Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：남정현, 133-792 서울 성동구 행당동 17
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서     론

   정신분열병은 가장 심각한 주요 정신 정신질환 중의 하나로서, 양성증상, 음성증상, 공격성, 불안 및 우울 그리고 인지기능의 이상 등 다양한 증상을 나타낸다. 초기 Kreapelin, Bleuler 등과 이후 많은 연구자들은 정신분열병을 근본적인 인지기능의 이상으로부터 다양한 증상이 유발되는 신경인지장애의 하나로 보아왔다.¹⁾ 정신분열병에서 나타나는 인지기능의 이상은 음성증상과도 일부 중복되는 부분이 있긴 하지만, 사고 및 언어의 장애와 집중력의 저하 그리고 정보처리과정(information processing)의 이상이 이와 주로 관련되어 있는 것으로 알려져 있다.²⁾ 또한 최근에는 정신분열병 환자의 인지기능이 환자의 재활 및 사회적 기능 회복 과정과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려지면서 이에 대한 임상적, 학문적 중요성이 점차 증대되고 있다.
   1965년 사건유발전위(event-related potential：이하 ERP)의 일종인 P300의 생성과정이 처음으로 보고 되었고, 이 때부터 정신분열병의 정신생리학적 연구 및 인지기능 연구에 ERP가 활용되기 시작하였다.³⁾ 그리고 Roth와 Cannon⁴⁾이 정신분열병 환자의 연구에 P300을 처음 적용한 이후, 지금까지 이에 대한 연구가 집중적으로 이루어져 왔다.
   ERP는 특정한 정보를 내포하고 있는 자극을 제시한 다음 이 자극 제시와 관련하여 일정 시간 동안 일어나는 뇌의 전기적 활성도를 의미한다. ERP는 기능성 자기공명영상(functional magnetic resonance imaging)이나 양전자방사단층촬영법(positron emission tomography) 등과 같은 다른 뇌영상 기법들과 비교하였을 때, 인지기능과 관련한 해부학적 위치를 나타내는 공간적 해상력(spatial resolution)은 떨어지나 인지기능과 관련한 뇌의 전기적 활성도를 millisecond 단위로 측정될 수 있을 정도로 시간적 해상력(temporal resolution)만큼은 매우 뛰어난 것으로 평가 받고 있다.⁵⁾
   P300은 ERP의 여러 요소들 중 지금까지 가장 많은 연구가 집중되어 온 분야이다. Hillyard와 Wood⁶⁾는 P300은 자극 후 250~500msec에 나타나는 양전위 반응으로, 자극들 중 특별히 의미가 있거나 어떤 반응을 요구하는 자극을 찾아내기 위하여 집중하는 경우에 나타난다고 하였다. 또한 자극 출현 가능성이 낮을수록 그리고 자극의 타당성이 높을수록 P300이 잘 나타난다고 보고 되기도 하였다.⁷⁾ 그리고 현재까지는 편도(amygdala), 하두정엽(inferior parietal lobe)과 연결되는 해마(hippocampus)와 해마간 부위(parahippocampal area) 등과 같은 변연계 부위가 P300의 생성에 주로 관여한다고 알려져 있다.⁸⁾ 결국 P300 진폭(amplitude)은 자료 처리 과정에 사용된 신경 자원의 양을 의미하며, P300 잠복기(latency)는 자료 처리의 속도를 반영하는 것으로 알려져 있다.⁹⁾
   기존의 연구는 주로 P300의 진폭, 잠복기 그리고 편측성을 측정하고 이 결과를 분석하여 그 의미를 해석하는 방향으로 이루어져 왔다. 정신분열병 환자를 대상으로 하는 P300의 진폭과 잠복기에 관한 연구에서 정신분열병 환자의 P300은 정상 대조군에 비해 진폭은 감소하고 잠복기는 증가하는 것으로 보고 되고 있다.¹⁰⁾ 또한 P300의 편측성의 존재 유무를 통해 정신분열병에서의 국지적 뇌 이상소견을 찾으려는 노력이 있어왔다. Morstyn 등¹¹⁾이 정신분열병 환자를 대상으로 한 연구에서 좌측 측두엽에서의 P300 진폭의 감소가 나타난다고 발표하였으나, Pfefferbaum 등¹²⁾의 연구에서는 정신분열병에서 P300 지형학적인 대뇌피질의 비대칭 소견은 보이지 않는다고 하였다. 
   그러나 기존의 연구들은 대다수가 청각자극에 의해 유발된 P300(auditory P300：이하 청각 P300)을 이용하여 이루어 졌으며, 시각자극에 의해 유발된 P300(visual P300：이하 시각 P300)에 대한 연구는 다소 부족한 편이다. Pfefferbaum 등¹²⁾과 Ford 등¹³⁾은 시각판별작업(visual discrimination task)을 통해 정신분열병 환자에서 시각 P300 진폭의 감소가 일정하지 않다고 보고하였고, Duncan¹⁴⁾은 항정신병약물(neuroleptics) 사용으로 인한 정신분열병 증상의 호전에 따라 시각 P300 진폭이 증가하는 것 같다고 보고하였다. 또한 시각지속수행검사(Visual Continuous Performance Test：이하 VisCPT)를 이용한 연구에서는 Pass 등¹⁵⁾이 정신분열병 환자군에서 시각 P300 진폭의 감소를 보고하였으나, 오히려 Wagner 등¹⁶⁾은 정신분열병 환자군에서 정상적인 시각 P300 진폭이 나타난다고 하였다. 또한 Knott 등¹⁷⁾은 VisCPT를 이용한 연구에서 정신분열병 환자군에서 시각 P300 진폭의 지형학적 편측성은 없었다고 보고하였다. Vianin 등¹⁸⁾도 시각인지검사(visual recognition task)를 이용한 연구를 통해 정신분열병 환자군에서 시각 P300 진폭의 지형학적 편측성은 없었다고 보고하였다. 
   기존의 정신분열병에서의 시각 P300에 대한 연구는 그 수도 적고 결과의 일관성도 부족하였기 때문에, 본 연구의 목적은 정신분열병 환자에게서 나타나는 시각적 인지기능의 이상을 전기생리학적으로 증명하고 그 양상을 분석하는 것으로 하였다. 이를 위하여 본 연구에서는 VisCPT를 통하여 정신분열병 환자의 시각 P300을 측정하고 이를 다각도로 다시 분석해 보기로 하였다. 첫 번째는 정상 대조군과 정신분열병 환자군 사이의 시각 P300 잠복기와 진폭의 차이를 동시에 비교하여 그 차이를 밝히고, 두 번째는 정상 대조군과 정신분열병 환자군에서의 시각 P300 진폭과 잠복기의 좌·우 및 전·후 편측성 존재 유무를 확인하고자 하였다. 또한 시각자극에 의해 유발된 전위 영상(tophographic mapping of visual evoked potentials)을 이용하여 정상 대조군과 정신분열병 환자군에서 나타나는 뇌의 전기적 활성도 차이를 비교해보았다.

방     법

1. 연구대상 
   정신분열병 환자군(이하 환자군)은 한양대학병원 신경정신과에 입원해 DSM-Ⅳ에 근거해 2명 이상의 신경정신과 의사로부터 정신분열병으로 진단된 22명(남자 13명, 여자 9명, 평균연령 31.2±7.9세)의 환자로 구성하였다. 환자군은 평균 유병기간 5.0±6.5년, 평균 PANSS score 69.3±17.3점, 평균 항정신병약물 투약용량(mean chlorpromazine equivalent) 664±445mg/ day 등을 보였다. 그리고 MMSE score가 25점 이하인 환자는 대상에서 제외하였다.
   정상 대조군(이하 대조군)은 의과대학학생 및 대학원생 그리고 병원에 근무하는 직원으로서 본 연구에 자발적으로 참여 의사를 밝힌 사람으로 환자군과 나이와 성별을 맞춘 22명(남자 13명, 여자 9명 평균연령 31.5±5.3세)으로 구성하였다. 또한 대조군은 뇌 외상, 간질, 알코올 중독 등의 신경정신계 질환의 기왕력이 없는 자로 하였다. 
   대상군 모두는 교육 정도가 최소 고졸 이상이었으며 오른손잡이였다. 그리고 환자군에서는 뇌 자기공명영상이나 컴퓨터 단층촬영 혹은 뇌파 검사 중 최소한 1가지 이상을 실시하여 기질적 이상 소견이 없음을 확인하였다. 또한 모든 대상군은 검사 전 24시간 동안에 카페인이나 알코올 등과 같이 인지기능에 영향을 줄 수 있는 여타의 약물 복용을 금지토록 하였다.

2. P300의 측정
   미국 Neurosoft사의 Neuroscan 시스템을 이용하여 VisCPT를 시행하면서 시각자극 사건유발전위 P300을 측정하였다. 

1) 뇌파의 측정 
   뇌파 역시 미국 Neurosoft사의 SCAN 4.0 software를 사용하여 측정하였다. 피검자에게 실험의 절차를 설명한 다음, 국제 '10/20'체계에 따라 은/염화은(Ag/ AgCl)전극으로 된 32채널이 갖추어져 있는 Quik-cap (Neurosoft, Inc.)을 착용시켰다. 안구운동에 의한 잡음의 측정을 위해 좌측 안와의 상하부와 양측 외안검에 추가로 전극을 부착하여 안전도(electrooculogram：EOG)를 같이 측정하여 안구운동에 의한 교란을 배제하도록 하였다. 뇌파(electroencephalogram：EEG)와 EOG는 SynAmps(Neurosoft, Inc.)로 증폭하였다. 기준전극(reference electrode)은 양측 유양돌기(mastoid process)에 위치시켰다. 전극저항은 32채널 전체에서 10KOhms 이하로 유지시켰다. 피검자에게 가급적 눈 깜박임이나 몸 움직임을 줄이도록 설명한 후 뇌파를 측정하였다. 뇌파신호는 0.1~50Hz의 주파수 대역(band pass)내에서 여과하였다. 교류모드로 측정하였고 gain은 1,000으로, A/D rate는 250으로 하였다. 

2) 실험자극 
   미국 Neurosoft사의 STIM 시스템을 사용하여 자극을 제시하였다. STIM 시스템은 신경심리검사(neuro-psychological test)로서 다양한 검사도구로 구성될 수 있는 데, 본 연구에서는 VisCPT만을 시행하였다. 
   그림 1과 같이 피검자는 자연스럽게 앉은 자세로 모니터와 눈 사이의 간격을 1m로 하였고, 안구 운동을 최소화하면서 검사를 수행하였다. 시선은 정면에 있는 모니터의 중앙에 고정한 채 눈을 자연스럽게 깜박이며 1분간 측정하였고, 이후 눈을 감은 상태에서 2~분간 기초뇌파(baseline EEG)를 측정하였다. 이후 VisCPT의 자극을 주며 연속적 뇌파(continuous EEG)를 측정하였다. 반응은 오른손 두 번째와 세 번째 손가락을 사용하였고, 시각 자극을 150번 주고 이 중에서 드문 자극을 표적으로 삼았다. 사건유발전위는‘Oddball 패러다임’을 사용하여 측정하였다. Oddball 패러다임이란 주의집중과제를 제시하지 않은 상태에서 대상자로 하여금 자극을 받는 실험상황에 익숙하게 한 뒤에, 주의집중을 하여 비표적자극과 표적자극을 분별하게 하게 함으로써 사건유발전위를 유발하는 패러다임이다.¹⁹⁾   
VisCPT는 컴퓨터 모니터의 검은 화면 중앙에 흰 글씨 0~9의 숫자(숫자 크기 20×25mm, 자극노출시간 50msec, 자극 사이에는 흰 네모로 가림)가 무작위로 나타나며, 자극 사이의 간격은 2초였으며, 표적자극인 0(p=0.2)이 나오면 두 번째 손가락으로 받침(pad)의 첫 번째 단추를, 나머지 숫자(p=0.8)가 나오면 세 번째 손가락으로 받침의 두 번째 단추를 누르도록 하였다. 보상을 위해 정답과 오답에 대해 각각 1000Hz와 100Hz의 주파수(frequency)를 0.5초 동안 청각 보상으로 주며, 화면 상단 우측에 초기 30점을 부여하고 정답 또는 오답 시 각각 0.5점을 더하거나 빼도록 하였다. 피검자의 반응은 0.02초 내에 있어야만 인정하였다. 

3) 뇌파분석 
   전체 뇌파에서 운동과 관련된 잡음이나 근전도(electromyogram：EMG) 등을 수작업으로 제거하고, 기초뇌파를 이용해 선형 유도하여 안구 운동으로 인한 잡음을 개인별로 교정한 후, 40Hz low pass, 24dB로 여과(filtering)하였다. 자극 전 200msec에서 자극 후 1,200 msec까지의 구간을 시기(이하 epoch)로 추출해 자극 전 200msec 구간을 이용하여 기준 보정을 하였다. 모든 시행(trial)에서 85μV를 넘는 잡음은 자동으로 제외하였다. 이렇게 얻어진 epoch를 평균하여 Fz, Cz, Pz, T₇, T₈ 등 5개의 단극(unipolar) 전극에서 측정된 자료로 비교하였다(그림 2). 본 연구에서는 대상군에서 전극 당 최소 20개 이상의 epoch를 얻어 통계처리에 사용하였다. 사건유발전위 P300은 자극을 준 후 250~500 msec 구간에서 발생하는 가장 높은 양전위로 정하였다. 

3. 통  계 
   5개의 전극 각각에서 측정된 환자군과 대조군의 P300 진폭과 잠재기를 분산분석을 이용하여 비교하였고, 각 대상군 내에서의 두피 전후(anteroposterior) 방향(축)으로의 차이는 Fz-Cz-Pz의 P300 진폭과 잠재기를 사용하였으며, 좌우 방향(축)으로의 차이는 T₇-Cz-T₈의 P300 진폭과 잠재기를 이용하였다. 그리고 이를 paired t-test를 이용하여 비교하였다. 통계 프로그램은 SPSS 11.0을 사용하였으며 통계적 유의수준은 0.05 이하로 하였다. 

결     과

1. 환자군과 대조군의 P300 잠복기 및 진폭 비교
   Fz, Cz, Pz, T₇ 전극에서 측정된 환자군의 표적자극에 대한 P300 잠복기는 대조군에 비해서 통계적으로 유의하게 증가되어 있었다(p<0.05). 표적자극에 대한 P300 진폭은 환자군에 비해 대조군에서 오히려 높게 측정되었다. 그러나 대조군과 환자군의 차이가 통계적으로 유의한 수준은 아니었다(표 1, 그림 3, 4).

2. 뇌의 전·후 방향(축)에서의 분석
   환자군에서 Fz-Cz-Pz 방향(축)으로 각 전극에서 측정된 표적자극에 대한 P300 진폭과 잠복기를 비교하였으나, 통계적으로 유의할만한 전·후 편측성 소견을 찾을 수 없었다(p>0.05). 대조군에서도 역시 Fz-Cz-Pz 방향(축)으로 각 전극에서 측정된 표적자극에 대한 P300 진폭과 잠복기를 비교하였으나, 통계적으로 유의할 만 한 전·후 편측성 소견을 찾을 수 없었다(p>0.05).

3. 뇌의 좌·우 방향(축)에서의 분석
   환자군에서 T₇-Cz-T₈ 방향(축)으로 각 전극의 진폭에서 측정된 표적자극에 대한 P300 진폭과 잠복기를 비교하였으나, 통계적으로 유의한 좌·우 편측성 소견을 찾을 수 없었다(p>0.05). 대조군에서도 역시 T7-Cz-T8 방향(축)으로 각 전극에서 측정된 표적자극에 대한 P300 진폭과 잠복기를 비교하였으나, 통계학적으로 유의한 좌·우 편측성 소견을 찾을 수 없었다(p>0.05).

4. 시각자극유발전위 영상(Tophographic mapping of visual evoked potentials)
   환자군과 대조군의 시각자극유발전위 영상을 비교해 보면, 시각 자극 이후 160msec 무렵부터 두 군 모두에서 전두엽 부위의 전기적 활성도가 동시에 증가하는 소견을 보였지만, 500msec 이후로는 환자군에서 전두엽 부위와 두정부(vertex)의 전기적 활성도가 대조군에 비해 저하된 소견을 보였다. 또한 700msec 이후로도 환자군에서 좌측 측두엽 부위의 전기적 활성도가 대조군에 비해 저하된 소견을 보였다(그림 5).

고     찰

   기존의 연구에서 visual P300 진폭은 정신분열병 환자군에서 일정하지 않다고 보고 된 바가 있다.¹¹⁾¹²⁾ Pass 등은¹⁵⁾ VisCPT를 통해 나타난 환자군의 시각 P300 진폭이 대조군에 비해 작고, 표적자극과 비표적자극에 대한 시각 P300 진폭의 차이는 매우 경미하다고 보고하였다. 또한 Knott 등(1999)도¹⁷⁾ VisCPT를 이용한 연구에서 환자군의 시각 P300 진폭이 대조군에 비해 유의하게 작으나, 편측화 소견은 찾을 수 없었다고 보고하였고, 두 군 사이에 잠복기의 차이는 없었다고 보고하였다. 하지만 Wagner 등은¹⁶⁾ 환자군에서 CPT 수행능력이 떨어져 나타나나 P300 진폭은 환자군과 대조군 사이에 유의한 차이가 없다고 하였다.
   본 연구결과에 의하면 환자군의 시각 P300의 진폭은 대조군에 비해 작고 그 잠복기는 대조군에 비해 증가되어 있었다. 하지만 통계적으로 유의한 차이는 잠복기에서만 관찰되었다. 기존의 여러 연구 결과와 본 연구결과를 비교해 볼 때, 시각 P300 진폭의 감소 결과는 통계적으로 유의한 수준은 아니었지만 기존의 여러 연구 결과와 비교적 일치되는 소견이라고 할 수 있다. 
   본 연구 결과에 나타난 시각 P300 잠복기의 증가는 가장 주목할 만한 소견이라고 생각된다. 정신분열병 환자에서 청각 P300 잠복기의 증가는 이미 많은 연구결과를 통해 증명이 되어 왔으나,^20)21)22) 시각 P300 잠복기에서는 뚜렷한 결과를 보이지 못했고 또한 이에 대한 연구에 관심이 적었던 점이 있었다. P300 잠복기와 인지기능검사 수행능력과의 관계에 대한 연구를 살펴보면 Dunchan-Johnson과 Kopell²³⁾은 P300의 잠복기가 인지기능 수행시간을 나타낸다고 하였고, 따라서 어려운 과업을 완수하는데 많은 시간이 필요한 경우, P300의 잠재기가 증가한다고 하였다. Romani 등²⁴⁾은 정신분열증 환자에서 약물치료에 상관없이 인지기능검사 수행능력과 P300의 잠복기 간에 상관관계가 있다고 하였다. 즉, 수행능력이 낮을수록 P300의 잠복기가 증가되었다고 하였다. 또한 혼란형으로 구분된 정신분열증 환자에서 인지기능 검사 수행능력이 가장 낮았으며, P300의 진폭은 감소되고 잠복기는 증가된다고 하였다. 
   예상 밖의 사건이 발생하면, 인간의 뇌에서는 환경에 대한 기존의 수행 정신 모델(working mental model)의 변경 혹은 갱신이 이루어지게 된다.⁵⁾ Donchin 등²⁵⁾은 이러한 수행 기억(working memory)의 갱신이 P300 요소들에 의해 표현될 수 있다고 하였다. P300 잠복기가 정보처리과정 및 수행 기억과의 관계가 이미 잘 밝혀져 있으므로 청각 및 시각 자극을 불문하고 P300 잠복기의 증가는 정신분열병 환자에게서 일반적으로 나타나는 현상으로 볼 수도 있을 것이다.
   편측성에 있어서 본 연구결과는 기존 연구와 마찬가지로 환자군과 대조군 모두에서 전후 및 좌우 편측성 소견은 나타나지 않았다. 그러나 시각자극유발전위 영상에서는 환자군에서 대조군에 비해 좌측 측두엽과 전두엽의 활성도가 떨어지는 소견을 보였다. 측두엽과 전두엽은 정신분열병의 병리와 밀접한 관련이 있는 것으로 이미 알려져 있는 중요 지역이므로,¹⁾ 향후 연구에서는 이를 뇌파 분석 소프트웨어를 이용하여 추가로 분석해 볼 필요가 있을 것이다.
   본 연구의 한계점은 첫 째, 환자군과 대조군의 간에 나이와 성별 그리고 고졸학력이상 이라는 인구학적인 변수만 통일을 하였고, 인지기능 평가에 있어서도 선별(screening)의 의미로만 MMSE score > 26인 것만을 사용하였다. Polich²⁶⁾²⁷⁾는 피실험자의 연령, 인지능력, 성, 검사시간, 식사, 체온, 계절과 같은 상태 의존적인 다수의 변인에 의해 P300의 양상이 변화될 수 있다고 하였다. 하지만 본 연구에서는 지능지수나 집중력 및 기억력 등 다양한 인지기능 척도들은 조사하지 못 하여, 이것들과 P300 사이의 연관관계는 볼 수가 없었다.
   둘째, 본 연구는 전체 실험군(환자군 22명, 대조군 22명)의 숫자가 적고, 또한 환자군 내에는 유병기간, 입원 횟수, 세부진단(subtype) 등이 서로 다른 환자들이 포함되어 있어서, 통계적으로 각 군간 혹은 내의 차이나 변화를 찾기가 어려웠다는 한계를 갖고 있다.
   셋째, 연구에 참여한 모든 환자들이 서로 다른 항정신병약물을 각기 다른 용량으로 복용하는 상태였기 때문에, 약물에 의한 P300 변화 가능성을 배제할 수 없다는 또 다른 한계를 가지고 있다. 기존의 연구들에 의하면, 항정신병약물이 P300에 직접적인 영향을 준다면 그 정도는 매우 적을 것 같다고 하였다.²⁸⁾ Rosler 등²⁹⁾은 flupenthixol을 4일간 투여한 정신분열병 환자군에서 P300의 진폭이 약간 감소한다는 결과를 보고하였고, Duncan 등³⁰⁾과 Umbricht 등³¹⁾은 항정신병약물에 의해서 P300 진폭이 오히려 증가한다고 하였다. 또한 항정신병약물 사용 이후 나타나는 P300의 변화가 직접적인 약물에 의한 영향이 아니라 정신병리의 호전에 따른 간접적인 영향이라는 견해도 있어서,²⁸⁾ 아직까지는 항정신병약물과 P300 변화 사이에는 확실한 연관을 찾기는 어려울 것 같다.
   본 연구에서는 다양한 증상 및 유병기간을 갖고 있는 정신분열병 환자를 대상으로 이루어 졌으나, 향후에는 항정신병약물을 복용한 경험이 없는 초발 정신분열병 환자나 혹은 발병 전 정신적 혹은 신체적 주요 외상에 노출되었던 경험이 있는 정신분열병 환자 등과 같이 좀더 균일한 병력의 정신분열병 환자군을 대상으로 한 연구가 필요할 것으로 생각되며, 정신분열병의 정신병리와 인지기능 그리고 P300 각 요소들과의 연관성을 밝히는 연구가 필요할 것으로 보인다. 이를 통하여 시각자극 사건유발전위 P300의 정신분열병의 상태(state) 혹은 형질(trait) 표지자로서의 가능성을 탐색하는 것이 추후의 연구과제가 될 것이다.

결     론

   이 연구에서 정신분열병 환자의 시각자극 사건유발전위 P300 소견은 정상 대조군에 비하여 P300 잠재기는 증가되고 진폭은 감소되는 결과를 보였다. 이것은 기존의 정신분열병 환자의 청각자극 사건유발전위 P300 연구와 유사한 결과였다. 정신분열병 환자의 시각자극 사건유발전위 P300 잠재기의 증가는 정신분열병 환자의 시각 정보처리과정의 이상(지연)을 시사하는 소견이며, 또한 P300 진폭의 감소는 시각 정보처리에 동원된 신경자원의 양적 감소를 시사한다.