Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：김응조, 449-769 경기도 용인시 구성읍 상하리 4
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서     론

   지연성 운동장애(Tardive dyskinesia；TD)¹⁾의 정확한 병인과 치료는 명확하지 않다. 생물학적 병인론으로 알려진 것으로는 도파민 민감성 가설(dopamine supersensitivity hypothesis),^2)3)4)5) 불충분한 γ-aminobutyric acid(GABA) 가설,⁶⁾⁷⁾⁸⁾ 항정신병약물들에 의한 자유기 손상(free radical injury)에서 기인한 신경변성(neurodegeneration)^{9)10)11)12)13)14)15)16)} 등이 있다. 특히 고혈당증과의 상관관계에 대해 강조된 바 있어서, 정신분열병 환자들의 당뇨발생 위험이 높다는 것에 대해서는 이미 여러 차례 보고^{3)4)5)17)18)19)20)21)} 된 바 있다. Ganzini 등¹¹⁾은 항정신병약물을 투여 받은 당뇨환자와 대조군 연구를 통해 지연성 운동장애 환자에서 당뇨병의 발병률이 높고 정도가 심하다는 것을 보고하였다. Mukherjee 등⁵⁾⁶⁾은 지연성 운동장애 환자들에서 당뇨병의 유병율이 높으며, 환자의 직계가족들 중 당뇨병의 유병율이 높고, 지연성 운동장애를 가지지 않은 환자에 비해서 공복시 혈당치와 인슐린 수치가 높다고 보고하였다. 그러한 이유로는 도파민과 혈당조절기전 사이에 밀접한 상관관계가 있기 때문인 것으로 추측되고 있다.^{3)4)5)12)17)18)19)20)21)} 실제로 Saller와 Chiodo⁸⁾는 쥐를 이용한 실험에서 글루코스 투여가 뇌의 흑선체에서 도파민 신경세포들의 탈분극을 억제하고, 할로페리돌에 의한 방출율(discharge rate)을 저하시키거나 역전시킨다고 하였으며, 글루코스가 할로페리돌(haloperidol)에 의해 유도된 강직상태를 강화시킨다고 하였다. 아울러 Gillman과 Sandyk(1986)¹⁴⁾은 장기적 항정신병약물의 투여가 췌장에 작용하여 인슐린 분비를 증가시키고 글루코스 수용체에 작용하여 인슐린 저항을 나타내는 과정을 거치는 가운데 혈당치도 상승한다고 하였다. 이에 Brambilla 등¹³⁾은 정신분열병 환자들에 있어서 변화된 글루코스-인슐린 대사과정의 관계를 설명하면서 할로페리돌 투여가 정신분열병 환자들에 있어서 인슐린 분비를 직접적으로 증가시킨다고 하였고, 따라서 많은 수의 정신분열병 환자들이 화학물질에 의한 당뇨(Chemical Diabetes)발생의 가능성이 있다고 제시하였다. 이러한 배경으로 글루코스에 의한 도파민 민감성은 인슐린 투여에 의해 해소될 수 있다고 제안되기도 하였다.^3)14)15) 따라서 높은 혈당치와 비정상적 운동발생의 위험은 상관성이 있고, 특히 오랫동안 항정신병약물을 복용해왔던 환자들에게서 위험성이 더 높은 것으로 알려지고 있다. 이러한 배경으로 Susan 등²⁾은 공복혈당이 비정상적 운동과 상관관계가 있다고 보고한 바 있고, Mouret 등³⁾은 Abnormal involuntary Movement Scale(AIMS)²²⁾ score 6 이상의 지연성 운동장애를 지닌 정신분열병환자 10명을 대상으로 소량의 인슐린을 90일간 투여한 결과 인슐린 투여 후 7일째부터 AIMS 점수의 호전을 보고하였다.

   또한 혈당과 혈중 인슐린 수치 및 인슐린 저항성은 중성지방(TG)의 증가 등 고지혈증과도 밀접한 상관관계가 있는 것으로 보고²³⁾²⁴⁾된 바 있다.
   따라서 본 연구자들은 항정신병약물을 복용 중인 만성정신분열병 환자들에서 혈당과 지질 및 비정상적 운동의 상관관계를 알아보고, 나아가서 비정상적 운동에 대한 치료 방법으로서 경구용 혈당 조절 조절약물인 Diabinese^®를 투여하여 비정상적 운동의 치료효과가 있는가를 검증하고, 혈당, 인슐린 수치, 중성지방과 비정상적 불수의 운동과의 상관관계에 대해서도 알아보기 위하여 본 연구를 시행하였다.

연구대상 및 방법

1. 연구대상
   연구 대상은 DSM-IV^TR 정신분열병 진단기준에 부합되고, 입원 된 상태인 40세에서 70세 사이의 만성 정신분열병 환자들로서, 10년 이상의 항정신병약물을 투여 받고 있는 남자환자 38명이었다. 약물 용량의 변화에 의한 부작용 발현으로 비정상적 운동성의 발생 및 정도 변화를 배제하기 위하여 1개월 이상 항정신병약물의 용량 및 증상이 비교적 안정적으로 유지되고 있는 환자들을 선택하였으며, 선택된 환자들은 AIMS에 의해 한 항목에서라도 이상을 나타내는 24명을 '비정상적 운동군'으로, AIMS 전 항목에서 이상이 없는 14명을 '정상운동군'으로 분류하였다.
   배제기준으로는 이미 당뇨진단을 받아 치료하고 있는 환자, 치매 등의 뇌의 기질적 이상 소견을 보이는 환자, 물질 남용, 신체적 질병상태에 있는 환자들이었고, 지연성 운동장애 및 글루코스 조절에 대한 여성 호르몬의 작용^25)26)27)을 배제하기 위하여 여자환자를 제외하였다.
   모든 대상 환자들에게는 본 연구의 목적 및 연구과정을 서면으로 설명한 후 연구에 대한 동의를 받았다.

2. 연구방법

1) 인구통계학적 자료 수집
   대상 환자의 병록지에서 연구 전의 체중, 혈압, 진단명, 정신과적 병력, 초발 연령, 유병 기간, 약물투여기간, 약물의 종류, 체중, 허리둘레, 엉덩이둘레, 키에 관한 자료를 얻었다.

2) 채혈, 혈액학적 검사
   채혈은 전날 저녁부터 12시간 이상 음식을 섭취하지 않도록 한 후 다음날 투약 이전인 아침 6시 공복상태에서 모든 대상 환자들에게 동시에 시행하였다.
   혈청학적 검사의 항목에는 공복시 혈당(Fasting Blood Sugar；FBS), hemoglobin A1C(HbA₁C), Blood Urea Nitrogen(BUN), Creatinine, AST, ALT, total cholesterol(TC). TG, blood glucose level at postprandial 2hours(PP2hr)를 측정하였다. 검사방법으로 Glucose, TC, TG는 효소법, HbA₁C는 High performance liquid chromatography(HPLC)로 측정하였다.

3) 이상운동유무 측정 및 경구 혈당 강하제 투여
   이상운동유무 검사로는 1986년 National Institute of Mental Health(NIMH)에서 발표한 Abnormal involuntary movement scale(AIMS)²²⁾을 사용하였으며, 운동기능에 미치는 시간적 영향을 제거하기 위하여 오전 8시에서 9시 사이에 측정하였다.
   '비정상적 운동군' 환자 24명중 AIMS score 총점이 5점 이상인 환자들 중 총점이 높은 순으로 12명을 선택하여 무작위로 두 군으로 나눈 후 한 군에는 경구용 혈당조절제인 Diabinese^®(chlorpropamide)를 125mg(0.5T)/day투여하였고, 나머지 한 군에는 위약(placebo)으로 소화제인 Wisnal-Z^®(protease)를 0.5T/day로 3주간 투여하여 각 군의 치료효과를 비교를 하였다. 최종적으로 위약군에서 정신병증의 악화로 한 명이 탈락하여 총 11명이 연구를 마쳤다. 대상군들에 대해서는 각 약물 투여에 따른 비정상운동의 변화를 검증하기 위해 AIMS를 3회(약물 투여 전, 약물 투여 7일째, 약물 투여 21일째) 측정하였다.

4) 통  계
   인구통계학적 정보들에 대하여 단순 통계를 시행하였고, diabinese 투여군과 위약 투여군의 인구통계학적 정보들 중 평균연령, 초발 연령, 약물복용기간, 검사당시와 검사 후의 체중, 혈액학적 검사 항목 결과들 등을 비교하기 위하여 t-test를 시행하였으며, AIMS의 각 항목들의 평균치 비교를 위하여 Mann Whitney test 및 Wilcoxen W test를 시행하였다. 또한 각 검사 항목들과 인구통계학적 정보, 체중변화의 상관관계를 알아보기 위하여 pearson's correlation을 시행하였다. 모든 통계의 유의성은 0.05 미만으로 하였다.

결     과

1. 인구통계학적 특징
   연구 대상 38명의 평균나이는 50.18±9.13세, 유병기간은 8년에서 45년까지였으며 평균치는 18.97±9.16년, 평균 투약 기간은 17.89±7.97년이었다. 평균 체중은 62.03±8.16kg이었고, 평균 체질량지수(Body Mass Index；BMI)는 22.57±2.62%이었다. BMI가 25% 이상인 경우를 비만으로 규정하였을 때 비만자는 7명(18.42%)이었다. 평균 신장은 165.74±6.6cm, 평균 허리둘레는 83.16±9.73이었다. Diabinese 투여군과 위약 투여군에서 이들 인구통계학적 자료들의 차이는 없었다. 항정신병약물은 할로페리돌 기준역가²⁸⁾로 계산하였다. 대상 환자의 평균 할로페리돌 사용량은 16.63±14.24mg이었고, 비정상적 불수의 운동이 있는 환자군은 15.19±15.18mg, 정상운동을 보인 환자군은 19.10±12.62mg이었으며, Diabinase 투여군은 26.75±17.22mg, Placebo 투여군은 13.5±20.52mg으로 두 군 사이의 통계적 차이는 없었다(표 1).

2. 혈액학적 검사 결과
   전체 대상 환자들의 혈액학적 검사의 평균치들은 FBS 77.55±10.46mg/dl, PP2hr 102.47±23.88mg/dl, TC 152.66±30.88mg/dl, TG 103.11±44.00mg/dl, HbA1C 5.42±0.27mg%이었다. 측정된 FBS, PP2hr, TC 결과 상 비정상치를 나타낸 대상자는 없었으나, TG(정상치<200mg/dl)의 경우 비정상치를 나타낸 대상자들은 2명(5.26%), HbA1c(정상치, 4.5~5.7mg/dl 미만)는 8명(21.05%), BMI(기준치<25%)는 7명(18.42%)이었다.
   Diabinese 투여군과 위약 투여군에서 약물 투여 전의 혈액학적 검사치들에서 TC(p=0.01)를 제외하고 두 군 간의 차이는 없었다. 또한 diabinese와 위약을 투여한 후 21일 째의 FBS는 각각 86.33±13.31mg/dl, 92.20±11.82mg/dl, PP2는 각각 118.00±34.26mg/dl, 97.00± 21.99mg/dl으로 각 군 공히 이상치를 보인 환자는 없었다(표 2).

3. 인구통계학적 자료와 혈액학적 검사결과의 상관관계
   전체 결과에서 유병기간은 TC(r=-0.338, P<0.05), FBS(r=-0.492, P<0.01)와 부정적 상관관계를 나타내고 투약기간은 FBS(r=-0.492, P<0.05)와 부정적 상관관계를 나타내었다. 체중은 BMI(r=0.805, P<0.01), 엉덩이 둘레(r=0.844, P<0.01)와 정적상관관계를 나타내었다. BMI는 체중(r=0.805, p<0.01), 허리둘레(r=0.748, P<0.01), 엉덩이 둘레(r=0.645, P<0.01), TC(r=0.351, P<0.05), TG(r=0.360, P<0.05)들과 정적상관관계를 나타내었다. HbA1C는 FBS(r=0.350, P<0.05) 및 항정신병약물의 용량(r=0.322, p<0.05)과 정적인 상관관계를 나타냈고, TG는 항정신병약물의 용량(r=-0.325, p<0.05)과는 부정적 상관관계를, BMI(r=0.360, p<0.05)와는 정적인 상관관계를 나타내었다(표 3).

4. 비정상적 운동성

1) AIMS 점수
   초기 전체 대상 환자 38명의 AIMS의 총점은 9.79±10.94이었다. AIMS 각 항목들의 점수들 및 항목 1에서 7까지의 점수 합을 '객관적인 비정상운동 점수(objective)'로, 항목 1에서 4까지의 점수 합을 '안면부 비정상적 운동(face)'으로, 항목 5와 6의 합을 '사지의 비정상적 운동 점수(extremity)'로 규정한 각 점수들은 표 4에 나타내었다.
   Diabinese 투여군과 위약 투여군의 AIMS 점수의 비교에서 항목 1(facial expression)은 약물 투여 전부터 통계적으로 유의한 차이를(p=0.01) 나타냈었는데, diabinese 투여군의 점수가 유의하게 높았고 이 차이는 약물 투여 후 7일, 21일째에도 지속되었다. 그러나 안면부의 비정상적 운동성 점수는 약물 투여 전 diabinese 투여군에서 통계적으로 유의하게 높았으나(p=0.03) 약물 투여 7일째와 21일째에서는 차이를 나타내지 않았다(표 4).

2) 혈액 검사자료와 Baseline AIMS Score 사이의 상관관계
   혈액학적 검사결과들과 AIMS 총점 및 각 항목들의 점수와 objective, extremity, face의 비정상적 불수의 운동들 간의 상관관계는 전 항목들에서 모두 통계적인 유의성을 나타내지 않았다(표 5).

3) Diabinese 및 위약 투여에 의한 AIMS 변화
   Diabinese 투여군에서 AIMS 총점이 약물 투여전과 약물 투여 7일째 및 21일째에서 각각 22.17±8.93, 17.17 ±8.73, 18.33±6.64, 위약 투여군에서 각각 19.00±10.63, 18.80±10.99, 18.60±10.64로 줄어드는 양상을 보였으나 각 군 공히 통계적 유의성을 나타내지 않았다.
   그러나, 기저치의 AIMS 점수들에서 약물 투여 후 7일째와 21일째의 점수들을 뺀 차이로 호전의 정도를 측정했을 때 약물 투여 7일째의 총점 및 항목 3(jaw)에서, 21일째에는 총점 및 항목 3과 5(upper arm)에서 diabinese 투여군이 위약 투여군에 비하여 통계적으로 유의하게(p<0.05) 호전된 것으로 나타났다. 또한 objective, face, extremity의 점수들도 diabinese 투여군에서 위약 투여군과 비교하여 통계적으로 유의하게(p<0.05) 호전되었다(표 6).

고     찰

   항정신병약물을 투여 받는 환자들에게 있어서 지연성 운동장애는 환자의 삶의 질에 악영향을 미치며, 약물 불순응과 직접 연관되어 재발 등을 초래할 수 있는 등 만성적 부작용중 가장 심각한 부작용이다. 지연성 운동장애는 항정신병약물을 복용하는 약 15%내지 20%가량의 환자들에게서 발견되며,²⁸⁾ 비정형 항정신병약물보다 정형 항정신병약물에서 더 흔한 부작용으로 알려져 있으나 최근 비정형 정신병 약물사용에서도 지연성 운동장애의 발생이 보고 된 바 있다.^{29)30)31)32)33)34)35)} 따라서 항정신병약물을 투여하는 환자들의 경우 지연성 운동장애를 비롯한 비정상적 운동의 발현에 대해 항상 주의를 하여야할 것이다.
   본 연구결과상 만성정신분열병 환자들에서 혈당 및 혈중 지질의 양과 비정상적 운동성 발현의 상관성에 관해서 단언하기는 어려웠다. 이는 Susan 등²⁾의 보고와는 다른 결과이나, Susan(1999) 등은 글루코스 내성장애(glucose intolerance)가 있는 군과 없는 군에서 공복 혈당의 수치가 차이를 나타냈다고 하였을 뿐 그 수치들이 통계적으로 의미 있는 차이를 나타내지는 않았다고 하였고, 다만 공복시 혈당치를 보정하였을 때 공복시 인슐린 수치와 비정상적 운동성이 상관성을 나타냄으로써 인슐린 저항성과 관련된 고인슐린증 및 고혈당증이 지연성 운동장애에 상관된다고 하였다. 따라서 연구방법상의 차이를 감안하여야 할 것이나, 본 연구에서처럼 단순히 공복시 혹은 식후 2시간의 혈당치만으로 지연성 운동장애의 위험도를 상관 짓는 것은 다소 무리가 있다고 여겨진다. 하지만 본 연구결과에서도 공복시 혈당치와 AIMS score 총점 간에는 정적인(positive) 상관성을 보인 반면 식후 2시간의 혈당치 및 HbA1C치와는 부적인(negative) 상관성을 나타낸 것으로 보아 인슐린 저항성에서처럼 혈당수치를 조절하는 기능의 저하가 있는 경우 AIMS score의 상승이 가능할 수도 있다는 점도 시사하고 있다. 동시에 항정신병약물에 의한 당뇨병의 악화나 고혈당증의 발생이 고지혈증과 관련된다는 보고들²³⁾²⁴⁾과 연관 지어 보면 본 연구결과에서 TC 및 TG가 역시 AIMS 총점과 부적인 상관성을 나타내어 혈당 조절의 장애가 비정상적 운동성의 발현과 무관하지는 않은 것으로 사료된다. 따라서 단순히 일 시점에서 공복 시 혈당치 상승 여부만으로 비정상적 운동성에 대해 단정하기보다는 인슐린 저항성의 맥락에서 비정상적 운동성과 혈당간의 상관성을 이해해야하는 편이 좋을 것으로 사료된다. 즉, Gillman과 Sandyk¹⁴⁾이 제안한 것처럼 만성적인 항정신병약물 투여는 췌장의 인슐린 활동성을 증가시키고 그 결과 인슐린 저항성의 가능성이 높아진다는 것과, 실제로 할로페리돌의 투여가 인슐린 분비를 증가시킨다는 보고¹³⁾를 감안하여야 한다는 것이다. 따라서 본 연구에서도 혈중 인슐린 수치를 측정하거나 혹은 글루코스 내성 검사를 시행하는 연구방법을 적용하였거나, 공복시 혈당치가 정상인 군과 비정상인 군으로 나누어 AIMS 측정결과를 비교하였다면 이전의 연구보고들에 좀 더 근접한 결과가 나왔을 가능성도 있다.
   이런 점은 인슐린을 투여하는 방법이 비정상적 운동성을 조절할 수 있는가의 여부를 검증하는 것으로도 확인할 수 있을 것이다. diabinese는 sulfonylurea유도체인 chlorpropamide로서 췌장의 β-cell에 작용하여 글루코스 내성을 개선시키는 작용을 하고, 작용발현시간은 1시간, 작용지속시간은 24시간이다. 본 연구결과에서는 경구 혈당 조절 약물인 diabinese를 125mg/day(0.5T) 투여하여 AIMS 총점 및 각 항목들의 점수들의 평균치를 비교한 결과에서는 위약군과 차이를 나타내지 않았다. 그러나 투약 전의 AIMS 각 점수들에서 투약 7일째와 21일째의 점수들을 뺀 각각의 변화량에서는 총점, objective, face, extremity 및 항목 3에서 투약 7일째부터 통계적으로 유의미한 차이를 나타내어 diabinese 투여가 비정상적 운동성의 호전과 관련이 있는 것으로 나타났다. 이 결과는 동물 실험에서 당뇨병이 있는 쥐에서의 과도파민 활동성(hyperdopaminergic activity)이 인슐린 투여에 의해 해소된다는 보고,³⁶⁾ 인슐린이 체내와 체외에서 도파민의 방출을 촉진시키고,^16)17)18) 그 과정에서 도파민 수용체의 과민성이 역전된다는 가설에 근거하여 L-DOPA의 투여로 지연성 운동장애가 호전되었다는 보고³⁷⁾와 일치한다. 또한 Mouret 등³⁾이 AIMS 총점이 6이상의 지연성 운동장애를 지닌 정신분열병환자 10명을 대상으로 소량의 인슐린을 90일간 투여한 결과 7일 후부터 비정상 운동이 호전되었다는 보고와 일치한다. 따라서 용량 및 기간산정에 대한 후속 연구가 이루어진다면 diabinese의 경구복용이 비정상적 운동성을 치료할 수 있는 방법이 될 수도 있다는 점을 시사한다. 그러나 본 연구결과는 앞서 제시한 바 있듯이 연구방법상의 몇 가지 차이점과 무엇보다 대상자 수가 너무 적었다는 점에서 단언하기에 무리가 있다. 또한 diabinese의 투여 기간과 용량이 충분하지 않았을 수도 있고 이로 인해서 인슐린과 도파민의 작용이 충분하지 않았을 수도 있다는 점, 인슐린주사가 아니고 경구용 혈당 강하제를 사용하여 실험을 하였음으로 인슐린의 중추신경계에 작용하는 효과에 대해 단언할 수 없다는 점은 큰 맹점으로 작용한다. 이런 점들을 감안하여 향후 잘 통제된 연구가 이루어지기를 기대한다. 뿐만 아니라 항정신병약물의 복용에 의한 당뇨병의 발생 및 악화, 체중증가와 고지혈증의 발생위험에 대해서는 이미 많은 연구보고들이 있어 왔으며, 이런 관점에서 항정신병약물을 복용하는 환자들에게 주기적으로 혈당과 혈중 지질을 측정하는 것이 필요하다는 점이 역설되었다.³⁸⁾ 특히 HbA1C는 FBS, cholesterol, TG, HDL, LDL과 유의한 관계를 나타내는 바 선별 검사도구로서 유용하다고 보고²⁴⁾³⁸⁾된 바 있으며, 본 연구결과에서도 나타난 바와 같이 체중이나 체질량지수, 지질의 양은 허리둘레, 체중과 의미 있는 상관관계를 보이고 있으므로 주기적으로 허리둘레와 혈당 또는 HbA1C의 측정은 항정신병약물을 사용하는 정신분열병 환자에게 여러모로 유익할 것으로 사료된다.