Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：김용구, 425-020 경기도 안산시 단원구 고잔1동 516
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서     론

   항정신병약물은 도파민 D2 수용체의 차단에 의하여 혈중 프로락틴 농도를 증가시킬 수 있고, 이로 인한 고프로락틴혈증이 월경 불순, 무월경, 유즙분비, 여성형 유방 그리고 성기능 저하 등의 증상을 유발할 수 있다.¹⁾ 최근에는 항정신병약물에 의한 프로락틴의 반응 정도에 따라 항정신병약물을 프로락틴-증가 항정신병약물(prolactin-elevating antipsychotic drug)과 프로락틴-비증가 항정신병약물(prolactin-sparing antipsychotic drug)로 분류하고 있는데, 전자에는 할로페리돌 등의 전형적 항정신병약물과 리스페리돈 등의 비전형적 항정신병약물이 포함되고, 후자로는 비전형적 항정신병약물 중 클로자핀, 올란자핀 그리고 쿠에티아핀 등이 있다.
   이들 중 리스페리돈에 의한 고프로락틴혈증과 그에 따른 무월경 등의 부작용에 대한 증례 보고와 연구들이 있다.²⁾³⁾ 또한, 이에 대한 치료로서 리스페리돈 등의 기존의 항정신병약물을 올란자핀이나 쿠에티아핀으로 교체를 제안하는 증례 보고와 임상 연구들이 있었다.⁴⁾⁵⁾⁶⁾ 이외에도 항정신병약물의 고프로락틴혈증과 그에 따른 부작용을 치료하기 위해서 기존의 항정신병약물을 중단하거나 감량하는 등의 여러 가지 방법이 제시되었다.
   본 저자들은 리스페리돈과 관련된 무월경을 가진 16명의 여자 환자를 대상으로 이 약물에 의한 무월경을 치료할 수 있는 다양한 방법을 전향적 방법으로 추적 관찰하였다.

연구 대상 및 방법

1. 연구 대상 
   2001년 11월부터 2002년 5월까지 고려대학교 안산병원 정신과 외래에서 리스페리돈을 복용한 여자 환자 중 17명이 정상 월경 주기의 3배 이상의 기간 동안 연속적으로 월경이 없었다고 자발적으로 보고하였다. 이 환자들을 대상으로 무월경이 호소된 시점에서 혈중 프로락틴 농도와 갑상선 기능 검사를 포함한 일반 의학적 평가를 시행하고, 산부인과 자문을 시행하였다. 산부인과 자문 결과 1명은 폐경에 의한 무월경으로 확인되었다. 다른 16명의 환자들은 일반 의학적 평가와 산부인과적 자문에서 정상 소견을 보였다. 최종적으로 리스페리돈을 복용하면서 무월경을 호소하는 16명의 여자 환자를 본 연구의 대상으로 하였다. 
   대상 환자의 임상적 특징은 표 1과 같다. 이들의 평균 연령은 35.1±5.0년(28~42세 범위)으로 폐경기 이전의 가임기 여성이었다. 질환의 유병 기간의 평균은 6.2±5.6년(0.5~20년 사이)이었고, 이들 환자들은 2개월 이상 정신병적 증상이 관해된 상태를 지속하였다. DSM-IV에 따른 진단으로는 11명이 정신분열병, 1명이 분열정동장애, 3명이 양극성 장애, 1명이 주요우울장애이었다. 과거 복용한 리스페리돈의 최고 용량은 2~8mg 이었는데, 최고 용량이 2mg 이었던 2명(환자 1과 4)을 제외하고 다른 환자들의 리스페리돈의 최고 용량은 4mg 이상이었다. 환자들은 무월경 시점에서 리스페리돈을 0.5~8mg까지 투여받고 있었으며, 2mg 이하를 유지하는 경우는 5명이었고 나머지 11명은 4mg 이상의 리스페리돈을 복용하고 있었다. 환자들은 리스페리돈의 투약 이전에는 비교적 규칙적인 월경 주기를 가지고 있었다. 이들이 유지 용량의 리스페리돈을 복용한 기간은 12주 이상이었으며, 따라서 무월경은 리스페리돈을 복용한지 12주 이후(12주~18개월 범위)부터 시작된 것으로 추정되었다. 
5명의 환자는 기분조절제와 항우울제를 병합 투여 받았다. 기분조절제로는 2명이 valproate sodium(환자 1과 2), 1명이 lithium(환자 12)을 투여 받았으며, 항우울제로는 1명이 venlafaxine(환자 3), 1명이 fluoxetine(환자 5)을 병합 투여 받았다. 
   또한 리스페리돈 0.5mg을 복용하였던 환자 1을 제외하고는 벤즈트로핀을 하루에 0.5~2mg 병합 투여 받았고, 환자 2를 제외한 15명의 환자는 lorazepam을 하루에 0.5~2mg 투여 받았다. 
   16명의 환자 중 14명이 혈중 프로락틴의 비정상적인 증가를 보였다(68.0~243ng/mL 사이, 평균 117.6ng/mL). 나머지 2명(환자 1과 2)은 혈중 프로락틴 농도가 정상 범위에 있었다(각각 11.5와 25.0ng/mL). 고프로락틴혈증을 보이는 14명의 환자 중 4명(환자 9, 12, 13, 14)은 유즙분비를 동반하였다(94~190ng/mL 사이, 평균 124.7ng/mL). 고프로란틱혈증이 있는 군에서 유즙분비를 동반한 군과 동반하지 않은 군 사이에 프로락틴 농도의 유의한 차이는 없었다.

2. 무월경에 대한 처치와 추적 관찰
   16명의 대상 환자들의 무월경을 치료하기 위해, 9명의 환자들(환자 1~3, 6~11)은 리스페리돈의 용량을 감량 혹은 중단하였고, 7명의 환자들(환자 4~6, 12~16)은 리스페리돈을 올란자핀이나 쿠에티아핀 등의 다른 항정신병약물로 교체하였다(표 2). 항정신병약물의 투약을 조절하면서 6개월간 대상 환자들의 정신과적 증상과 월경 주기를 추적 관찰하였다.
   무월경 호전 후 혈중 프로락틴 농도의 측정은 이를 동의한 환자에서만 시행하였다. 

결     과

1. 리스페리돈 감량 또는 중단
   리스페리돈을 감량 또는 중단한 9명의 환자 중 5명(55.6%)에서 무월경이 회복되었다(표 2). 
   환자 1과 2는 무월경 치료 전에 리스페리돈의 용량이 하루 2mg 이하였으며 혈중 프로락틴 농도가 정상 수준이었고 산부인과적 이상도 없었다. 두 명의 환자는 정신병적 증상이 완전 관해된 양극성 장애 환자였으므로 리스페리돈을 감량 또는 중단하였고, 3주 후에 무월경이 회복되었다. 환자 3은 정신병적 증상이 완전 관해 된 주요우울장애 환자로 리스페리돈을 중단한 후 5주째부터 월경 주기가 정상화되었다. 
   6명의 정신분열병 환자(환자 6~11)에서는 리스페리돈 용량을 하루 3mg까지 감량하였다. 이들 중 2명만이 정신병적 증상의 악화 없이 규칙적인 월경 주기를 회복하였다. 환자 7과 8은 리스페리돈의 감량에도 불구하고 무월경이 지속되면서 불량한 치료 순응도를 보이다가 자의로 외래 치료를 중단하였다. 
   환자 9는 하루 3mg의 리스페리돈을 복용하는 중에 환청이 다시 발생하였다. 이로 인하여 리스페리돈을 하루 5mg까지 증량하고 도파민 항진제인 bromocriptine 2.5mg을 2주간 추가 투약하면서 환청과 무월경이 회복되었다. 환자 6은 리스페리돈을 하루 1mg까지 감량하였으나 7주 후에도 무월경이 호전되지 않았으며, 올란자핀으로 교체 4주 후에 규칙적인 월경 주기가 다시 시작되었다. 

2. 항정신병약물의 전환
   환자 4와 5 그리고 12에서 16까지의 7명의 환자에서는 리스페리돈을 올란자핀이나 쿠에티아핀으로 전환하였다(표 2). 약물 전환 3~12주 후에, 정신병적 증상의 악화 없이 무월경이 호전되었다(100%). 정신분열병 환자인 환자 4와 5는 하루 2mg의 적은 용량의 리스페리돈을 복용하면서도 혈중 프로락틴 농도가 증가되어 있었다. 따라서 이 두 환자에서는 정신병적 증상을 조절하면서 무월경을 치료하기 위해 리스페리돈의 감량이나 중단보다는 다른 항정신병 약물로의 교체가 더 적합할 것으로 판단되었다. 양극성 장애인 환자 12는 하루 4mg의 리스페리돈을 복용하면서 무월경과 유즙 분비가 동반되어 쿠에티아핀으로 전환하여서 정신병적 증상의 악화 없이 무월경과 유즙 분비가 호전되었다. 이 외에 유즙 분비를 동반했던 환자들은 모두 리스페리돈 교체군에 포함되었는데, 무월경의 호전과 더불어 이 증상도 사라졌다. 

고     찰

   본 연구의 결과는 다른 연구자들의 연구들과 일치한다. 두 연구에서 리스페리돈 치료 중에 나타난 무월경이 리스페리돈에 의한 부작용이며, 이는 그 약물에 의한 프로락틴의 증가와 관련이 있다고 제안한 바 있다.²⁾⁷⁾ 본 연구에서도 대부분의 환자에서 프로락틴이 정상보다 현저하게 증가되어 있음을 확인하였다. 
   본 연구에서는 Kim 등²⁾의 증례 보고와 같이 치료 용량으로 알려진 하루 4mg 이하인 리스페리돈 2mg 이하에서 무월경을 호소하는 환자가 5명이 있었다. 이 환자들은 2mg 이하의 리스페리돈을 1년 이상 복용하였다는 공통점을 가지고 있다. 이와 같이 낮은 리스페리돈 용량에서 무월경이 유발되는 기전을 명확하게 설명하기는 어려우나, 한가지 가능성은 리스페리돈은 전형적 항정신병약물처럼 도파민 D2 수용체에 대한 친화력이 높다는 것이다. 이를 지지하는 증거로서 양전자 방출 단층술을 이용한 한 연구에서 하루 용량 3~4mg의 리스페리돈을 복용하면 D2 수용체의 80~90%가 차단이 되었다는 보고가 있다.⁸⁾ 또한 리스페리돈의 세로토닌 수용체 차단이 도파민 유리에 대한 도파민의 영향을 차단하지 못한다고 보고되었다.⁹⁾ 다른 가능성은 약물유전학적으로 개인적인 차이가 있을 수 있다는 것이다. 리스페리돈은 cytochrome P450 isoenzyme인 CYP 2D6 효소에 의해 대사되어 9-hydroxyrisperidone 으로 전환될 수 있는데, 이 효소의 다형성이 개인간의 차이를 유발할 수 있다.¹⁰⁾ 이러한 점에서 slow metabolizer인 경우 낮은 용량에서도 무월경을 유발할 수 있을 것이다. 
   본 연구에서 또 한가지 흥미로운 점은 소수 환자이기는 하지만 혈중 프로락틴 농도가 정상 범위에 있으면서도 무월경을 호소하는 환자에서 리스페리돈의 감량 또는 중단이 무월경을 호전시킨 사례이다. 사실, 현재까지 리스페리돈에 의한 무월경은 프로락틴 농도와 관련이 있을 것으로 생각되어 왔지만, 이들 사례에서 보는 것처럼 일부 환자에서는 프로락틴 이외의 다른 인자들이 무월경의 발생에 작용하는 것으로 추측된다. 이 사례들에 대한 본 연구자들의 가정 중 하나는 몇몇 임상 연구¹¹⁾¹²⁾에서 제시된 것과 같이 장기간 투여된 항정신병 약물은 프로락틴과는 독립적으로 성선자극호르몬(gonadotropin)이나 난소에 영향을 주어 무월경을 유발할 수 있다는 것이다. 또 다른 가정으로는 이들 환자의 혈중 프로락틴의 측정 시간의 오류에 의한 것이다. Turrone 등의 연구¹³⁾에 의하면 항정신병 약물에 의한 프로락틴 반응은 tonic pattern이므로 약물의 복용 2시간 이후에 프로락틴 농도가 최고치에 올라갔다가 시간이 지남에 따라 점점 프로락틴 농도가 떨어진다. 따라서 환자가 약물을 복용하고 12시간 이상이 지난 후에 혈중 프로락틴 농도를 측정한다면 그 결과는 정상일 수 있으며, 특히 투약받은 약물의 농도가 적을 경우는 더욱 그러할 것이다. 이런 가정을 배제하기 위해서는 이들 증례에서 혈중 프로락틴 농도를 측정하는 시각을 약물 복용 4시간 이내에 추가로 시행할 필요가 있을 것으로 생각된다. 
   본 연구에서 관찰된 무월경은 12주에서 18개월 이상 리스페리돈을 복용한 이후에 발생하였다. 이 결과를 지지할 체계적인 연구 결과나 보고는 없었으나 일부 연구에서 리스페리돈과 관련된 월경 불순이나 무월경은 고프로락틴혈증의 발생보다 지연되어 유발된다고 보고하였고 이 때문에 8~12주 동안 관찰하는 연구에서는 월경 불순이나 무월경 등의 부작용을 충분히 평가할 수 없다고 지적하였다.¹⁴⁾¹⁵⁾
   본 연구에서는 무월경을 치료하기 위해 리스페리돈을 감량하는 경우 하루 3mg 이하에서 무월경이 호전되었다. 그러나 무월경의 호전을 위한 리스페리돈의 감량이나 중단은 정신병적 증상이 관해된 기분장애 환자에서는 비교적 안전할 수 있지만 리스페리돈의 유지 용량이 하루 4mg 이상인 정신분열병이나 분열정동장애 환자에서는 정신병적 증상의 악화에 대한 주의 깊은 관찰이 필요하다. 따라서 하루 4mg 이상의 리스페리돈을 복용하는 환자에서는 정신과적 증상과 과거 정신병적 증상의 경과 등의 다양한 임상적 상황을 고려하여 약물의 감량이나 다른 항정신병약물로의 교체 등의 치료 방법의 선택에서 더 신중할 필요성이 제안되었다.¹⁶⁾¹⁷⁾ 즉, 고프로락틴 혈증으로 인한 무월경 등의 부작용이 있는 경우, 1) 기존 항정신병약물의 중단, 2) 기존 항정신병약물의 감량, 3) 기존 항정신병약물을 올란자핀, 쿠에티아핀 또는 클로자핀과 같이 프로락틴-비증가 항정신병약물로 교체, 4) bromocriptine과 같은 도파민 항진제의 추가 투약, 그리고 5) 에스트로겐과 프로게스테론의 여성 호르몬 투여가 제안되었다. 이 제안들 중에서 기존 약물의 중단은 정신병적 증상이 완전히 관해된 기분장애 환자에서 추천되며, 기존 약물을 감량하는 전략은 정신병적 증상이 충분한 기간 안정된 환자에서 권고된다. 정신병적 증상이 안정된 경우에는 기존 항정신병 약물을 감량하는 것이 고프로락틴 혈증이나 그와 관련된 무월경 등의 증상의 호전을 위해 우선적으로 시도될 수 있는 방법으로 제안될 수 있다. 본 연구에서는 16명의 환자 중 8명은 올란자핀 혹은 쿠에티아핀으로 교체 후 무월경이 호전되었다. 만약, 약물 교체로 인한 임상적인 악화만 없다면 가장 바람직한 방법일 수 있을 것이다. 또한 환자 9와 같이 기존 항정신병약물을 감량으로 무월경이 호전되지 않고 다른 약물로 교체가 어려운 사례에서는 bromocriptine을 투여가 무월경 치료법으로 선택될 수 있다. 
   본 연구의 환자들은 무월경을 자발적으로 보고하였다. 환자들이 무월경이 자가 보고한 것은 주기적인 월경이나 무월경의 증상이 여성 환자들에게 중요한 의미가 있음을 시사하며 따라서 이 부작용이 여성 환자들의 치료 순응도에 영향을 미칠 수 있음을 시사하고 있다. 
   본 연구에서 일부 환자는 기분조절제 혹은 항우울제를 병합투여 받고 있었는데, 이들 약물들이 무월경에 미치는 영향을 고려해야 할 것이다. 즉, 약동학적인 측면에서 이들 약물들이 리스페리돈과 상호작용하여 리스페리돈의 부작용을 증가시킬 수 있고, 이로 인해 무월경이 유발될 가능성이 있다. 그러나, 양극성 장애 환자에서 리스페리돈과 다양한 기분조절제 병합투여와 리스페리돈 단독 투여를 비교했을 때, 양군 간에 부작용의 차이가 없었다는 보고가 있다.¹⁸⁾ 또한, 삼환계 항우울제, 가령 아미트리프티린(100mg/day)은 리스페리돈의 농도에 영향을 미치지 않았다는 보고가 있다.¹⁹⁾ 따라서 이들 환자의 무월경이 병합 치료의 결과일 가능성은 적은 것으로 보인다. 
임상실제에서 무월경의 발생은 치료의 비순응으로 이어질 가능성이 있다. 또한 환자들은 자발적으로 진술하기를 꺼려하는 경향이 있어 의사가 환자에게 월경력을 먼저 질문할 필요가 있다. 그 이후 만약 무월경이 의심된다면, 환자의 임상상태, 진단명, 약물용량 등을 고려하여 감량할 것인지 혹은 다른 약물로 교체할 것인지를 결정하여야 할 것이다.