Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 11(1); 2004
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2004;11(1):3-13. Published online: Jan, 1, 2004

Abstract PDF Full Text

Functional Magnetic Resonance Imaging and Schizophrenia

  • Kyoo-In Chung, MD, PhD; and Chang-Uk Lee, MD, PhD
    Department of Psychiatry, College of Medicine The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
Abstract

Objectives：Functional magnetic resonance imaging(fMRI) is one of the most useful techniques for assessing localized changes in cerebral blood flow and oxygenation using diverse challenge paradigms. This review presents the results of fMRI studies relating to schizophrenia.

Methods：Several fMRI articles on this subject in psychiatric journals were surveyed.

Results：Even with some methodological limitations, most studies showed activity differences between schizophrenics and control subjects.

Conclusion：fMRI extends our understanding of the pathophysiological basis of schizophrenia and offer an opportunity for the assessment and management of its pathology.

Keywords fMRI;Schizophrenia.

Full Text

교신저자：이창욱, 137-701 서울 서초구 반포동 505 
              전화) (02) 590-1533, 전송) (02) 594-3870, E-mail) jihan@catholic.ac.kr

서     론


   최근 정신과 영역에서 기능적 뇌영상을 위해 여러 방법들이 사용되고 있는데 이중 하나인 기능 자기공명영상(Functional Magnetic Resonance Imaging：이하 fMRI)은 감각, 동작 혹은 인지 수행 등에 의한 신경세포 활성화에 따른 국소 대사 및 혈역학적(血力學的) 변화를 뇌자기공명영상 상의 신호 강도의 차이로 나타내는 새로운 기능적 두뇌 조영술로서 지난 10년간 정신 질환의 병태생리학적 연구에 지대한 발전을 가져왔다.1)
   기존의 기능적 뇌영상을 얻기 위한 방법들로서 자기공명분광검사(MRS), 양전자 방출 단층촬영술(PET), 그리고 단일양자방출전산화 단층촬영술(SPECT) 등을 들 수 있다. 이들 검사법들은 각각 다른 원리에 근거하고 있어 그 우월성을 비교하기는 어렵지만2) 방사성 물질을 사용하거나 공간적 및 시간적 해상도가 떨어지는 단점을 갖고 있는데 비해 fMRI의 경우 방사능의 노출이 없는 비침습적인 방법으로 단시간에 검사를 반복할 수 있으며 상대적으로 비용이 적게 든다는 장점이 있고3) 특히 50msec 이내로 원하는 영상을 얻도록 촬영 속도를 향상시킨 Echoplanar imaging 방식을 사용하여 높은 시간적 해상도를 얻을 수 있다는 장점을 갖고 있어 현재 가장 많이 사용되고 있다.4)
   fMRI 연구 기법은 혈색소를 이용하여 대뇌 활성화의 변화를 조사하는 혈액산소수준의존(Blood Oxygenation Level Dependent：이하 BOLD) 기법과 상자성(paramagnetic) 물질인 gadolinium-diethylenetriaminepentaacetic acid(Gd-DTPA)를 외부에서 체내로 주입하는 조영제법이 있다. 이 중 BOLD 기법은 신경세포가 활성화되면 혈류 증가에 의해 일시적으로 산화 헤모글로빈이 증가하며 상대적으로 탈산화 헤모글로빈은 감소하는 것을 이용하는 기술로, 탈산화 헤모글로빈은 외부 자기장이 존재할 때 자화(磁化)되어 T2 자기 공명 영상 상 검출 신호의 저하를 일으키는 상자성(paramagnetic) 물질이므로 탈산화 헤모글로빈이 저하되면 자기공명영상 상의 신호가 증가되는 원리를 이용하여 조영하는 방법으로 대부분의 fMRI 연구는 이 기법을 이용한다.5)
   한편, 생물학적 특성이 강한 정신분열병의 경우 최근 30년간 비교적 많은 뇌영상 연구가 시행되었다. 1976년 Johnstone 등6)은 전산화뇌단층촬영 결과 정신분열병 환자의 뇌실이 확장되어 있음을 보고하였고 1990년 Suddath 등7)은 구조적 MRI 소견상 측두엽 용적이 감소되어 있음을 보고하였으며 Wright 등8)은 전체 평균 대뇌 용적이 감소되어 있음을 보고하였다. 이후 이들 소견을 지지하는 연구 결과가 일관되게 보고 되었다. 그러나 기존의 연구에서 보고된 정신분열병 환자의 구조적 뇌 이상 소견들은 그 정도가 비교적 미미하며 개인적인 변수들이 크기 때문에 진단적 표지로 사용하기에는 미흡하였다. 또한 정신분열병 증상의 가장 핵심 소견은 주의력(attention), 언어, 기억, 수행기능을 포함하는 광범위한 인지기능 영역의 장애라고 할 수 있는데, 이렇듯 구조적 이상 소견은 현저하지 않으나 기능적 이상이 소견이 두드러지게 보고 되고 있는 정신분열병의 경우 fMRI 같은 기능적 신경영상을 이용한 연구가 상당히 유용하다고 할 수 있다.
   정신분열병을 대상으로 한 fMRI 연구는 연성신경학적 징후를 알아보려는 일환으로 초기 단순히 감각운동피질을 자극하여 그 활성화의 차이를 알아보는 내용으로 시작하였으며 점차 단순과제에서 복합 과제까지의 단계적 과제를 수행하도록 하는 subactive mapping을 이용하여 각 단계에서 요구되는 인지적 요소를 해부학적으로 국소화(localization)시키는 방법을 도입하는 등9) 연구방법이 점차 구체적이고 복잡해지고 있다. 이를 바탕으로 기존의 신경심리학 검사를 결부시킨 고도의 인지기능 장애, 환청, 형식적 사고 장애 등의 정신증상 및 약물 반응, 임상 호전도를 병태생리학적으로 평가하는데 활발하게 이용되고 있다.
   본 논문에서는 최근까지의 fMRI를 이용한 기존의 정신분열병 연구 결과를 개관함으로써 그 유용성 및 정신분열병의 기능 이상에 대한 이해를 넓히고 아울러 향후 연구 방향을 예상해 보고자한다. 본고는 자극 범례나 임상 증상에 따라 1) 운동 자극 반응 이상, 2) PPI 이상, 3) 고위 인지기능 장애, 4) 얼굴표정 인식 장애, 5) 환청, 6) 형식적 사고 장애 순으로 기술하여 관련 부위를 구분하여 이해하는데 도움이 되고자 하였다.

 본     론
1. 운동 자극 반응 이상
   1994년 Wenz 등10)이 정신분열병 환자들은 정상인에 비해 운동 자극에 의한 활성화가 덜 된다고 fMRI 소견을 보고한 이후 이들 환자들의 감각운동피질을 대상으로 비교적 많은 fMRI를 이용한 연구들이 이루어 졌는데 주된 이상 소견은 자극 시 이 영역의 활성화 감소 및 비정상적 편측화였다. 감각운동피질의 활성화 방법으로 주로 finger tapping 과제를 많이 하였는데 이는 단순하고 안정적이면서도 fMRI에 의해 감지될 수 있는 유의한 BOLD 반응을 유발할 수 있기 때문이다.
   Wenz 등10)은 정신분열병 환자들이 sequential finger tapping 과제 수행시 정상인에 비해 양측 감각운동피질의 fMRI 활성화가 감소된다고 보고하였으며 후속 연구에서 보조운동영역(Supplementary motor area：SMA)에서도 국소적으로 활성화가 감소되고 역편측화를 보인다고 하면서 이러한 이상 소견은 정신분열병 환자에서 나타나는 연성 신경학적 징후와의 관련이 있다고 주장하였다.11) 국내에서 채정호 등12)도 정신분열병 환자들이 finger-to-thumb opposition 과제 수행 시 fMRI 상 정상인뿐 아니라 비정신분열병 정신증 환자와도 구분되는 역편측화가 나타났다고 보고하였으며 이는 정신분열병 환자의 좌반구 이상에 대한 보상작용13) 혹은 효율적인 대뇌 반구 간 억제의 실패를 시사하는 소견으로 해석될 수 있다고 주장하였다.14)
   이와는 달리 정신분열병에서 일차감각운동피질의 활성화 이상은 없다는 연구 보고도 있었다. Buckley 등15)은 정신분열병 환자들이 finger tapping 과제를 수행 시 fMRI 소견 상 환자와 정상인 간에 활성화 차이 혹은 역편측화가 나타나지 않았다고 보고하였다. 또한 Braus 등16)은 항정신병약물 비폭로 초발 정신분열병 환자들과 약물 복용 환자들을 대상으로 왼손 sequential finger opposition 과제를 수행시킨 결과 약물 비폭로 초발 환자들과 비전형적 항정신병약물 복용 환자들은 일차감각운동피질 및 SMA의 fMRI 활성화가 정상인과 별 차이 없는 반면 전형적 항정신병약물 복용 환자들은 그 활성화가 감소된 것으로 보고하였다. 이는 항정신병약물이 기존의 연구에서 보고 된 감각운동피질 활성화 감소 요인이었을 가능성을 의미하는 결과로서 fMRI 결과 해석에 주의를 요하는 점이라고 할 수 있다.
   fMRI 결과 해석에 주의를 해야 할 또 다른 사항을 지적한 연구로서, Schroder 등17)은 정신분열병 환자들을 대상으로 회외/회내 운동 과제를 속도를 달리하여 수행시킨 결과 정상인과 비교 시 운동 속도나 강도 등 운동 지체정도는 차이가 없었으나 수행 변이성(performance variability)은 증가되어 있었고 감각운동피질의 fMRI 활성화는 감소됐으며 SMA의 활성화는 차이가 없었다. 이는 이 영역의 활성화 감소가 환자들의 저하된 운동 수행과 관련된 것이 아니고 수행 변이성의 증가에 의한 것일 수 있음을 의미한다.
   한편 Muller 등18)은 정신분열병 환자들을 약물 비폭로 환자군, olanzapine 복용 환자군, haloperidol 복용 환자군으로 구분하여 finger tapping 과제를 수행시킨 결과 약물 비폭로 환자들은 다른 군 환자들에 비해 동측 외투(pallidum)의 활성화가 높게 나타났다. 이는 약물 비폭로 정신분열병 환자의 피질하부가 비정상적으로 활성화되어 있다는 기존의 연구 결과와 일치하며,17)19) 이 동측 외투의 증가된 활성화는 약물 치료에 의하여 정상 수준으로 낮아질 수 있음을 의미하는 결과이다.

2. Prepulse inhibition(PPI) 이상
   PPI는 약한 자극(prepulse)이 30~500ms 후에 따르는 강한 자극으로 유발된 놀람 반응을 감소시키는 능력을 말한다.20) 이는 동시에 서로 다른 자극에 의해 유발될 수 있는 행동 간섭을 피하게 하는 감각운동 관문 기전의 한 기능으로 사람이나 동물에서 정상적으로 관찰된다.21) PPI의 장애가 있는 경우 과다한 감각 자극 및 행동상의 혼란이 유발되는데22) 이는 정신분열병 환자들에서 나타나는 것으로 알려져 있다.23)24)
   Kumari 등은 정신분열병 환자들을 대상으로 airpuff를 prepulse로 이용하여 흉골을 자극하여 PPI를 유발하였다. 그 결과 환자들은 정상인에 비하여 약한 PPI를 보였으며(유의하지는 않았지만) 정상인에서 나타나는 선조체(해마와 시상 부위로 연장), 우측 하전두회, 양측 하두정엽, 변연상회 부위들의 fMRI 활성화가 감소하였다. 이 부위들은 과거 쥐 실험에서 PPI의 신경기질로 알려져 있는 영역들로서25) 이 부위들이 사람에게도 같은 PPI의 신경기질임을 확인하였으며, 특히 기저신경절과 해마 부위는 정신분열병의 병태생리 및 치료와 밀접한 연관을 갖고 있는 중요한 부위로서26)27)28)29)30)31)32) fMRI에 의해 처음으로 사람의 PPI 관여 신경기질임을 밝혔다는데 이 연구의 의미가 있다고 할 수 있다.

3. 고위 인지기능 장애
   정신분열병 환자들의 전두엽 기능 이상에 따른 인지기능 장애를 밝히기 위해 여러 인지기능 검사들을 동반한 fMRI 연구가 많이 이루어졌다. 최근까지 보고 된 주요 소견들로서 비록 활성화 상태가 일관되지 않았음에도 주로 전두엽과 측두엽 이상이 일관되게 보고 되고 있으며 그 결과 전두엽-측두엽 신경연계성의 장애, 언어 좌편측화 역전 등을 제시하고 있다.

1) Verbal fluency 과제
   Yurgelun-Todd 등33)34)은 정신분열병 환자를 대상으로 word generation 과제를 수행시킨 결과 정상인에 비해 전두엽의 fMRI 활성화가 감소되어 있고 측두엽의 활성화는 증가되어 있다고 보고하였다.
   Curtis 등35)도 정신분열병 환자가 verbal fluency 과제를 수행 시 정상인에 비해 좌측 배외(背外) 전전두엽의 fMRI 활성화가 감소되어 있다고 보고하였으나 내두정엽은 활성화가 증가되어 있고 측두엽의 활성화는 별 유의한 차이가 없는 것으로 보고하였다. Yurgelun-Todd 등34)의 연구와 측두엽 활성화 소견 차이는 연구 방법 차이 때문인 것으로 해석되었다. 이들은 다른 연구에서 정신분열병 환자들을 대상으로 동일인에서 verbal fluency 과제와 semantic decision 과제를 각각 수행시킨 결과 verbal fluency 과제 수행 시 정상인에 비해 좌측 하전두회, 좌측 배외 전전두엽, 보조운동영역의 fMRI 활성화가 감소한 반면 semantic decision 과제 수행 시에는 활성화 차이가 없었음을 보고하였다.36) 이는 정신분열병 환자의 인지 과제 수행 시 나타나는 전두엽 기능 장애가 고정된 것이 아니고 요구되는 특정 인지 기능에 국한되어 나타남을 의미하는 것이다.
   앞서 언급한 fMRI 연구 결과들은 verbal fluency 과제 수행 시 주로 좌반구에 기능 이상이 나타났다. 이는 정상적인 언어 좌편측화 정도가 정신분열병 환자에서 감소하였음을 의미한다. Lewis 등37)도 PET 연구에서 verbal fluency 과제 수행 시 환자의 좌측 전두엽 활동성이 감소되었음을 밝혔다. 이에 반하여 Sommer 등38)은 정신분열병 환자들을 대상으로 verb generation 과제와 semantic decision 과제를 수행시킨 결과 좌반구의 fMRI 활성화는 정상인과 차이가 없었던 반면 우반구의 활성화는 증가하였다고 보고하였다. Crow39)도 기존의 Spence 등40)의 PET 연구 자료를 재분석하여 정신분열병 환자의 좌반구의 활동성은 감소하였고 및 우반구의 활동성은 증가한 것으로 해석한 바 있어 이는 정신분열병 환자들의 언어 좌편측화 정도 감소 원인이 좌반구의 활동성 감소가 아니라 우반구의 활동성 증가에 있음을 의미한다고 할 수 있다. 또한 Sommer 등41)은 동일한 방법의 후속 연구를 통하여 남녀 정신분열병 환자 모두 언어 좌편측화 감소가 있으며 성별에 따른 감소 정도의 차이는 없다고 보고하였다.

2) Verbal memory 과제
   Verbal recall 과제와 word generation 과제는 언어장애를 알아보기 위해 흔히 사용되는 과제이다.
   Yurgelun-Todd 등42)과 Gruber 등43)은 정신분열병 환자들이 verbal recall 과제를 수행 시 정상인에 비해 전두엽의 fMRI 활성화가 감소되었다고 보고하였다. 또한 Yurgelun-Todd 등42)은 동일 연구에서 측두엽의 활성화도 측정하였는데 환자들에서는 활성화되었으나 정상인에서는 활성화되지 않은 것으로 나타난 반면, Baird 등44)의 연구에서는 반대 양상으로 나타났다. 그러나 이들 두 연구 모두 측두엽의 기능 이상을 밝혔다는 점, 환자의 측두엽 구조 이상 소견을 보고한 기존의 구조적 MRI 연구와7)45) 환자가 verbal memory 과제 수행 시 해마의 활성화 이상을 보고한 Weiss 등46)의 PET 연구와 일관된 결과를 보였다는 점에서 의미가 있다.

3) Working memory 과제
   기존의 연구들은 비교적 일관적으로 정신분열병 환자의 working memory가 감소되어 있다고 보고하였다.47)48)49)
   이들 환자들에서 나타나는 working memory 장애는 유병기간 전반에 걸쳐 지속적으로 유지되고50) 통상 항정신병약물에 잘 반응 안하며51) 정신분열병의 많은 인지장애 및 증상들을 유발시키는 핵심 소견이라고 알려져 있다.52)53)
   정신분열병 환자의 고위 인지기능 장애에 대한 많은 fMRI 연구는 주로 working memory 수행에 따른 전전두엽 변화를 대상으로 하였다.
   Weinberger 등54)은 정신분열병 환자들을 대상으로 Two-back working memory 과제를 수행시킨 결과 정상인에 비해 전전두엽의 활성화가 감소되었음을 보고하였는데 이는 기존의 PET과 SPECT 연구에서 나타난 hypofrontality 소견과 일치하였고43)44) Callicott 등55)과 Stevens 등56)의 연구에 의해 재확인되었다.
   Barch 등57)은 항정신병약물 비폭로 초발 정신분열병 환자들을 대상으로 working memory 검사의 일종인 A-X 버전 continuous performance test(CPT)를 수행시켰다. 그 결과 내용 처리과정이 요구되는 상황에서 후 전전두엽과 하 전전두엽은 정상적으로 활성화 된 반면 배외 전전두엽은 정상인에 비해 활성화가 감소되었다. 그리고 자극 처리과정이 요구되는 상황에서 일차 운동 및 신체감각피질의 활성화는 정상적으로 나타났다. 이는 약물 등 기타 활성도에 영향을 줄 수 있는 요인들을 배제한 상태에서 국소적으로 배외 전전두엽의 기능 저하를 밝혔다는데 의의가 있다. 이 연구진들은58) 또한 정신분열병 환자를 주요우울장애 환자와 비교하기 위하여 2-back 과제를 수행시켰다. 그 결과 주요우울장애 환자의 경우 정상인과 별 차이 없이 과제를 수행하였고 활성화도 정상적으로 나타난 반면 정신분열병 환자는 과제 수행 능력이 떨어지고 우측 배외 전전두엽 활성화가 감소되었다.
   Volz 등59)은 정신분열병 환자들을 대상으로 위스콘신 카드 분류 검사(Wisconsin card sorting test)를 수행한 결과 정상인에 비해 우측 전전두엽의 활성화가 감소되어 있었고 좌측 측두엽의 활성화는 증가하였다. 이 연구는 다소의 제한점이 있었지만 가 전두엽 기능과 매우 밀접한 연관성이 있으며 정신분열병 환자들은 이 검사 수행 능력이 떨어져 있다는 기존의 연구 보고를60) 신경 측면에서 확인하였다.
   반면 정신분열병 환자의 hyperfrontality 소견을 보고한 연구 결과들도 적지 않다.
   Manoach 등61)은 정신분열병 환자들을 대상으로 Sternberg Item Recognition Paradigm 과제를 난이도를 변화시키면서 수행시킨 결과 정상인에 비해 수행 능력이 떨어져 있고 좌측 배외 전전두엽의 fMRI 활성화는 기존의 연구 결과와는 반대로 오히려 증가되어 있음을 보고하였다. 이렇듯 기존의 결과와 차이가 나는 원인으로서, 이들은 난이도가 높은 working memory을 사용한 기존의 연구들과 달리 정상인과 수행능력이 같도록 난이도를 조절하였기 때문에 hypofrontality가 없었다고 해석하였다. 또한 결과 분석 시, 정신분열병 환자들의 활성화 부위는 정상인보다 변이가 크기 때문에 기존의 연구에서처럼 집단분석 방법을 사용하면 마치 활성화가 되지 않는 결과로 나타날 수 있다고 주장하였다.
   한편 Callicott 등62)은 정신분열병 환자 형제들을 대상으로 working memory 과제를 수행시킨 결과 정상인과 수행 능력 차이가 없었으나 우측 배외 전전두엽의 활성화가 높게 나타났음을 보고하여 hyperfrontality가 유전적 소인을 갖고 있으며 비능률적인 전전두엽 정보처리에 관련된 유전자를 갖고 있는 경우 정신분열병에 이환될 위험이 클 것이라고 예견하였다.
   최근 Walter 등63)은 정신분열병 환자들을 대상으로 verbal, spatial working memory 과제를 수행시킨 결과 전전두엽 활성화는 정상인과 별 차이가 없었으나 verbal 과제 수행시 정상인에서 나타난 좌측 전두엽 우세와 spatial 과제 수행시 나타난 우측 전전두엽 우세가 나타나지 않아 전전두엽 편향화가 없는 것으로 보고하였다. 이들은 대상 환자들이 비전형적 항정신병 약물을 복용하였으며 기존의 hypofrontality를 보고한 연구의 대상 환자들이 대부분 전형적 항정신병 약물을 복용한 점을 감안한다면 hypofrontality 소견이 이들 약물 효과였을 가능성이 크다고 해석하였다. 그러나 이들 연구는 hypofrontality를 보이지 않음에도 불구하고 전전두엽의 기능 장애를 보고했다는 점에서 의미가 있다.
   정신분열병 환자들의 working memory와 관련하여 전두엽 이외에 측두엽의 이상도 많이 보고 되었다.
   Liddle 등64)은 N-back working memory 과제 수행 시 정상인에서 나타나는 좌측 측두엽 반응 억제가 이들 환자에서는 나타나지 않았음을 보고하였다. 이는 기존에 Stevens 등56)이 tone serial position 과제(working memory )를 수행시킨 결과 측두엽의 활성화가 저하되어 있었다는 소견과는 상반되지만 두 연구 모두 측두엽 기능 이상을 보고하였으며 이는 전두엽과 측두엽의 비정상적인 연계를 의미하는 것이라는 점에서는 일관성이 있다.
   과거 Wexler 등65)은 정신분열병 환자를 대상으로 word list immediate recall 과제(verbal)와 tone delayed discrimination 과제(nonverbal)를 수행시킨 결과 기억 장애가 word 영역에만 나타났고 tone 영역의 working memory 기능은 정상임을 밝힌바 있는데, Stevens 등56)은 이를 신경 차원에서 이해하기 위해 유사 방법으로 연구를 반복하고 fMRI 활성화를 측정하였다. 그 결과 verbal 과제와 tone 과제 수행 시 모두 정상인에 비해 측두엽 활성화가 감소되어 있었다. 아울러 verbal 과제 수행 시 좌측 하전두엽의 활성화가 감소되어 있었는데, 특이한 것은 환자들이 tone 과제를 정상적으로 수행했음에도 불구하고 정상인에 비해 상전두엽의 활성화가 감소되어 있었다는 점이다. 이는 기존의 신경심리학검사에서 나타나지 않는 인지 기능 장애를 fMRI가 신경 차원에서 밝힌 좋은 한 예로서, 정상인에 비해 측두엽 활성화가 감소된 상태임에도 불구하고 환자가 과제를 잘 수행하기 위해서는 보상적으로 뇌의 다른 부위가 관여된 다른 인지 기술을 사용하였을 것임을 암시하는 연구였다.
   정신분열병 환자가 working memory 수행 시 피질하부 이상 소견이 있음을 밝힌 연구 보고도 있는데, Manoach 등66)은 이전 연구의61) 후속 연구를 실시하여 정신분열병 환자가 working memory 수행 시 그 수준과는 무관하게 기저핵과 시상의 활성화가 증가되어 있음을 보고하였다. 이는 전두엽-선조체 회로의 이상을 의미하는 것으로 정신분열병 환자들이 working memory의 수행을 잘 하기 위해 정상인과는 다른 신경회로를 사용한다는 것을 시사하는 결과라고 할 수 있다.
   한편 Volz 등67)은 정신분열병 환자들을 대상으로 CPT를 수행시킨 후 수행 수준에 따라 정상군과 환자군을 각각 두 그룹으로 나누었다. 전체 정상군은 우측 배외 전전두엽와 내전전두엽, 우측 대상회, 우측 미상핵, 양측 시상에서 활성화가 증가되었다. CPT 수행을 잘 못한 정상인 그룹에서 더 많은 부위의 활성화 증가가 나타났는데 이러한 차이는 특히 우측 배외 전전두엽에서 두드러지게 나타났다. 전체 환자군은 정상인에 비해 우측 내 전전두엽, 우측 대상회, 좌측 시상의 활성화가 감소되었다. CPT 수행을 잘한 환자군 그룹만 비교했을 경우에는 정상군과 별 차이를 보이지 않았으나 수행을 잘 못한 환자군의 경우 우측 측두엽에서 활성화 증가가, 좌측 배외 전전두엽에서 활성화 감소가 나타났다. 연구자들은 이 결과를 정신분열병에서 흔히 주목 받고 있는 시상-피질-선조체 회로의 장애로 추측하였다. Working memory 수행 시 피질하부의 이상 소견을 밝힌 이 두 연구 결과들은 Stevens 등56)의 연구에서 언급된 보상적인 반응을 지지해주는 경우라고 할 수 있다.

4) 항정신병약물
   여러 연구들이 인지기능 측면에서 비전형적 항정신병약물이 전형적 항정신병약물보다 더 우월함을 의미하는 fMRI 소견을 밝혔다.
   Braus 등68)은 전형적 항정신병약물을 복용하는 정신분열병 환자들이 비전형적 항정신병 약물을 복용하는 환자들에 비해 전전두엽의 fMRI 활성화가 감소였음을 보고하였으며 Honey 등69)은 전형적인 항정신병약물에서 risperidone으로 치환한 환자들의 경우 working memory 수행 시 배외 전전두엽의 활성화가 증가하였음을 보고하였다. 또한 Yurgelun-Todd 등70)은 비전형 항정신병약물이 환자의 전두엽-측두엽 회로를 조정함으로써 verbal fluency 과제 수행 시 비록 정상인 수준까지는 아니지만 측두엽의 fMRI 활성화를 증가시켰다고 보고하였다.
   이 연구들은 치료 방법 차이가 인지기능에 어떤 영향을 미치는지를 알아보기 위하여 실제 임상적으로 fMRI가 이용된 예라고 할 수 있다.

4. 얼굴 감정 감별 장애
   기존의 연구에서 정신분열병 환자는 얼굴 표정을 보고 그 감정 상태를 확인, 구분, 인지하는 과정에 장애가 있음을 보고하였다.71) 이 장애가 독립적인 얼굴 표현 인식의 장애인지 아니면 인지장애에 기인한 이차적인 것인지는 아직 논란의 여지가 있다.
   Phillips 등72)은 망상형, 비망상형 정신분열병 환자들을 대상으로 하여 4가지의 감정상태가 표현된 얼굴 표정 사진을 보인 후 공포(fear), 분노(anger), 혐오(disgust), 행복감(happiness)을 구분하도록 하고 fMRI를 시행하였다. 그 결과 정상인에 비해 환자들은 전반적으로 잘 구분하지 못하였으며 fMRI 활성화도 감소되었다. 또한 비망상형 환자들은 모든 표정에서 fMRI의 활성화가 나타나지 않았으며 망상형 환자들 보다 혐오 표정을 공포나 분노 표정으로 인식하는 경우가 흔했고 혐오 표정과 관련되어 편도의 fMRI 활성화가 증가한 반면, 망상형 환자들은 비망상형 환자들 보다 표정을 보다 정확하게 인식하였으며 모든 표정에 대해 fMRI의 활성화가 증가하여 fMRI 소견에 의해 정신분열병 아형이 분류될 가능성을 예상하였다.
   Quintana 등73)은 정신분열병 환자들을 대상으로 하여 Hariri 등74)이 고안한 것을 다소 변형시킨 얼굴 감정 감별 과제와 신원(identity) 감별 과제를 수행 시킨 후 fMRI를 측정하였다. 그 결과 환자들은 정상인에 비해 과제 수행에 별 차이가 없었으나 과제 수행 시 모두 정상인에서는 나타난 우측 방추상회의 fMRI 활성화가 나타나지 않았음을 보고하였다. 이들은 우측 외 방추상회가 얼굴 감정과 신원 감별 과정에 관여함을 의미하며 이 영역의 fMRI 비활성화는 다른 인지 기능 결함에 기인된 것이 아니라 독립적인 형질적 결함을 의미한다고 주장하였다.
   Kosaka 등75)은 정신분열병 환자들의 얼굴 감정 감별 정도를 알기 위해 자체 고안한 과제물을 수행시킨 후 fMRI를 측정한 결과 환자와 정상인 모두 정상적으로 과제를 수행하였고 과제 수행 시 비록 양측 모두 편도의 활성화가 나타났으나 환자들이 더 증가된 양상을 보였다. 이는 편도가 얼굴 감정 감별 과정에 관여한다는 기존의 학설을 지지하는 것이며76)77) 편도가 감각 입력 경로임을 감안하면78) 이 부위의 장애는 감정과 관련된 감각 입력 관문의 장애를 의미한다고 주장하였다.
   Hempel 등79)은 환자들을 대상으로 Ekmana와 Friesen80)의 사진을 이용한 얼굴 감정 감별 및 분류 과제를 수행시킨 후 fMRI를 시행하였다. 그 결과 환자는 정상인에 비해 과제 수행력이 떨어졌으며 전대상회, 편도-해마 복합체의 활성화가 감소되어 있었고 내측 전두회의 활성화가 증가해 있었다. 정상인의 경우에도 어려운 과제를 수행할 경우 내측 전두회의 활성이 더 증가하였다. 이는 환자의 얼굴 감정 감별 장애가 전대상회, 편도-해마 복합체의 이상으로 인한 것이며 이를 보상하기 위해 내 전두회의 활성이 증가함을 의미한다고 주장하였다. Gur 등81)도 유사 연구에서 어려운 과제 수행 시 환자의 좌측 편도와 양측 해마의 활성화가 정상인에 비해 감소되어 있다고 보고하였다.

5. 환  청
   환청은 정신분열병의 가장 전형적인 증상으로서 그동안 신경심리학적 연구가 쉽지 않았으나 최근 신경영상 기술의 발전으로 신경학적 접근이 용이하게 되었다.
환청의 인지 모델은 자가감시(self-monitoring)의 결함으로 인하여 내부 말소리(inner speech)를 외부 말소리(outer speech)로 잘못 해석한다는 것이며82) 이는 환청을 동반하는 정신분열병 환자에서 내부 말소리에 대한 기능적 신경영상 소견이 비정상으로 나타날 가능성을 의미한다.
   Woodruff 등83)은 정신분열병 환자들을 대상으로 외부 말소리를 듣게 한 후 시행한 fMRI 소견 상 정상인에 비해 좌측 상측두회는 활성화가 감소된 반면 우측 중측두회의 활성화는 증가되어 있어 정상적인 좌편측화가 환자군에서는 역전되었음을 보고하였다. 또한 동일 환자를 대상으로 환청이 있을 때와 없을 때 각각 외부 말소리를 듣게 한 후 fMRI 소견을 비교한 결과 환청이 나타날 때 우측 중측두회의 활성화가 감소되어 있는 것으로 보고하였으며 이는 환청과 외부 말소리는 측두엽의 동일 부위(특히 우측 중측두엽)에서 서로 경쟁적으로 처리된다고 해석하였다.
   Lennox 등84)은 환청시 정신분열병 환자의 우측 상측두엽과 좌측 배외 전전두엽의 활성화 증가를, Djerks 등85)은 Heschl회(횡측두회)의 활성화 증가를 보고하였다. 이에 Lennox 등은 이러한 전두엽과 측두엽의 비정상적인 활성화 상태는 환청이 내부 말소리를 모니터하는 기능의 이상으로 생긴다는 기존의 학설을 지지해주는 증거라고 주장하였다. 즉 정상인의 경우 내부 말소리가 발생할 경우 이를 조정하는 것으로 추정되는 전두엽이 청각 피질인 측두엽을 억제하는데 정신분열병 환자의 경우 억제가 되지 않기 때문에 외부 말소리로 해석된다는 것이다. Lawrie 등86)은 정신분열병 환자를 대상으로 Hayling 문장완성과제를87) 수행시킨 결과 정상군과 부위별 fMRI 활성화 차이는 발견되지 않았지만 좌측 측두엽 피질과 좌측 배외 전전두엽의 활성화 상관관계가 유의하게 낮았고 또한 그 상관정도와 환청의 심한 정도는 반비례하였다. 즉 정신분열병 환자에서 전두엽-측두엽 연계성이 감소되어 있고 이는 환청과 연관이 있다고 해석할 수 있어 Lennox 등의 주장을 지지해주는 결과라고 할 수 있다.
   한편 Shergill 등88)은 환청을 동반하는 정신분열병 환자들을 대상으로 내부 말소리 발생시키면서 측정한 fMRI 소견 상 내부 말소리 발생 빈도가 증가할수록 우측 측두엽, 우측 두정엽, 우측 부해마, 우측 소뇌피질의 활성화가 감소함을 보고하였는데 이 부위들은 기존에 자가감시와 연관된 장소로 알려져 있어89)90) 정신분열병 환자의 자가감시에 장애가 있음을 시사하였다.

6. 형식적 사고 장애(Formal Thought Disorder：FTD)
   Kircher 등91)은 정신분열병 환자들을 대상으로 7개의 로르샤하 잉크얼룩무늬 카드를 보여준 후 Liddle 등이 고안한 Thouht and Language Index를92) 이용하여 FTD를 평가하고 fMRI를 실시하였다. 그 결과 FTD 정도와 좌측 상측두회와 중측두회의 fMRI 활성화가 역상관관계를 보였고, 소뇌충부, 우측 미체, 중심전회의 활성화는 상관관계를 보였다. 이는 기존의 PET 연구에서도 보고된 바 있으며,93) FTD 정도와 좌측 상측두회 용적이 역상관관계가 있음을 보고한 기존의 구조 영상 연구들과도 일관된 소견이었다.94)95)96) 또한 좌측 상측두회에 위치한 Wernicke 영역의 병변이 있을 경우(Wernicke 실어증) 유창하면서 비문법적인 말을 하게 되는데 그 양상이 FTD와 유사하다는 점에서 좌측 상측두회가 정신분열병의 FTD에 밀접하게 연관된 부위라고 국소화 할 수 있다.

 결     론
   정신분열병 환자의 fMRI 연구를 통하여 임상 증상이나 기능적 장애와 관련된 기존의 신경심리학적 연구와 뇌영상 검사 결과들을 검증하였고 아울러 새로운 병변 부위를 제시함으로써 병태생리학적 측면에서 많은 진전을 하였다.
   최근까지의 연구 결과에서 나타난 공통된 소견 중 하나는 어떤 자극(혹은 과제)에 대하여 뇌의 여러 부위에 활성화 이상이 나타난다는 점이다. 이는 다른 기능적 뇌영상 연구에서도 일관되게 나타나는 소견으로서 정신분열병이 뇌의 한두 부위의 장애로 인해 발생하는 것이 아니고 신경 회로의 변화에 의해 발생하는 것으로 보는 것이 타당하다는 최근의 견해를 반영하는 것이라고 할 수 있다.97) 즉 대부분 뇌 영역들은 매우 밀접하게 상호 관계되어 있으며 대부분의 과제 수행 시 뇌의 광범위하게 분포된 많은 부위들을 동원하여 활성화되는데 정신분열병 환자들의 경우 이들 부위들이 정상적으로 활성화되고 상호 작용하는 과정에 이상이 생겨 활성화가 나타나지 않거나 다른 부위가 보상적으로 활성화되어 임상 증상이나 인지 장애가 유발된다는 것이다.98)
   기존의 fMRI 연구들의 제한점으로는 우선 대부분 대상자 수가 10명 내외로 한정되어 있다는 점이다. 그러나 이는 현실적인 문제로서 fMRI 연구 내용상 많은 인원을 대상으로 할 수 없다는 기능적 뇌영상 연구 전반적인 문제이기도 하다. 또 다른 문제점으로서 연구 방법의 차이를 들 수 있는데, 특히 인지기능 검사의 경우 적용 과제의 종류나 난이도 차이에 따라 다른 결과가 나올 수 있어 결과 해석 시 주의를 해야 한다는 점이다. 그러나 이 점은 반대로 신경심리학적으로 더 구체적인 조건에 대한 국소화가 가능하다는 것을 의미하므로 향후 정확한 신경기질 파악을 위해서는 더 구체적이고 정밀한 연구 디자인 개발이 절실히 요구된다.
   fMRI의 장점에 의한 무한한 가능성 때문에 향후 정신분열병 환자들을 대상으로 한 많은 연구 방향이 제시되고 있다.
   임상적으로, 환자 증상이 개선되었는지 혹은 현재 관찰되는 증상이 약물에 의한 것인지를 평가하는데 fMRI 소견이 적용될 수 있다. 또한 동일인을 대상으로 반복적으로 시행할 수 있다는 fMRI의 장점은 종적 연구를 가능케 하여 정신분열병 환자의 임상 경과에 따라 기능적 이상을 추적 조사를 할 수 있을 것이다. 이는 정신분열병이 진행성이라는 Kraepelin 가설을 신경 차원에서 평가하는 의미를 갖는다.
   fMRI에 수용체와 결합하는 상자성 물질을 이용하면 약물 효과를 신경수용체 수준에서 평가할 수 있게 될 것이며 이는 신약 개발에 도움이 될 수 있을 것이다.
   마지막으로 fMRI의 정량화된 소견이 유전자 변이에 따른 효과를 평가하는데 있어서 중간 표현형으로 이용될 수 있다는 점은 향후 정신질환 영역에서 fMRI의 무한한 유용성을 암시하는 한 예이다.

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