과 olanzapine 및 risperidone과 같은 비전형성 항정신병 약물을 사용했던 정신분열병 환자들에서도 이와 같은 당뇨병성 케토산 혈증이 보고 되었다.^{1)13)21)32)35)43)44)}
   정신분열병 환자들의 높은 당뇨병 발생에 관한 많은 가설이 제시되는 가운데 그것이 전적으로 약물치료의 2차적 부작용에 의한 것이라고 말할 수는 없을 것이다. 특히 상기 환자들의 상당수가 만성적으로 치료 시설에 있는 경우가 많아 이로 인한 운동결핍과 지나친 음식섭취가 당뇨병의 가능성을 높일 수 있고, 정신분열병과 관련된 뇌의 변화도 음식과 운동과는 독립적으로 당뇨의 발생에 대한 역치를 낮출 가능성을 간과할 수 없다.⁴²⁾
   항정신병 약물로 치료를 받고 있는 정신분열병 환자들의 상당수가 비만과 체중증가를 보이고 있고, 이러한 비만의 원인에는 환자들의 불규칙한 생활습관이 상당히 기여하고 있지만 또한 많은 항정신병 약물이 세로토닌, 도파민, 아세틸 콜린, 히스타민 그리고 다른 신경전달물질에 영향을 주어 체중증가를 야기할 수 있는 것으로 알려져 있다.^{2)7)10)48)49)} 특히 최근의 비전형성 항정신병 약물 특히 clozapine과 olanzapine은 체중의 증가를 더욱 가속화 시킬 수 있다. Clozapine은 치료 저항성 정신분열병을 치료하는데 뛰어난 효능을 보이나 대부분의 항정신병 약물과 비교하여 상당한 체중증가를 유도하고, 혈당의 항상성에 영향을 줄 수 있다.^2)33)34) 이러한 체중증가의 기전은 아직 연구중이지만 Leadbetter 등(1992)은 혈장의 코르티졸의 농도를 변화시킬 수 있는 이 약물의 noradrenergic, serotonergic한 길항 작용과 연관이 될 수 있다고 하였다.
   Kinon 등(2001)은 olanzapine으로 치료를 받은 573명의 환자와 haloperidol로 치료를 받은 103명의 환자를 비교하여 1.15년간 추적한 연구에서 투약 후 39주에서 olanzapine 치료군의 평균 체중증가가 6.26킬로그램으로 0.69킬로그램의 증가를 보인 haloperidol군에 비해 증가의 폭이 더 컸으나 그 이후에는 두군 모두에서 체중의 변화가 두드러지지 않았다. 그 외에도 많은 연구들에서 olanzapine으로 인한 체중증가에 관하여 보고 되었다.^5)24)28)55) Wirshing 등(1998)은 olanzapine으로 인한 체중증가의 기전으로 histamine과 serotonin 2C 수용체에 대한 길항 작용으로 추정하였다. Risperidone도 용량과 비례하지는 않으나 체중증가와 관련된다고 하는 연구들이 발표 되었고,¹²⁾³⁸⁾ 다른 약물에 비해서 quetiapine과 ziprasidone과 같은 약물들은 체중증가와 연관성이 더 적은 것으로 알려져 있으나 계속해서 이에 대한 연구가 진행중이다.^9)14)41)47)
   그러나 항정신병 약물을 투여받는 동안 체중증가가 있는 환자들에서 모두 2형 당뇨병이 발생되는 것이 아니고, 또한 2형 당뇨병이 발생된 환자들에서 체중증가의 소견이 없는 경우도 있다. 그러므로 체중의 증가가 없는 환자들에서 인슐린 저항성의 증가가 2형 당뇨병 발생의 원인으로 고려할 수 있을 것이다. 
   본 연구는 체중보다는 인슐린의 저항성에 초점을 두어 당뇨의 과거력이 없고, 항정신병 약물이 투여되는 동안 체중변화가 적었던 정신분열병 환자를 대상으로 혈당과 인슐린 저항 및 혈당조절인자를 검사하였고, 인슐린의 저항을 계산하기 위해 간단히 사용할 수 있으면서도 그 임상적인 유용성이 입증되고 있는 Homeostasis model assessment에 의한 인슐린 저항(HOMA-IR)를 사용하였다.¹⁹⁾
   HOMA-IR의 수치는 금식상태의 혈장 인슐린과 포도당의 농도로 결정되는데 인슐린의 저항정도를 확인하기 위한 인구-기반(population-based)연구에서 자주 사용되는 방법으로, 당뇨와 내당능 장애(impaired glucose tolerance)를 구분할 수 있게 해준다.³¹⁾ Haffner 등(1997)은 HOMA-IR를 사용하여 인슐린의 저항과 췌장에 있는 베타 세포의 기능을 평가할 수 있다고 하였다. 
   Newcomer 등(2002)은 olanzapine과 clozapine을 사용한 군은 전형적인 항정신병 약물을 투여받은 환자들보다 HOMA-IR 값이 증가된다고 하였다. 
   본 연구에서는 olanzapine을 사용했던 군에서 다른 군과 비교하였을 때 다소간의 혈당의 증가소견을 보이는 가운데 특히 OGTT 45분째의 혈당에서는 통계적으로 유의한 차이를 보였고, 공복시의 인슐린의 값도 통계적으로 유의하게 높은 수치를 보였으며 글루카곤과 코르티졸의 값은 다른 군에 비해 낮은 값을 보였다. 인슐린은 포도당을 글리코겐으로 전환시켜서 혈당량을 낮추는 반면, 글루카곤은 글리코겐을 포도당으로 전환시켜서 혈당량을 높이고 코르티졸도 운동이나 스트레스 상황에서 분비되어 혈당량을 올리는 역할을 하고 있다. 혈당을 증가시키는 혈당조절인자로 알려진 글루카곤과 코르티졸의 값이 낮은 수치를 보이는 것은 아마도 증가된 혈당을 상쇄시키려는 작용일 것으로 여겨진다.
   기존의 연구와 마찬가지로 olanzapine군에서 risperidone군보다 HOMA-IR값이 유의하게 높은 것으로 측정되었고(p=0.0002), 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았으나 olanzapine군은 haloperidol군과의 비교에서도 더 높은 HOMA-IR 값을 보였다. 각 군의 비교에서 체질량 지수의 차이를 보이고 있지 않은 가운데 OGTT 45분째에서 관찰되는 증가된 혈당과 공복시 상태의 인슐린의 증가 및 통계적으로 유의하지는 않았으나 글루카곤과 코르티졸의 감소된 소견 등은 혈당조절에 문제가 있을 수 있음을 추정해 볼 수 있는 소견으로 여겨지고, 거기에 HOMA-IR을 통하여 평가된 증가된 인슐린의 저항성은 향후 당뇨병으로의 발전 가능성을 시사하고 있다. 
   이러한 비전형성 항정신성 약물과 인슐린과 연관된 다른 연구들을 더 살펴보면 Henderson 등(2000)은 체질량 지수, 엉덩이-허리의 비율, 피부의 접히는 정도, 운동 정도 등을 평가한 후 같은 조건으로 나뉜 clozapine군, risperidone군, olanzapine군의 인슐린 민감성을 조사하였고, clozapine군은 risperidone군에 비해서 더 낮은 인슐린 민감성을 보이고, olanzapine군도 clozapine군에 비해서는 더 높지만 risperidone군과의 비교에서 유의하게 더 낮은 소견을 보이고 있어서 인슐린에 대한 반응성에 문제가 있음을 시사하였다. 또 다른 연구에서 Taniguchi 등(1994, 1992)은 비전형성 항정신병 약물로 치료한 환자들에서는 인슐린에 민감한 혈당-수송체(Insulin sensitive glucose transporters)가 감소되거나 혹은 미립체(microsome)로부터 혈장막으로의 glucose transport(GLUT)의 보충을 자극하는 능력의 손상이 있다고 하였다. 이런 GLUT 활성도의 손상 혹은 감소가 혈당 효능의 장해와 연관성에 관하여 고려되고 있다(Henderson 2001). Popili 등(1997)은 clozapine이 α-adrenergic 수용체를 억제하거나 췌장의 수용체에 독성 영향을 주어 인슐린의 분비에 부정적인 영향을 준다고 주장 하였다. 
   이상의 연구들이 시사하는 것은 비전형성 항정신병 약물에 의한 혈당 조절의 이상은 인슐린 효용성의 장애와 연관이 있을 수 있다는 것이다. 본 연구는 환자의 체질량 지수에서 차이가 없고 체중변화가 크지 않은 환자를 대상으로 하였으나 인슐린의 저항성은 약물에 따른 차이를 보이고 있어 고혈당의 양상이 반드시 체중증가에서 비롯되는 것은 아님을 추정할 수 있게 한다. 
   본 연구의 제한점으로는 통계적인 문제로서 각군의 대상환자의 수가 충분하지 않아 ANOVA 분석에 따르는 문제점을 가지고 있어 향후 충분한 환자를 대상으로 한 연구가 필요할 것으로 보이고. 현재 투여되는 기타약물의 영향을 완전히 배제하지 못하였으며 적절한 정상 대조군을 마련하지 못한 것이다. 
   이상의 연구들과 본 연구의 결과를 고려해 볼 때 비전형성 항정신병 약물인 olanzapine은 다른 약물에 비해 인슐린의 효능성을 감소시켜 향후 당뇨병 혹은 내당능 장애로 진행할 수 있는 가능성이 있음을 알 수 있었고, 당뇨병이나 비만에 이환되지 않은 환자라도 olanzapine과 같은 비전형성 항정신병 약물을 사용하고 있는 경우에 인슐린의 저항성을 염두에 두고 이에 대처해야할 것이다.

결     론

연구목적：
   본 연구는 항정신병 약물을 투여받은 환자의 혈당과 혈당조절인자 및 인슐린 저항성을 확인하여 정신분열병 환자가 2형 당뇨병으로 이환되는 기전을 연구하기 위해 시행하였다.
방  법：
   정신분열병으로 진단받고 입원중인 20명의 환자를 대상으로 haloperidol, risperidone, olanzapine을 투여받은 군의 3군으로 나누어서 변형된 경구 당부하검사(modified oral glucose tolerance test：OGTT)를 실시하였고, 각각의 시간에서 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 코르티졸을 측정하였으며 그 수치를 바탕으로 HOMA (homeostasis model assessment)방법에 의한 인슐린의 저항을 계산하였다. 
결  과：
   Olanzapine군은 OGTT 45분째의 혈당과 공복시의 인슐린이 risperidone군에 비해서 유의하게 증가하였다. HOMA에 의한 인슐린의 저항은 olanzapine군이 역시 risperidone군에 비해서 유의하게 더 높은 값을 보였다.
결  론：
   Olanzapine의 치료는 당뇨병이 없는 정신분열병 환자들의 혈당과 인슐린 저항성을 높여 향후 2형 당뇨병의 가능성을 높이고 있다. 증가된 인슐린의 저항성이 olanzapine을 투약중인 환자들의 2형 당뇨병의 원인적 기전일 수 있을 것이다.