Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：이승환, 411-706 경기도 고양시 일산구 대화동 2240번지
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서     론

   범불안장애는 일반 인구 중 1년 유병률이 3~8% 정도이며 20대에 호발하며 여자가 남자보다 2배 더 많다고 알려져 있다. 환자의 1/3정도만이 정신과 의사를 찾으며 대부분 신체증상 치료를 위해 일반의, 심장내과 또는 호흡기 내과를 찾는다.¹⁾ 범불안장애와 동반되는 질환을 살펴보면 사회공포증이 29%로 가장 많고, 감정부전장애 18%, 공황 장애 18%로 그 다음을 차지하며, 특정 공포증이 6%, 기분장애 중에서 주요우울장애가 11%, 강박장애가 3%의 비율로 동반된다.²⁾ 흔히 동반되는 인격장애로는 의존성 인격장애가 가장 흔하고 회피성 인격장애도 흔하다고 보고한다. 또한 범불안장애 환자는 불신과 분노 수준이 높은 것으로 보고 되고 있다.³⁾
   우리나라에서 범불안장애에 관한 연구는 아직까지 많지 않다. 백대업 등⁴⁾은 남에게 잘 보이려는 경향(faking good)이 주요 우울 장애 환자에서 보다 범불안장애 환자군에서 유의미하게 높았다고 보고하였다. 이정태와 이성필,⁵⁾ 김명정과 정영인⁶⁾은 범불안장애와 공황장애는 임상 증상으로 감별이 어려우나 범불안장애에서는 근육 긴장, 각성의 증상이 공황장애보다 흔하였고, 공황장애 환자에서는 자율신경 과활성이 범불안장애 환자에서 보다 유의미하게 높다고 하였다. 김영철⁷⁾은 공황장애 환자에서 호흡 곤란, 어지러움, 죽음에 대한 공포가 범불안장애 환자에서 보다 더 뚜렷한 것으로 보인다고 하였다. 하지만 아직까지 우리나라 범불안장애 환자들의 동반 정신과적 질병의 유병율을 조사한 연구는 없다.
   심박수를 조절하는 동방 결절(sinus node)에 미치는 자율신경계의 영향은 체내/외부환경의 변화에 따라 시시각각으로 변화하는데 이러한 시간에 따른 심박의 주기적인 변화를 심박 변이도 (Heart Rate Variability：HRV)라고 한다. 심박 변이도는 원래 심혈관계 장애를 조사하고 평가하는데 사용되어진 것이다. 특수 육체 노동자들이 일반인들 보다 심장돌연사의 위험이 더 많다고 보고 되었고 심박 변이도 분석을 통해 그러한 환자의 예후에 관한 중요정보를 제공 할 수 있다는 사실이 발견되었다.⁸⁾ 이후 여러 연구자들이 여타 다른 질환에 있어서 그 유용성을 조사하기 시작하였다. 심박 변이도는 결과를 얻기가 매우 용이하므로 미국 유럽 등지에서는 사용이 이미 대중화 되었다. 최근에는 영아 돌연사 증후군,⁹⁾ 우울증,¹⁰⁾ 화학물질 의존증,¹¹⁾ 당뇨병,¹²⁾ 노화,¹³⁾ 신경성 식욕부진,¹⁴⁾ 불안장애,¹⁵⁾¹⁶⁾ 공황장애¹⁷⁾등 자율 신경계 기능 장애 뿐 아니라 자율신경계와 관련 있는 여러 질환들에 대해서 연구되고 있다. 이처럼 심박 변이도는 심장을 지배하는 교감신경과 부교감 신경의 활동을 양적으로 평가하고 자율 신경계 균형을 정량화 할 수 있는 유용한 방법으로 소개 되고 있다. 심박 변이도 수치의 감소는 심박동의 역동적 변화의 복잡성이 감소되었음을 말한다. 이는 끊임없이 변화하는 환경에 대한 체내 적응 능력의 감소를 의미한다. 건강하고 조절능력이 뛰어나 사람은 혈중 산소 농도, 체온, 혈압 등에 민감하게 반응하여 빠른 시간 내에 심박동의 생리적인 균형 상태에 이를 수 있지만 질병 상태에 있는 경우에는 그렇지 못하여 생리적인 균형 상태에 다다를 수 없음을 의미한다.¹⁸⁾
   공황 장애 환자에서 정상 대조군 보다 더 낮은 심박 변이도 결과를 보인 것으로 보고 되는데, 이는 공황 장애 환자군에서 심장의 자율신경 조절의 이상이 있을 가능성을 시사하며 급성 심장사의 위험이 증가함을 의미 한다.¹⁹⁾ 또 다른 연구에서 범불안장애 환자군에서 심박동간 간격(cardiac interbeat interval)이 감소하고 더 낮은 고주파 스펙트럼 파워(high frequency spectral power) 소견을 보인다고 보고하였다. 이는 범불안장애 환자가 심장 미주 신경성 조절이 감소하는 소견을 가지기 때문으로 추론하였다.²⁰⁾ Watkins 등²¹⁾은 상태 불안(state anxiety)이 미주 신경성 조절과 연관이 있다는 흥미로운 연구를 하였다. 그들은 압반사 활성(baroreflex activity)과 상태 불안과의 연관성이 클 수도 있다고 제안하였다. 여성이 일반적으로 불안증상을 더욱 흔히 보였으며 더 낮은 미주 신경 활성을 보였다.
   관상 동맥 질환을 가진 우울증 환자에서 심박 변이도가 감소하였다는 보고가 있다.²²⁾²³⁾ 이 두 연구에서는 건강한 정상대조군과 비교하여 우울증 환자에서 심박 변이도의 감소를 보고하였다. 삼환계 항우울제는 심박동수를 증가시키며 미주 신경 활성 감소를 보이며, 치료 받지 않고 있는 우울증 환자군은 정상 대조군에 비해 심박수가 유의미하게 높게 나타났다.²⁴⁾ 높은 불안을 보이는 우울증 환자에서 낮은 심박 변이도를 보였으며²⁵⁾ 심장 질환이 없는 신체적으로 건강한 주요우울장애 환자에서도 정상 대조군과 비교하여 심박 변이도가 감소하였음을 보고하고 있다.²⁶⁾ 하지만 지금까지 주요 우울증과 범불안장애를 심박 변이도를 통해 직접 비교한 연구는 없다. 
   이 연구의 목적은 불안과 우울의 구분해주는 생물학적 내인성 표현형을 찾기 위한 시도로써 심박 변이도와 다면적 인성검사를 이용하여 불안과 우울을 탐색하기위해 시도되었다. 먼저 범불안장애에서 동반되는 정신질환의 분포에 대해 알아보고, 정신과 질환이 동반되지 않은 순수한 범 불안장애 환자를 선별한 다음 심박 변이도와 다면적 인성검사를 이용하여 범불안장애 환자와 불안증상이 심하지 않은 주요우울증 환자 간의 차이를 살펴보았다.

연구대상 및 방법

   2003년 1월부터 12월까지 DSM-IV 진단 기준에 의하여 범불안장애로 진단 받고, 나이는 18~55세인 환자 56명(남：14명, 여：42명)을 대상으로 하였다. 이 중 동반된 정신과 질환이 있는 31명을 뺀 순수한 범불안장애 환자 25명(남：10명, 여：15명)이 선정되었다. 대조군으로 동일한 기간 중 주요우울장애로 진단받은 환자 30명(남：12명, 여：18명)을 범불안장애 군과 성별과 나이가 일치되게 선정하였다. 약물의 사용은 SSRI와 SNRI 사용 군만으로 제한하였으며 벤조다이아제핀 계통 약물의 사용은 Lorazepam 1mg 이하로 제한하였다. 내외과적인 동반질환이 있는 경우, 임신, 정신병적 질환(psychotic disorder), 인격장애, 경련이나 기타 신경과적 질환이 동반된 경우는 연구에서 제외하였다.
   순수한 범불안장애 환자를 선별하기위해 56명의 범불안장애 환자의 동반 정신질환이 DSM-IV 진단기준에 의거하여 조사되었다. 동반질환의 파악은 정신과 의사 두 명의 면담과 임상심리검사를 통해 이루어졌다. 범불안장애 환자의 증상은 ICD-10의 진단기준에 의거하여 총 9가지 항목(표 3)을 조사하였다. 
   순수한 범불안장애로 진단된 25명과 주요우울장애 30명을 대상으로 다면적 인성검사(Minnesota multiphasic Personality Inventory；MMPI), 심박 변이도(Heart Rate Variablity：HRV), Beck Depression Inventory(BDI) 그리고 State trait anxiety inventory - state (STAI-S)가 시행되었다. 심박 변이도 검사를 위해 (주)메디코아의 SA-2000을 사용하였고, 조용하고 안정된 검사환경에서 숙달된 한명의 기사에 의해 검사가 시행되었다. 검사는 오전에 시행되었으며 검사 시작 최소 6시간 전에 흡연과 카페인 섭취를 금지하였다.
   두 군 간의 인구통계학적 자료, MMPI 및 자율신경심장기능의 차이가 카이스퀘어 및 independent t-test를 통해 비교되었다. 통계프로그램은 SPSS window version을 통해 이루어졌으며 유의수준은 0.05이하로 하였다.

결     과

   분석결과 범불안장애 환자군과 주요우울증 환자군 간의 성별과 나이 그리고 유병기간의 차이는 없었다. 벤조다이아제핀 사용에서도 두 군 간의 차이를 보이지 않았다(표 1). 다만 BDI 점수는 주요우울증 환자군(45.1±8.2)에서 범불안장애 환자군(14.4±5.1)보다 유의미하게 높았으며(p<.001), STAI-S 점수는 범불안장애 환자군(33.4±7.5)에서 주요우울장애 환자군(13.8±6.2)보다 유의미하게 높았다(p<.001).
   범불안장애의 동반질환으로는 주요우울증이 32.1% 공황장애가 10.7% 사회공포증이 5.3% 순으로 나타났으며 그밖에 강박장애 1.7%, 외상후 스트레스장애 1.7%, 우울증과 공황장애 동반이 1.7%, 우울증과 공포증 동반이 1.7% 등으로 나타났다(표 2). 
   증상 면에서는 범불안장애 환자군은 긴장(85.7%), 불면(71.3%), 흉부와 복부증상(57.2%), 자율신경각성(53.6%), 일반증상(37.5%), 정신증상(35.7%), 과장된 반응(17.9%), 집중곤란(14.3%) 지속적인 이자극성(3.6%) 순으로 빈도가 높은 것으로 나타났다. 전체 범불안장애 환자군을 동반질환을 기준으로 나누어 보았다. 동반질환이 전혀 없는 순수한 범불안장애 환자군과 동반질환이 있는 군으로 나누어 증상을 비교해본 결과 통계적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았다(표 3).
   자율신경심장기능의 차이를 보면 범불안장애 환자군에서 주요우울증 환자군에 비해 통계적으로 유의미하기 감소된 항목은 successive RRI difference(SRD, 0.9±0.1 vs 1.0±0.2, p=.015)와 high frequency norm (HF norm, T37.1±20.1 vs 52.3±21.2, p<.001) 였으며, 반대로 범불안장애 환자군에서 주요 우울증과 비교하여 통계적으로 유의미하게 증가된 항목은 standard deviation of the NN interval(SDNN, 33.6±14.1 vs 27.8±12.8, p=.024), total power(TP, 1014.4±1135.2 vs 623.2±699.5, p=.03), low frequency(LF, 380.0±516.3 vs 170.8±240.3, p.007), low frequency-norm(LF-norm, 62.8±20.1 vs 47.4±21.4, p<.001), 그리고 LF/HF(2.6±2.2 vs 1.4±1.6, p=.002) 이었다(표 4).
   다면적 인성검사 결과 범불안장애 환자군과 주요우울증 환자군 간의 통계적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았다(그림 1).

고     찰

   본 연구는 불안과 우울의 생물학적 인자를 찾기 위한 첫걸음으로 순수한 범불안장애와 주요우울증의 심박 변이도 소견을 비교하기 위한 것이다. 순수한 범불안장애 환자군과 주요우울증 환자군 간의 인구 통계학적 차이는 없었지만 BDI 그리고 STAI-S 점수는 범불안장애 환자군에서 높았다. 이는 두 군이 불안과 우울을 잘 대변해줄 수 있는 집단이라는 것을 의미한다(표 1).
   범불안장애의 동반질환의 연구에서 외국의 연구들은 사회공포증을 29~59% 정도의 높은 빈도로 동반한다고 보고하고 있으나, 본 연구에서는 주요 우울증이 32.1%로 가장 높았으며 사회공포증은 5.3%로 상대적으로 낮은 빈도를 보이고 있었다. 사회공포증이 문화적인 차이로 인해 서양보다는 동양에서 그 빈도가 높을 것이라 생각되는데 우리나라에서는 유병률이 0.53%에서 2.2% 정도로 보고 되고 있다.²⁷⁾ 그러나 본 연구에서 외국의 경우 보다 사회공포증이 상대적으로 낮은 빈도를 보이고 있는 것은 DSM-IV의 진단 기준이 우리나라 환자의 많은 수의 사회공포증 환자의 임상 양상을 만족하지 못하고 문화적 차이에서 어는 다양한 증상을 고려하지 못했기 때문에 실제 사회공포증 환자가 제외되었을 가능성을 생각해야 한다.²⁸⁾
   증상의 비교에서 순수한 범불안장애 환자군과 동반질환이 있는 범불안장애 환자군에서 증상의 차이를 관찰하지 못하였다. 아마도 연구 대상 개체수가 작았고, 동반질환이 있는 범불안장애 환자군이 이질적인 특성을 지닌 여러 질병을 동반하고 있음으로 인해 의미 있는 차이를 발견해내는데 어려움이 있었을 것으로 생각된다. 본 연구에서 주요우울증 환자군의 증상과 단순 범불안장애 환자군의 증상을 비교하지 않았는데 왜냐하면 우리가 만든 증상 체크리스트는 ICD-10의 범불안장애 진단기준을 기준으로 만들어졌으므로 이런 제한된 검사도구로는 우울증의 다양한 증상을 반영해내지 못할 것으로 판단되었기 때문이다. 향후에 주요우울증 환자군의 증상과 단순 범불안장애 환자군의 증상을 비교하여보는 것이 필요하며, 동반질환이 있는 범불안장애 환자군도 동반질환별로 분류하여 증상을 비교해 보는 것이 유용하리라 생각된다.
   HRV 소견을 보면 SDNN은 standard deviation of the NN interval(NN interval=RR interval：RRI, peak간 간격)을 의미하며 이는 기록 시간 동안에 심박동의 변화가 얼마나 되는지 즉 변이도를 나타내는 지표이다. 건강한 사람일수록 HRV 신호가 불규칙 적이고 복잡하다. 즉 HRV 신호가 단조로운 사람은 건강하지 못하다는 것을 의미하고 현저히 감소되어 있는 경우는 그 사람이 어떤 질병 상태에 있음을 의미한다. 즉 SDNN은 각각의 NN interval이 평균과 얼마나 많은 차이를 나타내는가를 의미하며, SDNN이 큰 경우에는 심박 변동 신호가 그만큼 불규칙하다는 것을 의미하며, 반대로 SDNN이 작다는 이유는 심박 변동 신호가 그만큼 단조롭다는 것을 의미한다. SDNN 30이하 일 때 관련된 질환-심장 이상, 당뇨병, 신경병증, 우울증, 불안증, 공황장애, 만성 피로 증후군, 신경성 식욕부진, 과민성 대장 증후군, 각종 자율 신경 장애와 관련되고, 20 이하의 경우 만성적인 질병 상태의 가능성이 높다.²⁹⁾ 본 연구의 결과는 주요우울증 집단의 SDNN이 범불안장애 집단의 것보다 더욱 의미 있게 작았는데 이는 주요우울증 환자의 심박변동신호가 주요우울증과 비교하여 더욱 단조로우며 인체 내외의 환경 변화에 신속하고 적절한 자율 신경 항상성 유지 메커니즘의 상실내지는 여러 스트레스에 대한 대처능력의 상실, 전반적인 건강 상태의 저하, 자율 신경계의 인체 조절 능력의 감쇄 내지 상실이 더 심각하다는 것을 의미한다.³⁰⁾
   Successive RRI difference(SRD)는 5분간의 측정기간 중 앞부분 일정구간을 베이스라인으로 잡아 변화의 정도 측정하는 것으로 이 데이터가 일정한 상태를 유지하느냐를 알 수 있는 지표이다. 값이 1이면 일정한 상태가 유지되었다는 것을 의미하고 너무 낮거나 높으면 재 측정해야 한다. 우리자료에서 범불안장애에서는 0.9, 주요우울증에서는 1로 측정되었다. 측정 동안 일정한 상태를 유지했으며 재 측정이 필요 없음을 의미한다.
   Total power(TP)는 low frequency(LF), high frequency(HF)을 포함한 5분 동안의 모든 power를 의미한다. 이는 자율 신경계의 전체적인 활성 정도를 반영하며 대게 만성 스트레스나 질병이 있는 경우에는 자율 신경계 조절 능력 저하로 TP가 건강한 상태에 비해 많이 감소한다. 본 연구의 결과는 주요우울증 집단이 범불안장애 집단 보다 유의하게 더 작은 TP 값을 보였다. 이는 범불안장애 집단이 자율 신경 환성 저하. 자율신경 조절 능력 감소, 내/외적인 스트레스 요인에 대한 부적절한 대처 능력 감소가 관찰될 가능성이 주요우울증보다 적음을 의미한다. TP 값은 흡연, 음주 시에도 감소할 수 있다.²⁹⁾³⁰⁾
   LF는 상대적인 저주파 성분으로 교감신경계와 부교감신경계의 활동을 동시에 반영하나 대부분은 교감 활동의 지표로 활용한다. LF는 정신적인 스트레스와 관련이 있으면 이를 통해서는 생체 내 에너지 공급에 관여하는 교감 신경의 활동의 많은 부분이 설명될 수 있는데, 피로 상태에서 LF는 저하하여 생체 에너지 소실을 잘 보여준다. 또한 편두통 환자와 같이 교감 신경계 활동이 항진된 환자들에게선 정상의 사람들에 비해서 LF의 변동이 훨씬 더 강하고, 베타 교감신경차단제인 propranolol에 의해서 LF는 현저하게 감소될 수 있다. 흔히 LF의 감소는 체내 에너지 소실, 피로, 수면 부족, 무기력, 나른함을 의미한다.²⁹⁾³⁰⁾ 본 연구 결과에서 범불안장애 환자 집단에서 주요우울장애 환군 보다 LF 값이 유의하게 더 높았는데 이러한 결과는 범불안장애 환자보다 우울증 환자가 에너지 소실, 피로, 수면 부족, 무기력, 나른함을 더 느낌을 의미하는 것이다. 
   Normalized LF & Normalized HF는 전체를 100으로 했을 때 LF가 차지하는 비율(norm LF)과 HF가 차지하는 비율(norm HF)를 의미한다. LF/HF ratio와 함께 교감 신경과 부교감 신경간의 균형을 평가하는데 중요한 지표이다. 보통 건강한 성인인 경우 안정상태에서 norm LF가 norm HF보다 1.5배 전후로 높다. LF/HF ratio는 자율 신경 전체적인 균형 정도를 반영한다.²⁹⁾³⁰⁾ 경우에 따라서는 이를 교감 신경의 활동에 대한 지표로 이용되기도 한다. 이 수치는 교감 신경의 활동도에 비례하고 부교감 신경의 활동도에 반비례하는데 스트레스를 호소하는 경우 거의 대부분이 LF/HF ratio가 정상 영역(1.5)을 벗어나고 있다.²⁹⁾³⁰⁾ 본 연구 결과는 범불안장애 집단에서 유의미한 LF norm(교감신경)의 증가와 유의미한 HF norm(부교감 신경)의 감소를 보여주었다. 또한 자율신경계의 균형을 나타내는 LF/HF ratio는 주요우울장애 환자 1.4, 범불안장애 환자 2.6으로, 범불안장애 환자에서 자율신경 불균형이 주요우울증보다 심각하게 악화되어 있는 것으로 해석될 수 있다.
   결과를 요약하면 범불안장애 환자는 심박 변이도가 감소되어 있으나 주요 우울증 환자군과 비교하면 그 정도는 덜한 것으로 판단된다. 하지만 교감신경의 활성의 증가, 부교감신경의 활성의 감소가 심하고 이로 인한 자율신경계의 불균형은 주요우울증 보다 심한 것으로 보인다.