Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：이창욱, 137-701 서울 서초구 반포동 505
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서     론

   최근까지 흡연에 의한 니코틴 의존은 약물남용으로 분류되지 않고 기호품으로 성인들에게는 별다른 문제없이 사회적으로 허용되어 왔다. 이는 흡연에 의한 중독증상 및 흡연 습관이 심각한 사회적인 문제를 야기될 수 있는 행동 및 사고장애로 이행되지 않는다는 것에서 이유를 찾아볼 수 있다. 그러나 1988년 미국에서 2,500편 이상의 연구결과를 종합한 Surgeon General's Report on the Health Consequence of Smoking：Nicotine Addiction에서는 흡연을 니코틴 의존이라는 질병으로 규정하였으며, 그 약리학적, 행동적 특성은 헤로인이나 코카인 등의 마약과 동일하다고 보고 하였다.¹⁾ 이러한 니코틴 의존의 핵심적인 특징은 다른 중독성 물질과 마찬가지로 흡연과 관련된 자극이 주어졌을 때 흡연하고 싶은 강력한 욕구인 갈망(craving)이 선행된다는 것이며, 이러한 갈망에 의해 상당기간의 금연 후에도 다시 재발된다고 알려져 있다.²⁾
   기존의 갈망에 관한 연구에 의하면 측좌핵(nucleus accumbance)과 배쪽 피개영역(ventral tagmental area)을 포함하는 중뇌 변연계 도파민 회로(mesolimbic dopamine pathway)가 갈망의 핵심적인 역할을 담당한다고 알려져 있으며, 뇌기능 자기공명영상(functional magnetic resonance imaging, 이하 fMRI), 양성자방출촬영(positron emission tomography, 이하 PET)을 이용한 코카인 갈망의 뇌 영상학적 연구에서는 앞쪽 띠 이랑(anterior cingulate gyrus)과 왼쪽 등가쪽 전전두엽(left dorsolateral prefrontal cortex), 내측 측두엽(medial temporal lobe), 편도체(amygdala), 소뇌(cerebellum) 등이 갈망의 해부학적 부위로 알려져 있다.^3)4)5)6) 또한 Brody 등⁷⁾은 PET을 이용한 흡연 갈망에 관한 연구에서 흡연군은 비 흡연군에 비해 흡연 연관 시각 자극 시 뇌량주변 앞쪽 띠 이랑(perigenual anterior cingulate gyrus)이 활성화 됨을 관찰하였으며, 흡연군의 경우 갈망의 정도와 안와전두엽(orbitofrontal cortex), 등가쪽 전전두엽, 양측 앞쪽 뇌섬엽(bilateral anterior insula)에서의 대사량이 양의 상관 관계에 있음을 보고 하였다.
   한편 fMRI는 1990년 초에 fMRI가 개발된 이후 뇌 기능에 수반되는 대뇌 혈류(cerebral blood flow, CBF), 대뇌 혈액 용적(cerebral blood volume, CBV)과 부분적인 혈중 산소농도의 변화를 이용, 뇌기능의 영상화가 가능하게 되었다. fMRI는 방사능물질을 투여하여 뇌 혈류나 대뇌 대사를 조사하는 PET이나 단일광자방출단층촬영(single photon emission tomography, SPECT)에 비해 방사능 노출의 위험이 없으므로 공간 및 시간 해상력이 우수하면서 비 침습적인 방법으로 뇌기능 연구에 유용한 정보를 제공하는 것으로 알려져 있다.
   본 증례는 fMRI를 이용하여 니코틴 금단 시 흡연 욕구를 자극시키는 시각자극에 의한 뇌 활성부위를 측정함으로써 흡연갈망에 대한 신경해부학적 부위를 규명하고자 하였다. 

증     례

   피험자 A는 56세의 남자로 37년간 하루 2 1/2갑의 흡연 경력이 있었으며, 금연 지속 시 갈망, 불안, 초조, 불면 등의 금단증상을 보였다. 피험자 A는 DSM-IV의 니코틴의존 진단기준에 부합하였으나, 다른 정신과적 문제나 내과적 문제는 보이지 않았다. 피험자 B는 55세의 남자로 흡연 및 다른 신체적, 정신과적 문제가 없는 건강한 성인남성이었다.
   피험자들에게 흡연갈망을 유발하기 위해 2종류의 시각자극을 동영상으로 제작하였다. 흡연 연관 시각 자극으로는 흡연을 하고 있는 남자의 상반신을, 중립 자극으로는 신문을 보고 있는 남자의 상반신을 녹화 하였다. 이렇게 제작된 시각자극은 Presentation software(Version 0.46, Neurobehavioral Systems, CA)를 사용하여 프로그램 화 되었으며, 영상은 액정 투사기를 이용하여 MRI실 밖에 위치된 장막에 제시되었다. 피험자는 표준 두부코일에 부착된 거울을 통해 이를 볼 수 있었다. 각각의 장면에 대한 시각(viewing angle)은 약 5도였으며 주변 시야(peripheral visual field)는 봉쇄되었다. 시각자극은 휴식기-활성화기-휴식기-활성화기-휴식기의 순으로 구성되었다. 활성화기에는 흡연 연관 자극 또는 중립자극을 1분간 제시하였으며, 휴식기에는 피험자에게 1분 동안 장막 중앙에 교차된 십자가를 보여주었다. 두 번째 활성화기에는 흡연 연관 자극 또는 중립 자극 중 첫 번째 활성화기에 제시되지 않은 나머지 자극을 1분간 제시하였다. 피험자들은 시각자극 동안 자신의 느낌을 자유롭게 생각하도록 지시되었다. 흡연 전 1차례의 촬영이 끝난 뒤, 피험자 A는 흡연 후 같은 방법으로 뇌 활성도를 측정하였으며, 피험자B는 약 2분간의 모의 흡연(sham smoking) 후 뇌 활성도를 측정하였다. 
   자기공명영상은 1.5T Magnetom Vision Plus(Siemens, Erlangan, Germany)로 EPI기법(반복시간(TR)/ 에코시간(TE)=3.0/60msec, 숙임각(flip angle)=90°, field-of-view 240×240mm, matrix 크기 64×64 절편두께 6mm)을 이용한 BOLD(Blood Oxygen Level Dependent)기법으로 신경활성과 연관된 영상 차를 측정하였다. 전체 뇌를 포함하는 영역에 대해 6mm 두께의 24개의 축상면 영상을 얻었으며, 동일한 뇌 용적에 대한 T1영상(Spin Echo sequence, TR/TE=100 msec/ minimum, 256×128 in plane matrix, 6mm slice thickness)이 기능영상의 영상융합(co-registration)과 정상화(normalization)을 위해 사용하였다. 뇌 기능 촬영 이후 피험자들의 고 해상도 해부학적 구조에 대한 정보는 3D FLASH(fast low-angle shot) sequence(sagittal orientation, TE/TR=4/9.7 msec, FA=12°, slice thick-ness=1.25mm, 256×192 in-plane matrix)를 이용하여 얻어졌다. 
   피험자의 자기공명영상 자료는 SPM99(http://www.fil.ion.ucl.c.uk)로 옮겨서 분석되었다. 통계처리 전에 최소 제곱 접근법을 이용하여 머리의 움직임에 따른 신호처리의 오차를 제거하였다. 이후 피험자의 데이터는 Ta-lairach 좌표로 전환 되고, 6mm FWHM(full-width-at-half maximum)을 갖는 3D 가우시안 커널(Gaussian kernel)을 이용하여 정교화 된 영상을 평편화(smoothing)하였다.
   피험자의 휴식기와 활성화기의 영상정보처리를 위해 SPM의 일반선형모델(general linear model)을 사용하여 픽셀 당 통계적으로 의미 있는 영상을 얻었다. 통계적 검증은 짝지은 양측 T 검정을 사용하였다. 흡연 갈망 단독으로 인한 뇌 활성화 부위를 관찰하기 위하여 흡연 전, 시각자극 영상과 중립자극을 볼 때의 영상을 감산한 활성화 영상을 얻었다. 또한 흡연 후, 흡연 단독으로 인한 활성화부위를 관찰하기 위하여 흡연 후 같은 방식으로 시각자극 영상과 중립자극을 볼 때의 영상을 감산한 활성화 영상을 얻었다. 각각의 피험자들에 대한 자료를 분석한 이후, BOLD 신호 차이가 통계적으로 유의한 p<0.001 만족시키는 10픽셀 이상의 되는 부위를 관심영역(ROI)으로 정하고 이를 Talairach좌표로 전환시켜 Brodmann 영역(BA)으로 ROI부위를 정하였다.
   흡연 연관 시각자극 동안 흡연자 A는 우측 앞 띠 이랑(right anterior cingulate gyrus), 우측 위 전두 이랑 (right superior frontal gyrus), 좌 내측 전두엽(left medial frontal lobe)에서 뇌활성도가 증가 하였으며, 비 흡연자B는 우측 중간 전두 이랑(right middle frontal gyrus), 우측 아래 두정 소엽(right inferior parietal lobule), 우측 뒤 소뇌 편도(right posterior cerebellar tonsil), 우측 뒤 소뇌 반달소엽(right posterior cerebellar semi-lunar lobule)에서 활성화 되었다(그림 1).
   또한 흡연 및 모의 흡연 후 동일한 방법으로 흡연 연관 자극 동안 활성화 부위에서 중립 자극동안 활성화 부위를 감산하여 흡연 연관 시각자극 동안만의 뇌 활성화 부위를 측정하였다. 피험자 A, B 모두에서 흡연 연관 시각자극 동안 뇌 활성부위는 나타나지 않았다. 또한 반대로 중립 자극영상에서 흡연자극영상을 감산한 영상에서도 활성화 부위는 나타나지 않았다. 

고     찰

   본 증례 결과, 흡연자는 흡연 갈망 시 내측 전두 이랑, 오른쪽 앞쪽 띠 이랑이 활성화되었다. 이는 흡연갈망시 중뇌 변연계 도파민 회로가 관여한다는 기존의 결과들을 지지하고 있다. Due 등⁸⁾은 fMRI를 이용한 연구에서 흡연군은 자극 유발에 의한 흡연갈망 동안 중뇌변연계와 시공간 회로(visuospatial circuit)가 활성화 됨을 관찰하였으며, 흡연유발 시각 자극에 의해 활성화 된 중뇌 변연계는 이후 시공간 회로와의 협응을 통하여 더욱더 유발자극에 대한 주의력을 증가시킬 수 있다고 해석하였다. 반면 본 증례의 결과는 중뇌 변연계 뿐 아니라 내측 전두엽의 활성화가 흡연 갈망의 병태생리에 기여하고 있음을 시사하고 있다. 
   내측 전두엽과 앞쪽 띠 이랑의 활성화는 코카인 갈망의 연구에서도 여러 차례 활성화되고 있음이 반복 관찰되고 있는데, 이러한 앞쪽 띠 이랑은 정보의 인지적, 감정적인 처리과정에 있어 통합적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다.⁹⁾¹⁰⁾ Posner 등¹¹⁾은 앞쪽 띠 이랑은 대뇌의 실행능력의 조절이나 감정상태의 조절에 중요한 역할을 한다고 하였다. 내측 전두엽 또한 감정처리과정에 있어 보조적인 역할을 한다고 한다.¹²⁾¹³⁾ Reiman 등¹⁴⁾에 의하면 앞쪽 띠 이랑과 내측 전전두엽은 불안을 유발하는 상황에 대한 의식적 경험, 주의 집중 혹은 행동적 반응에 관여한다고 하였다. 따라서 본 연구 결과에서 나타난 정상인에서 나타나지 않는 흡연갈망동안의 앞쪽 띠 이랑과 안쪽 이마엽의 활성화는 흡연과 연관된 자극의 감정적 처리 이상이나 비정상적 주의력의 기전이 갈망의 병태 생리에 관여하는 것을 추정해 볼 수 있을 것이다. 
   이에 반해 정상 대조군에서는 흡연과 연관된 시각 자극에 대하여 오른쪽 등가쪽 전전두엽과 오른쪽 두정엽에서 뇌 활성도가 관찰되었다. 이는 등가쪽 전전두- 두정 작업 기억회로(dorsolateral prefrontal-parietal working memory circuit)를 통한 정상적인 정보처리 과정의 반영이라고 볼 수 있을 것이다. 그러나 본 증례는 단지 흡연자, 비 흡연자 각각 1명의 결과만을 제시 하였다는 점에서 일반화에 문제가 있으며, 중뇌변연계와 내측 전두엽이 흡연갈망의 병태생리에 관여한다고 주장하기 위해서는 향후 더 많은 흡연자, 비흡연자를 대상으로 한 연구들을 통해 반복입증 될 필요가 있다고 생각된다. 
   결론적으로 본 연구에서는 흡연 갈망 시 전두엽, 앞 띠 이랑의 뇌 활성도가 증가하는 것을 관찰하였고 갈망에서 이들 구조가 중요한 역할을 함을 시사하였다. 이러한 연구결과는 흡연의 신경생리학적 기전의 규명에 기여할 것으로 기대 된다.