Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 10(2); 2003
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2003;10(2):177-85. Published online: Feb, 1, 2003

Abstract PDF Full Text

Prolactin Response to Antipsychotic Drug and Dopamine Transporter Gene Polymorphisms

  • Bun-Hee Lee, MD1;Yong-Ku Kim, MD1; and Kwang-Yoon Suh, MD2;
    1;Department of Psychiatry College of Medicine, Korea University Ansan Hospital, Ansan, 2;Department of Psychiatry College of Medicine, Korea University Anam Hospital, Seoul, Korea
Abstract

Object：We investigated the relationship between prolactin response to antipsychotics and clinical courses of psychotic symptoms and DAT gene polymorphisms.

Method：Twenty-four acute psychotic inpatients completed the 12-week trial of risperidone. Serum prolactin, BPRS, ESRS and hyperprolactinemia-related symptoms were measured at baseline, 2, 4, 8 and 12 weeks after medication. The DAT gene polymorphisms were analyzed.

Results：The serum prolactin was significantly increased over time. According to the prolactin level at 2-week, the subjects were divided into the severe group(serum prolactin>60ng/mL, N=15) and the mild group (serum prolactin<60ng/mL, N=9). The prolactin levels of the mild group didn't increase beyond 60ng/mL throughout 12 weeks. Severe group had slower decrement of BPRS scores than those of mild group. Six females in severe group complained of irregular menstruations, but no female in mild group. Most patients had 10 allele of DAT gene.

Conclusion：This study suggests that the magnitude of prolactin elevation at the 2-week of risperidone medication is correlated with severity of hyperprolactinemia throughout treatments. Our results did not show the relationship between prolactin responses and DAT gene polymorphisms.

Keywords Antipsychotic drug;Risperidone;Prolactin;Dopamine transporter gene polymorphisms;Schizophrenia;Bipolar disorder.

Full Text

교신저자：이분희, 425-020 경기도 안산시 단원구 고잔1동 516
              전화) (031) 412-5140, 전송) (031) 412-5144, E-mail) punzza@hotmail.com

서     론


   전형적 항정신병 약물은 도파민 수용체를 차단함으로써 프로락틴 분비 억제에 대한 탈억제 작용을 하여 프로락틴 분비를 일으킨다.1) 비전형적 항정신병 약물은 결정누두 신경원에서 세로토닌 5-HT2A 수용체를 차단함으로 약물이 도파민 D2 수용체를 차단하여 유발되는 프로락틴의 증가를 완화시킨다고 보고되었다.2) 리스페리돈은 도파민 D2 수용체의 차단으로 인한 프로락틴의 증가가 다른 비전형적 항정신병 약물보다 더 크다고 보고되었고, 이런 차이는 정확히 설명되지는 못하나 각각의 비전형적 항정신병 약물이 작용하는 도파민 D2 수용체나 세로토닌 수용체의 아형에 대한 친화도의 차이로 설명되고 있다.3)4)
   항정신병 약물에 의한 혈중 프로락틴의 증가는 항정신병 약물의 종류 및 용량과 관련이 있다.5)6) 일부 연구에서는 항정신병 약물에 의한 프로락틴의 증가는 항정신병 약물의 도파민 D2 수용체의 점유율이나 항정신병 약물의 역가와 상관관계가 있으며,7) 프로락틴 증가 정도는 남성보다 여성에서 더 크고,8) 약물에 의한 임상적 반응과 관련 있다는 연구 결과들이 있다.9)10) 최근에는 일본인 정신분열병 환자를 대상으로 도파민 D2 수용체의 A1 대립형질 유전자를 가진 환자에서 전형적 항정신병 약물에 의한 프로락틴의 반응이 더 컸다는 연구 결과11)12)와, 세로토닌 전달체 유전자의 ss 반복형이 ll 반복형보다는 약물에 의한 프로락틴의 반응에 둔감하다는 연구13)14)와 같이 항정신병 약물에 의한 프로락틴 반응의 개인 차이를 유전자 다형성으로 설명하려는 시도들이 있다.
   도파민 전달체(dopamine transporter)는 도파민 신경 세포의 연접부에서 도파민을 재흡수하여 도파민의 작용을 조절하며,15)16) 도파민 전달체의 차단은 도파민 신경세포의 연접부에서 도파민을 증가시켜서 프로락틴의 분비와 프로락틴 유전자의 활성에 영향을 미친다고 한다.17) 도파민 전달체에 대한 일부 연구들에서는 도파민 전달체 유전자의 대립형질 10형이 주의력 결핍 과잉운동장애와 연관이 있으며,18)19)20) 도파민 전달체 유전자의 대립형질 9형이 코카인으로 인한 편집증을 더 많이 보인다는 보고21)22)가 있다. 이들 결과는 10형 대립형질과 비교하여 9형 대립형질의 도파민 전달체가 상대적으로 기능이 낮아서 도파민 신경세포의 연접부에서 도파민을 빨리 제거하지 못하는 것으로 설명되고 있다. 이러한 결과들을 종합해 볼 때, 도파민 전달체의 기능 또는 도파민 전달체 유전자 다형성의 차이가 도파민 수용체와 세로토닌 수용체에 작용하는 비전형적 항정신병 약물에 의한 프로락틴의 반응 정도에 영향을 줄 수 있을 것으로 가정된다.
   본 연구에서는 급성 정신병적 증상을 가진 환자를 대상으로 비전형적 항정신병 약물 중 고프로락틴 혈증을 유발시킨다고 알려진 리스페리돈에 의한 투약 초기의 혈중 프로락틴의 반응을 관찰하면서 프로락틴 반응에 있어서 개인간의 차이를 관찰하고 이들 차이에 따른 임상적 경과를 비교하였다. 또한 앞에서 가정한 바와 같이 항정신병 약물에 의한 프로락틴 반응의 개인간의 차이를 도파민 전달체 유전자 다형성으로 설명할 수 있는지를 알아보고자 하였다.

 연구 대상 및 방법

1. 연구 대상 
   고려대학교 안산병원 정신과의 입원 환자 중 급성 정신병적 증상을 가지고 있고 항정신병 약물의 치료가 필요한 19세 이상 65세 이하의 정신과 환자 30명을 대상으로 하였다. 대상 환자는 항정신병 약물 치료의 과거력이 없거나 최근 1개월 이상 항정신병 약물을 복용하지 않은 환자들이 채택되었고, 임산부, 수유부 또는 폐경기에 있거나 내과적, 신경과적 질환, 그리고 약물 남용, 고프로락틴 혈증의 병력이 있거나 항정신병 약물에 의한 치명적 부작용이나 만발성 운동장애 등의 만성적 부작용을 가졌던 3명의 환자는 제외되었다. 또한 치료 순응도의 문제로 12주 이내에 치료가 중단된 3명도 대상에서 제외되었다. 따라서 24명의 환자가 12주 간의 본 연구를 완료하였고, 이들의 DSM-IV에 따른 정신과적 진단은 정신병적 증상을 가진 조증 삽화 1형 양극성 장애(Bipolar I disorder, manic episode, severe with psychotic feature)(N=11)와 편집형 정신분열병 (Schizophrenia, paranoid type)(N=13)이었다(표 1).
   도파민 전달체 유전자 다형성의 분석을 위하여, 대상 환자군의 연령과 성별을 짝지은 30명의 정상 대조군은 남성이 11명, 여성이 19명이었고, 연령은 32.0±7.3 년이었다(표 1).

2. 연구 방법
   본 연구에서는 리스페리돈을 급성기 치료 기간인 12주 동안 투약하면서 관찰하였고, 급성기에 나타나는 혈중 프로락틴 농도의 변화와 약물에 대한 치료 반응이나 부작용 등을 관찰하기 위해 투약 전과 투약 후 2주, 4주, 8주, 그리고 12주째에 혈중 프로락틴 농도를 측정하고, Brief psychotic rating scale(BPRS)23)와 Clinical global impression(CGI)24)로 증상의 변화를 평가하고, Extrapyramidal symptom rating scale(ESRS),25) Simpson-Angus scale for Extrapyramidal symptoms,26) 그리고 Barnes akathisia scale27)으로 추체외로 부작용 등을 관찰하였다. 혈중 프로락틴 농도의 측정을 위한 채혈은 오전 7시부터 9시 사이에 투약 이전에 시행하였다. 항정신병 약물에 의한 고프로락틴 혈증과 관련된 증상을 관찰하기 위하여 남성에서는 발기부전, 사정부전, 성욕감소, 그리고 여성형 유방 등을 추적 관찰하였고, 여성에서는 투약 이전의 월경 주기를 조사하였고, 불규칙한 월경, 무월경, 유즙분비, 그리고 성욕감소 등을 추적 관찰하였다.
   리스페리돈의 투약은 약물을 서서히 증량하여서(2일 간격으로 1mg씩 증량) 급성기 부작용을 최소화하였고,28) 투약 2주까지는 하루 4mg의 고정 용량을 유지하였으며, 그 이후에는 증상에 따라 리스페리돈의 용량을 조절하였다. 12주 동안 투약한 리스페리돈의 용량은 1일 2~10mg이었고, 급성 정신병적 증상이 조절되고 BPRS 점수가 25% 이상 감소한 치료 용량은 1일 5.0±0.4mg이었다(표 2). 투약 2주 이후에 대상 환자의 증상에 따라서 기분 조절제인 lithium(N=5, 범위 600~1800mg), depakine(N=7, 범위 500~1500mg)이 함께 투약되었다.
   대상 환자와 대조군에서 도파민 전달체 유전자 다형성을 분석하였다. 투약 이전에 정맥혈 10cc를 채취하여 DNA를 정제하였다. 도파민 전달체 유전자에서 40bp nucleotide 반복 다형성을 보이는 부위에 대해 중합효소연쇄반응을 시행하였으며 사용한 시발체의 염기배열순서는 5'-TGT GGT GTA GGG AAC GGC CTG AG-3', 5'-CTT CCT GGA GGT CAC GGC TCA AGG-3'이다. 중합효소연쇄반응을 시행한 후 2% 우무 겔에서 전기영동 한 후 ethidium bromide 용액으로 염색하여 자외선 투사기에서 관찰하고 폴라로이드 카메라로 촬영하였다. 그 결과는 증폭된 결과물의 크기에 따라 9대립형(440bp)와 10대립형(480bp) 등의 도파민 전달체 유전자 대립형으로 판정되었다.

3. 결과 분석
   Dickson 등은 항정신병 약물에 의하여 혈중 프로락틴이 정상 참고치의 3배(60 ng/mL) 이상으로 증가한 경우를 임상적으로 주목해야 하는 중등도 이상의 고프로락틴 혈증으로 정의하였다.29) 이에 따라 본 연구에서는 고정 용량의 리스페리돈이 투약되었던 투약 후 2주에 측정한 혈중 프로락틴 농도를 기준으로 60ng/mL 이상인 대상 환자를 중등도 반응군(이하 중등도군, N=15)으로, 60ng/mL 이하인 환자를 경도 반응군(이하 경도군, N=9)으로 구분하여 비교하였다(표 4).
   통계적 방법으로는 student t-검정과 일방 분석을 사용하고 사후 검정 방법은 Bonferroni 검정을 사용하였다. 비연속 변수는 x2 분석을 사용하였다. 모든 평가는 양측 검정으로 실시하였고, 통계적 유의수준은 p<0.05으로 하였고, 통계처리는 SPSS 10.0판을 사용하였다.

 연구결과

1. 혈중 프로락틴 농도의 변화
   전체 대상군의 혈중 프로락틴 농도는 투약 전의 평균이 23.1±6.5ng/mL이고, 투약 기간 동안의 혈중 프로락틴 농도는 모두 증가되어 있었다(표 3). 투약 전 전체 대상군의 평균 혈중 프로락틴의 농도는 진단이나 성별에 따라 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 그러나 투약 2주와 4주의 혈중 프로락틴 농도의 평균은 여성이 남성보다 더 높았으며, 이는 통계적으로 유의하였다(표 3).
   리스페리돈의 투약 용량과 혈중 프로락틴 농도 사이에 Pearson의 상관 분석에서 리스페리돈의 투약 용량과 혈중 프로락틴 농도 사이에 통계적으로 유의한 상관관계를 보였다(r=0.328, p=0.001)(그림 1-1, 1-2). 경도군과 중등도군에서도 투약 용량과 혈중 프로락틴 농도 사이에 유의한 상관 관계를 보였다(경도군 r=0.660, p<0.001, 중등도군 r=0.667, p<0.001).

2. 중등도 프로락틴 반응군과 경도 프로락틴 반응군과의 비교
   투약 2주에 중등도군은 투약 4주와 8주에도 중등도 이상의 고프로락틴 혈증을 보이고 있었으며 이는 통계적으로 유의하였다. 투약 2주에 경도군에 속하는 대부분의 환자들은 투약 4주와 8주에도 혈중 프로락틴 농도가 60ng/mL 이상으로 증가하지 않았다(그림 2).
   시간에 따른 BPRS 총점의 변화를 두 군에서 비교하면, 투약 0주와 투약 12주 사이의 BPRS 총점의 변화에 있어서는 두 군 사이에 통계적으로 유의한 차이는 없었으나, 투약 후 4주와 8주 동안 BPRS 총점의 변화에서는 중등도군이 경도군보다 BPRS 총점의 감소 정도가 더 적었으며, 이는 통계적으로 유의하였다(그림 3). 중등도군이 경도군보다 추체외로 부작용과 좌불안석이 더 많이 증가하는 것으로 평가되었으나, 통계적으로 유의한 것은 아니었다.
   본 연구의 연구 기간 동안 고프로락틴 혈증과 관련된 증상을 보인 환자는 24명 중 6명(25%)으로 모두 여성이었고, 증상은 불규칙한 월경이나 무월경으로 투약 2개월 이내에 발생하였다. 이들은 모두 투약 2주와 투약 4주에 혈중 프로락틴 농도가 각각 135.2±24.4ng/mL, 137±20.9ng/mL으로 모두 60ng/mL 이상으로 증가된 프로락틴 농도를 보였다.

3. 도파민 전달체 유전자 다형성
   도파민 전달체 유전자 다형성은 10/10 반복형, 10/9반복형 그리고 9/9 반복형이 있는데, 본 연구의 대상 환자 24명 중 1명(4.2%)만이 10/9 반복형(allele)이었고, 나머지 23명(95.8%)은 10/10 반복형(allele)을 가지고 있었다(표 5). 따라서 중등도군과 경도군 사이에 도파민 전달체 유전자의 다형성의 차이를 발견할 수 없었다. 정상 대조군 30명에서도 1명이 10/9 반복형을 가졌으며, 나머지 29명(96.7%)은 10/10 반복형을 보였다.

 고     찰
   본 연구에서 투약 전 혈중 프로락틴 농도의 평균이 23.1±6.5ng/mL으로 정상 참고치 보다 증가하였는데, 이는 국내의 다른 연구 결과와 유사하였다.30)31)32) 프로락틴 농도는 많은 요인에 의하여 영향을 받는데,33) 본 연구에서는 여러 요인 중 스트레스, 입원 초기의 강박이나 약물의 주사 또는 여성의 월경 주기 등에 의한 것으로 추정된다. 대상 환자 모두에서 리스페리돈 투약 이후 혈중 프로락틴 농도가 정상 참고치 이상으로 증가하였으며, 이는 정신분열병 환자를 대상으로 리스페리돈에 의한 혈중 프로락틴의 증가를 연구한 다른 국내 연구 결과와 일치한다.30)31)32)
   많은 연구에서 전형적 항정신병 약물과 리스페리돈에 의한 혈중 프로락틴의 증가는 남성보다 여성에서 더 크다고 하며, 이는 본 연구에서도 일치된 결과를 보였다.8)34)35) 또한 이는 국내의 다른 연구 결과와도 일치한다.31)32) 이런 결과는 여성에서 에스트로겐의 항도파민 효과로 인해 항정신병 약물의 도파민 수용체의 차단이 더 크게 일어나며, 이로 인하여 항정신병 약물에 의한 프로락틴의 증가도 더 크게 발생한다고 설명하고 있으나 아직 명확하게 밝혀지지는 않았다.36)
   본 연구에서는 고정 용량의 리스페리돈이 투여된 2주 후에 측정된 혈중 프로락틴 농도에 따라 60ng/mL를 기준으로 대상군을 중등도군과 경도군으로 구분하여 비교하였다. 경도군에서 대부분이 투약 4주와 8주의 혈중 프로락틴 농도가 60ng/mL을 넘지 않았다. 이는 항정신병 약물의 투약 2주에 혈중 프로락틴 농도의 측정이 약물에 의한 고프로락틴 혈증의 심각도를 예측할 수 있음을 시사하는 것이다. 또한 중등도군 15명 중 6명의 여성 환자들이 불규칙한 월경이나 무월경을 경험하였고, 경도군에서는 고프로락틴 혈증과 관련된 증상들을 보이지 않았다. 혈중 프로락틴의 증가가 클수록 불규칙한 월경이나 무월경이 더 잘 나타날 수 있다는 결과는 이전의 연구들에서 지지되고 있다.37)38) 반면에 Kleinberg 등의 연구에서는 프로락틴의 반응 정도와 고프로락틴 혈증과 관련된 증상의 출현 사이에 관련성이 적다고 하였으나, 이는 프로락틴의 증가와 고프로락틴 혈증과 관련된 증상의 출현 사이에 시간적 지연에 의한 것으로 충분한 기간 동안의 관찰이 필요하다고 제안하였다.39) 본 연구의 여성 환자의 불규칙한 월경이나 무월경은 투약 2개월 이내에 발생하였고, 이들의 투약 2주의 혈중 프로락틴이 135±24.4ng/mL이었다. 따라서, 항정신병 약물의 투약 2주에 혈중 프로락틴 농도의 측정은 불규칙한 월경이나 무월경 등의 고프로락틴 혈증과 관련된 증상들이 발생할 위험이 있는 환자, 특히 여성 환자를 투약 초기에 미리 예측하는데 유용할 것으로 생각된다.
   본 연구에서 중등도군과 경도군 사이의 치료 반응의 비교에서, 12주간의 급성기 치료 후에는 두 군 사이에 차이가 없었으나, 치료 경과 중에는 중등도군의 치료적 반응이 더 천천히 나타나는 것으로 평가되었다. 본 연구에서 BPRS로 양극성 장애와 정신분열병 환자의 정신병적 증상을 평가·비교하였다는 제한점이 있으나 시간에 따른 BPRS의 총점으로 대상 환자의 급성기 정신병적 증상의 경과를 비교하였다. 항정신병 약물에 의한 프로락틴의 증가와 약물에 의한 치료적 반응을 비교한 여러 연구들이 있다. 전형적 항정신병 약물에 대한 일부 연구에서 혈중 프로락틴이 약물에 의한 정신병적 증상 중 양성 증상의 호전과 유의한 상관 관계를 가진다는 보고가 있으며,4)40) 리스페리돈에 의한 만성 정신분열병 남자 환자 30명을 대상으로 한 연구에서도 프로락틴의 변화와 양성 증상의 임상적 호전 사이에 정적 상관 관계가 있다고 하였다.41) 반면 혈중 프로락틴의 반응과 항정신병 약물에 의한 치료 반응 사이에 관련성이 확실하지 않다는 보고나 혈중 프로락틴 반응이 항정신병 약물의 치료 반응의 간접적 예측 인자는 아니라는 연구 결과들도 있다.40)42) 양자방출단층촬영 연구들에서 뇌에서 할로페리돌과 같은 전형적 항정신병 약물이나 리스페리돈과 올란자핀 등의 도파민 D2 수용체의 점유율이 65% 이상일 때 임상적 치료 반응이, 72% 이상일 때는 고프로락틴 혈증이, 그리고 78% 이상일 때는 추체외로 부작용이 나타난다고 보고하였다.4)43) 그러나 다른 양자방출단층촬영 연구에서는 혈중 프로락틴 농도가 뇌에서 항정신병 약물의 도파민 수용체-점유율에 대한 간접적인 측정법으로는 그 정확도가 낮다고 보고하였다.44)45) 이와 같이 항정신병 약물에 의한 혈중 프로락틴 증가가 도파민 수용체를 차단에 의해 나타나는 치료적 반응을 설명하기에는 한계가 있다. 이는 도파민 체계와 관련된 약물의 치료적 반응과 프로락틴 반응과 관련있는 해부학적 구조의 차이로 설명될 수 있다.40) 즉, 항정신병 약물이 치료적 효과를 보이는 도파민 경로는 중엽대뇌변연 경로이고, 고프로락틴 혈증을 유발시키는 도파민 경로는 결절누두 경로로 서로 다르다. 또한 결절누두 경로를 통해 도파민에 의해 프로락틴을 분비하는 뇌하수체 전엽은 혈관-뇌 장벽의 밖에 위치하고, 항정신병 약물의 치료적 반응을 보이는 도파민 경로는 혈관-뇌 장벽의 내부에 위치한다.
   본 연구에서는 리스페리돈의 투약 용량과 혈중 프로락틴 증가 사이에 통계적으로 유의한 상관관계를 보였고, 프로락틴 반응 정도에 따라 구분한 중등도군과 경도군 각각에서 그 관련성을 잘 볼 수 있었다(그림 1-1, 1-2). 이는 여러 연구 결과와 일치한다.34)39) 그러나 본 연구에서 고정된 용량인 리스페리돈 4mg을 모든 환자에게 투약함으로써 약물의 용량이 혈중 프로락틴 증가에 미치는 영향을 통제한 투약 2주 후의 혈중 프로락틴 경과가 다양하게 나타났다. 이는 약물에 의한 프로락틴의 증가에는 리스페리돈의 용량 이외의 개개인의 다른 생물학적 요인에 의한 영향이 있을 가능성을 시사한다. 본 연구에서는 이런 개개인의 차이를 도파민 전달체 유전자의 다형성과 연관 지으려 하였으나 도파민 전달체 유전자의 분석 결과는 고프로락틴 혈증의 중등도군과 경도군 대부분이 도파민 전달체 유전자 중 대립형질 10형을 가지고 있었고, 이는 정상 대조군에서도 같은 결과를 보였다. 일본인과 몽고인 등의 아시아인을 대상으로 한 다른 연구에서는 도파민 전달체 유전자의 대립형질 중 대립형질 10형의 빈도가 90% 이상이라고 보고하는 등,46)47) 본 연구의 결과와 일치하였다. 일반적으로 도파민 전달체 유전자 다형성에서 10/10 반복형이 가장 흔하게 존재하지만, Vandenbergh 등은 대립형질 빈도는 백인과 흑인 사이에 유의하게 차이가 있다고 보고하였고,48) 여러 민족을 대상으로 한 연구에서는 도파민 전달체 유전자 대립형질 10형의 빈도가 그리스인은 52%이고, 남아메리카인은 100%로 보이고 있으므로49) 도파민 전달체 유전자의 다형성의 연구에서는 민족에 따른 변이를 고려해야 한다고 제안하였다. 그러나 한 연구에서 비코카시아인, 특히 아시아인에서 항정신병 약물에 의한 고프로락틴 혈증의 빈도가 더 높았으며, 그 빈도가 아시아인은 80% 이상이고, 코카시아인은 60% 이었다.37) 이런 차이는 도파민 전달체 유전자 다형성 중 대립형질 10형 빈도의 민족간 차이와 유사하므로, 항정신병 약물에 의한 고프로락틴 혈증에 있어서 아시아인의 높은 빈도가 민족간의 도파민 전달체의 기능 차이에 기인될 수 있다는 가능성을 제시하며, 향후 이에 대한 다민족간 연구가 필요할 것이다.
   본 연구는 대상군의 조건을 비교적 유사하게 통제하기 위하여 리스페리돈만을 이용한 연구로서 그 결과를 다른 프로락틴-증가 항정신병 약물들과 비교하기 어렵다는 연구의 제한점이 있다. 또한 본 연구의 대상수가 적다는 것도 본 연구의 제한점으로, 향후 대상수를 확대하여 다양한 항정신병 약물에 의한 프로락틴 증가 정도를 비교한다면, 약물에 의한 고프로락틴 혈증의 심각도를 사전에 추정할 수 있는 보다 명확한 예측 인자나 위험 인자를 찾을 수 있을 것으로 생각된다. 본 연구는 항정신병 약물의 투약 초기에 혈중 프로락틴 농도의 측정이 그에 따른 부작용의 위험군을 예측하는데 유용하다는 결론을 내릴 수 있다.

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