Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：곽용태, 449-910 경기도 용인시 구성면 상하리 33
교신저자：전화) (031) 288-0602, 전송) (031) 288-0539, E-mail) ytkwak@drkwak.com

서     론

   알쯔하이머병 환자에서 전뇌 기저부(basal forebrain)의 콜린성 신경세포의 현저한 감소와 해마, 측두엽, 두정엽, 전두엽에서 콜린분해효소의 감소가 관찰되며¹⁾ 임상적으로는 대뇌피질이나 기저핵(nucleus basalis)의 접합전(presynaptic) 콜린성 신경전달물질의 결핍과 인지기능 장애의 연관성이 보고되었다.²⁾³⁾ 이러한 사실들은 콜린성 신경계의 소실이 알쯔하이머병의 병태생리적 기전과 밀접하게 연관되어 있음을 시사하며,³⁾ 최근 알쯔하이머병 치료제로서 콜린성 신경전달물질의 결핍을 보강하는 콜린분해효소 억제제들이 개발되었다. 
   Donepezil은 다른 콜린분해효소 억제제에 비하여 화학적 구조가 특이한 piperidine 계의 물질로서,⁴⁾ 약리학적으로는 비경쟁적, 가역적이고 반감기가 70시간으로 하루에 한번 복용하는 것이 가능하다. 특히 이전에 사용된 acridine계의 콜린분해효소 억제제인 tacrine에서 자주 보이던 간독성이 보고되지 않아 임상적으로 사용하기 용이한 장점이 있고,⁵⁾ 임상 연구에서 경도에서 중등도의 알쯔하이머병 환자에서 donepezil 투여 후에 인지기능의 호전이 보고되었다.⁶⁾⁷⁾ 그러나 donepezil을 포함한 콜린분해효소 억제제가 모든 알쯔하이머병 환자에서 효과를 보이는 것은 아니며, 또한 정확히 알쯔하이머병 환자의 어떤 증상이 개선되는지 확실하지 않다. 콜린분해효소 억제제에 대한 반응율은 25%(low-dose rivastigmine) 에서 50%(high-dose tacrine and donepezil) 로 평균 34%에서 반응을 보이는 것으로 알려져 있으며⁸⁾ donepezil의 경우에도 30~50%에서 치료 반응을 보이는 것으로 알려져 있다.⁶⁾ 즉 donepezil이 모든 알쯔하이머병 환자에서 치료 반응을 보이는 것이 아니므로 임상가로서 환자에게 약물 투약 전에 어떤 알쯔하이머병 환자에서 효과가 있는지 예측하는것이 중요하다. Donepezil이 알쯔하이머병 치료제로서 많이 사용하지만 아직도 투약 후 인지기능의 어떤 영역이 좋아지는지, 어떤 환자에서 이 약에 반응을 하는지에 대한 연구가 거의 없으며,⁹⁾ 특히 한국사람에 있어서는 기본적인 약물 연구도 체계적으로 시행되지 않은 상태이다.
   최근에는 donepezil이 알쯔하이머병 뿐 아니라 혈관성 치매의 증상 치료에도 연구가 되고 있는데,¹⁰⁾¹¹⁾ 이는 혈관성 치매의 환자에서도 알쯔하이머병의 병리의 유무와 관계없이 콜린신경계의 감소가 관찰되기 때문이다.¹²⁾ 그러나 혈관성 치매는 알쯔하이머병보다도 더 이질적인 질환으로 구성되어 있기 때문에 donepezil의 약물 효과에 대해서는 알쯔하이머병 보다도 더 많은 논란이 있는 것이 사실이다. 그러므로 혈관성 치매 중 소혈관성 치매와 같은 동질적인 군을 분류하여 약물 효과를 분석하려는 노력이 있다.
   알쯔하이머병에 대한 치료 약물들이 개발됨에 따라서 이들의 효과를 증명하기 위한 여러 방법들이 제시되었다. 미국 식품의약청(FDA)의 경우 치매 약물이 치료 효과가 있다고 증명되려면 치매의 핵심적인 증상(core manifestations of dementia)에 효과가 있어야 한다고 정의하고 있으며¹³⁾ 이중 The Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive portion(ADAS-Cog)¹⁴⁾과 Clinical Interview-Based Impression of Change with caregiver input(CIBIC-plus)¹⁵⁾가 가장 많이 사용되는 도구이다. 하지만 이것들은 약물 개발이나 연구단계에서 주로 사용되는 도구이지 일상적인 환자의 진단이나 추적관찰로 사용하기 어렵기 때문에 본 연구에서는 일반적으로 쉽게 사용하는 Korean Mini-Mental State Examination(K-MMSE)를 이용하여 약물에 반응하는 군을 찾아 내려고 하였다.
   본 연구는 알쯔하이머병 및 소혈관성 치매로 3개월 이상 donepezil 을 투약한 환자에서 K-MMSE가 변화하는지, 변화한다면 인지기능의 어떤 영역이 변화하는지, 또한 K-MMSE의 호전을 보이는 환자군의 특징이 어떤 것이 있는지 확인하였다.

방     법

1. 연구 대상군과 임상척도 
   용인효자병원에 내원한 알쯔하이머병 환자 중 콜린분해효소 억제제를 사용하는 경우 약물 투약 전, 투약 후 1개월, 3개월, 6개월 간격으로 K-MMSE를 포함한 신경인지기능 검사를 시행하는 등록체계(registry)를 작성하였으며, 연구 대상군은 이중 1997년 11월부터 2004년 9월까지 용인효자병원에 내원하여 donepezil을 복용한 89명으로 하였다. 이중 추적되지 않은 9명을 제외한 3개월 이상 복용한 알쯔하이머병 환자 80명의 등록체계를 분석하였다. 또한 초기에 소혈관성 치매(small vessel dementia)의 진단기준이 정확하지 않아 알쯔하이머병으로 생각하고 치료하였던 환자 18명을 같이 분석 하였다. 알쯔하이머병은 National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association(NINCDS-ADRDA)¹⁶⁾ 진단기준을 이용하여 probable 알쯔하이머병 환자만을 연구대상으로 하였으며 소혈관성 치매는 Erkinjuntti 등¹⁷⁾의 기준에 의거하였다. 연구 대상군 환자 중에 언어기능의 손상이 심하여 신경심리 검사를 이해할 수가 없거나 신경심리 검사에 영향을 줄 수 있는 무학이거나 문맹인 환자는 연구에서 제외하였다. 이들 연구대상군을 Clinical Dementia Rating Scale(CDR)¹⁸⁾을 이용하여 CDR 1, CDR 2, CDR 3의 3단계로 세분화하여 비교하였으며 인지 기능 평가로서 Korean Mini-Mental State Examination(K-MMSE)¹⁹⁾을 시행하였고 모든 환자들은 뇌핵자기공명사진(MRI)이나 뇌전산단층촬영(CT) 중 적어도 1가지 이상의 검사를 시행하여 뇌종양이나 외상과 같은 알쯔하이머병이나 소혈관성 치매와 부합하지 않는 다른 기질적 병변을 배제 하였다. 

2. 연구 방법 

1) 알쯔하이머병 환자에서 동일 검사자에 의한 K-MMSE 재검사의 신뢰성
   이 연구에 참여하지 않은 알쯔하이머병 환자 30명에서 같은 시험자가 4주 간격으로 2번 검사를 하여 동일한 결과가 나오는지 확인하였다. 또한 이를 근거로 약물 투약 후 K-MMSE 검사를 시행하였을 때 유의한 점수 차이에 대한 정의를 하였다. 

2) Donepezil 투약 전후의 신경심리 검사
   환자는 약물 투약 전에 신경심리 검사는 이 연구에 참여 하지 않은 신경심리사에 의하여 약물 투약 전, 약물 투약 후 1개월, 3개월, 6개월 간격으로 K-MMSE, CDR 검사를 시행하였다. 

3) 인지 기능 변화에 대한 정의 
   인지기능 호전 군은 첫 1, 3개월 사이 K-MMSE 검사가 4점 이상 증가되었거나 CDR 점수가 호전된 경우로 정의하였고 그 이외의 모든 군은 인지기능의 변화가 없는 군으로 정의하였다.

4) 부분별 인지기능의 변화 
   Donepezil 복용 후 호전되는 인지기능의 각 영역에 대하여 분석하기 위하여 K-MMSE 점수를 지남력(orientation), 기억등록(registration), 회상(recall), 언어(language), 시각적구성(visual construction), 주의집중 및 계산(attention and calculation) 6부분으로 구분하여 약물 투약 후 변화를 확인하였다.

5) Doenepzil 복용 후 인지기능의 호전을 보이는 환자와 관계되는 요소
   Donepzil 복용 후 호전되는 군을 확인 후 이와 관계되는 요소를 확인하기 위하여 환자군의 진단(알쯔하이머병, 소혈관성 치매), 약물용량, 발병연령, ApoE4 allele 의 수, CDR, NICE guideline²⁰⁾에 따라 3군으로 분류한 K-MMSE(0~9, 10~18. 19~30) 등과의 연관관계를 확인하였다.

6. 통계 처리 
   SPSS 11.5 통계 프로그램의 repeated measure of GLM를 이용하여 약물 투약 후 변화를 관찰하였고, 다항로지스틱회귀분석(multinomial logistic regression analysis), chi square test을 이용하여 donepezil 복용 후 인지기능의 호전에 영향을 주는 매개변수를 확인하였다. 

결     과

1. 성별 및 연령 분포
   Donepezil을 투약하였던 89명의 알쯔하이머병 환자 중 4명은 오심, 구토 등 위장 장애로 사용 중지하였으며 나머지 5명은 첫 약물 투약 후 추적되지 않았다. 이를 제외한 분석에 참여된 알쯔하이머병 환자는 80명, 소혈관성 치매 환자는 18명 이었다. 소혈관성 치매에 비하여 알쯔하이머병 환자에서 발병기간이 유의하게 길었으며 Barthel 점수는 유의하게 높았다. 치료 당시 알쯔하이머병 환자의 평균 연령은 75.7세, K-MMSE 13.5로 소혈관성 치매 환자의 77.8세, K-MMSE 15.3와 유의한 차이가 없었으며 이들은 대부분 경도에서 중등도 환자였다(표 1).

2. 알쯔하이머병 환자에서 K-MMSE 재검사의 신뢰도와 유의한 점수차이에 대한 정의
   K-MMSE 재검사의 신뢰도를 확인하기 위하여 이 연구에 참여하지 않았고 약물 치료를 하지 않은 30명의 알쯔하이머병 환자에서 동일 검사자가 4주 간격으로 2차례 검사를 시행하였다. 검사 결과 두 번째 검사가 첫 번째 검사에 비하여 높았으나(평균 0.58점) 통계적으로 유의하지 않았다. 두 번의 검사에서 연관성(correlation)과 Kendall’s index of concordance가 동시에 유의한 것으로 보아 검사자 내 신뢰도가(intra-rater reliability) 높았다. 두 검사에서 K-MMSE 차이의 표준편차가 1.97로, 이를 기준으로 하여 두 차례 검사를 시행하였을 때 표준편차의 2배인 4점 이상의 차이를 유의한 차이로 정의하였다(표 2).

3. Donepezil 투약 후 K-MMSE 점수의 변화
   Donepezil 투약 후 알쯔하이머병 환자와 소혈관성 치매 환자에서 K-MMSE 점수가 유의하게 향상되었으며 특히 알쯔하이머병 환자의 경우 donepezil 투약 후 12주에 가장 높은 호전율을 보인데 비하여 소혈관성 치매의 경우는 4주 후 비교적 비슷한 정도의 호전을 보이는 것을 알 수가 있었다. 두 군간의 차이는 관찰되지 않았고 24주까지 추적된 환자는 절반으로 감소되어(알쯔하이머병 40명, 소혈관성치매 14명) 정확하게 비교하기는 힘이 들지만 알쯔하이머병 환자에서는 서서히 인지기능의 호전이 감소하는데 반하여 소혈관성 치매 환자에서는 지속적인 호전을 보이는 경향이 있었다(표 3).

4. 알쯔하이머병 환자에서 donepezil 사용 후 K-MMSE 점수 각 영역별 변화
   알쯔하이머병 환자에서 donepezil 치료 후 K-MMSE 세부 항목 중 지남력, 회상, 시각적 구성, 주의집중 및 계산 능력이 호전되었고 이외에 기억등록과 언어 영역에서는 유의한 변화를 보이지 않았다. 그러나 지남력, 시각구성, 주의집중 및 계산이 12주간 호전이 유지되는 것과는 다르게 회상은 첫 4주 에서는 유의하게 증가되었으나 이후에는 통계적 유의성이 관찰되지 않았다(표 4).

5. Donepezil 복용 후 인지기능의 호전을 보이는데 관여하는 요인
   전체 연구 대상군 중에 인지기능의 호전을 보인 환자군은 38명으로 전체 연구대상 환자군(98명)의 38.8 %이다. 약물 반응군에 영향을 주는 인자로서는 K-MMSE 점수가 10~18점일 때 가장 유의한 호전율을 보였으며(26/56 46.4%), 이외에 병명의 차이, donepezil 용량의 차이, ApoE4 allele의 수, CDR의 차이와는 유의한 연관성을 보이지 않았다(표 5).

고     찰

   본 연구는 알쯔하이머병 치료제인 donepezil이 한국인에 있어서 효과가 있는지, 또한 효과가 있다면 인지기능의 어떤 부분에 효과가 있는지, 반응을 보이는 군과 보이지 않는 군에 영향을 주는 요소가 있는지 확인하기 위한 것이다.
   이중 효과라는 관점이 중요한데, 치매 환자에서 인지 기능을 보는 많은 정밀한 도구가 있지만 이는 실제 임상에서 임상가로서 쉽게 하기 어려운 검사이다. 이에 본 연구는 가장 임상에서 흔하고 쉽게 사용하는 K-MMSE 점수를 이용하여 위의 문제에 접근하고자 하였다.
   MMSE 검사가 시행하기 쉽고 검사-재검사 신뢰도(test-retest reliability)가 높은 검사로 알려져 있어서²¹⁾ 알쯔하이머병의 인지기능 장애를 측정할 때 많이 사용된다. MMSE 는 치매진단의 선별검사로서의 가치뿐 아니라 알쯔하이머병 환자와 같이 진행성 인지기능의 손상을 보이는 환자의 시간에 따른 인지기능의 변화를 객관화하는데도 사용하는데 시간에 따른 인지기능의 변화는 치료의 결과를 평가하거나 병의 진행의 예측, 장기적인 치료계획에 중요하다.²²⁾ 알쯔하이머병 환자의 경우 MMSE점수가 1년에 3.8점 정도 감소한다고 하며, MMSE 점수가 3점 이상 변화가 있다고 하면 임상적으로 유의한 변화라고 알려져 있다.²³⁾ 
   본 연구에서 사용된 K-MMSE는 Folstein 등이²⁴⁾ 만든 MMSE를 한국실정에 맞게 표준화한 양식을 사용하고 있다. 치매 환자의 선별 검사로 사용되려면 그 검사가 간편할 뿐 아니라 정확하여야 하는데, 정확 하려면 신뢰성이(reliability)있고 타당성이(validity)있어야 한다. 그러나 표준화된 K-MMSE에서 타당성에 대해서는 어느 정도 연구가 시행되었으나 신뢰성에 대한 연구는 없다. 외국의 경우 MMSE 검사에서 검사-재검사의 신뢰성은 0.79~0.99로 매우 높은 수준을 보인다.²¹⁾²³⁾ 본 연구에서 약물 투약 후 검사가 투약 효과인지 확인하기 위해서는 검사-재검사의 신뢰도가 높아야 이용할 수가 있을 것으로 생각하였다. 
   한국판 MMSE 는 K-MMSE, MMSE-K, MMSE-KR, MMSE-CK 등 여러 판형이 사용되지만 이중 본원에서 사용하는 K-MMSE가 아직도 검사-재검사의 신뢰도에 대한 연구가 되어 있지 않은 상태이기 때문에 약물 치료 판정 도구로서 사용되기 전에 이에 대한 연구가 선행되어야 한다. 이에 본 연구는 본원에 내원한 이 연구에 포함되지 않은 알쯔하이머병 환자에서 4주 간격으로 2차례 K-MMSE를 검사하여 그 차이를 보았는데 K-MMSE의 검사-재검사 신뢰도 검사에서 상관계수와 Kendall’s index of concordance값이 유의하였으므로 검사-재검사에서 높은 신뢰도를 확인하였다. 또한 이 검사에서 95% 이상의 차이를 보이는 점수를 의미 있는 변화로 임의로 정의하였고 결과적으로 다른 연구에서²³⁾ 보고한 3점이 아닌 4점의 차이를 의미 있는 변화로 정의 하였다. 즉 본 연구에서 약물 투약 후 4점 이상의 K-MMSE 값 변화는 검사자의 오차에서 나온 것이 아닌 다른 변수, 즉 약물의 변화를 반영하는 것으로 생각하였다.
   Donepezil 투약 후 알쯔하이머병 환자와 소혈관성 치매 환자 모두 유의하게 호전되었으며, 알쯔하이머병 환자의 경우에는 12주에서 가장 높은 효과를 보이는데 반하여 소혈관성 치매의 경우는 4주 이후 12주까지 비슷한 정도의 호전을 보였다. 이는 donepezil 의 약물 효과가 3주 정도부터 시작되어 12주 정도면 확실한 변화를 볼 수가 있다고 알려진 연구와 부합한다.⁵⁾ 이후 알쯔하이머병 환자에서 약물의 효과가 시간이 지남에 따라 서서히 감소하는 경향을 보이는데 반하여 혈관성 치매가 비교적 오랫동안 호전된 상태를 유지하는 경향을 보여 이전 연구와 유사하였다.²⁵⁾
   뇌졸중 환자에서 콜린신경계의 감소가 많이 보고되는데 이는 소혈관에 의하여 혈류공급을 받는 basal forebrain cholinergic nuclei가 고혈압에 손상이 잘될 뿐 아니라 해마 역시 허혈에 매우 취약한 것 등과 연관이 있을 것으로 생각한다.²⁶⁾ 따라서 뇌졸중과 연관된 혈관성 치매 역시 콜린신경계의 감소가 중요한 병태생리기전 중 하나이며 이를 교정하는 것이 이론적으로 혈관성 치매의 증상을 완화할 수 있다. 그러나 혈관성 치매는 알쯔하이머병보다도 더 이질적인 집단이기 때문에 어떻게 환자를 정의하고 연구대상군으로 분류 하느냐에 따라서 많은 결과의 차이가 있다.
   Donepezil 을 사용한 혈관성 치매 연구¹⁰⁾¹¹⁾에서는 소혈관 질환보다는 대혈관 질환을 많이 포함하고 있고, memantine study³⁴⁾에서는 대혈관 보다는 소혈관 질환이 더 많이 포함되어 있기 때문에 모두 약물에 유의한 효과를 보였지만 donepezil 연구에서는 증상개선 효과가 보인 반면 memantine 연구에서는 증상개선 효과보다는 병의 진행을 완화하는 효과가 더 크므로 그 임상적 의미가 다르다. 그러므로 비교적 동질적인 집단을 이용하여 연구하는 것이 약물의 효과를 정확하게 판정하거나 예측하는데 도움이 될 것으로 생각하여 소혈관성 치매만을 대상으로 donepezil 효과를 추적하였다. 본 연구에서는 이전 donepezil 연구와¹⁰⁾¹¹⁾ 마찬가지로 유사한 정도의 MMSE 점수의 변화를 보이고 또한 알쯔하이머병에 비하여 반응군에 유의한 차이가 없었다. 비록 본 연구대상군이 적고 K-MMSE가 혈관성 치매보다는 알쯔하이머병에 더 예민한 척도라서 그 해석에는 일부 제한이 있지만 소혈관성 치매가 알쯔하이머병과 유사한 약물 반응 효과를 보이는 것을 시사한다.
   지금까지 donepezil에 대한 많은 연구가 있지만 알쯔하이머병 환자에서 투약 후 인지기능의 호전이 정확히 어떤 세부 항목에 기인하는 것인지 체계적으로 연구된 것이 없다. tacrine 연구에서 회상, 단어말하기, 언어, 단어 찾기에 유의한 효과를 보였고 반면 명령수행, 인지(recognition), 지남력, 지시수행, 이해, 회상, 지남력에는 유의한 차이가 관찰되지 않았다.²⁸⁾ K-MMSE의 세부항목을 이용한 본 연구에서는 주로 지남력, 회상, 시각구성, 주의집중에 유의한 호전을 보였으며, 세부 항목의 부분에서 호전이 시기적으로 차이가 보이는데 특히 회상의 경우는 첫 4주까지만 호전을 보이고 이후는 호전이 없는것으로 보아 기억력에 관해서는 비교적 일시적인 효과를 보이고 주의집중이나 지남력과 같은 다른 인지기능의 호전이 장기적으로 지속되는 것을 알 수가 있다. 그러나 K-MMSE의 세부항목 중 시각 구성 기능의 경우 그 변이가 크지 않고(0점 혹은 1점), 기억 등록 기능 경우 천장 효과(ceiling effects)가 있으므로 이런 세부항목에 대해서는 좀더 적절한 척도를 이용한 검사가 필요할 것으로 생각한다.
   알쯔하이머병의 콜린분해효소억제제 치료에 대한 NICE 지침서에서²⁰⁾ 알쯔하이머병에서 이 약물의 시작과 중단은 MMSE 점수를 기준으로 하였는데 이는 MMSE가 비록 일부 문제점이 있지만 가장 임상에서 용이하게 환자의 치매 증상을 객관적으로 측정하기 때문이다. 일반적으로 MMSE 가 치매 약물개발 단계에서 약물이 인지기능에 유용한지 결정하는데 있어서 측정값에 의한 측정오차(measurement error) 보다 MMSE 측정변화가 클 수가 있는 제한점이 있기 때문에 일차성과(primary outcome) 검사로서는 사용하지 않고 이차성과(secondary outcome) 검사로만 사용되고 있다. 그러나 일차성과 검사는 개발단계 약물의 약효 유무를 판정할 때 사용하는 방법이고 이미 약효가 있다고 알려진 약에서 이 약물에 효과를 보이는 군과 보이지 않는 군을 구분하는 것은 다른 문제이다. 오히려 측정오차 이상의 차이를 효과가 있는 군으로 정의할 경우 좀 더 예민한 반응군을 찾을 수 있을 것으로 생각한다. 
   Donepezil에 반응하는 알쯔하이머병 환자의 특성에 대해서는 아직도 체계적으로 연구된 것이 없지만 MMSE 점수가 18점 이하인 경우나 20점 이하의 중등도 환자가 반응군과 관련된 요소로 보고되었다.²⁹⁾ Rivastigmine 의 경우 경도의 환자 보다 중등도에서 고도의 환자, 빨리 악화되는 환자에서 더 의미있는 반응이 보고되었다.²⁸⁾ 초기 tacrine 연구에서 ApoE 4 allele가 있는 경우에 약물에 대한 반응이 떨어진다고 하였으나³⁰⁾ 이후 연구에서는 그 연관성이 의심되어지고 있다.³¹⁾ 이외에도 65세 이하의 환자, 약물 투여 후 혈압이 감소하는 경우 등이³²⁾ donepezil에 더 좋은 약물의 치료 반응 예측인자라는 보고되었다. 그러므로 지금까지 연구결과를 종합하면 65세 이하의 환자에서, 중등도의 인지기능의 장애 환자와 더 빨리 진행하는 경우에 콜린분해효소 억제제에 반응을 보이고 ApoE allele 과의 관계는 확실하지 않다. 
   본 연구에서는 MMSE 10~18점 사이의 환자에서 가장 유의한 효과를 보였으며, 이외에 다른 요소는 유의한 영향이 없었다. 대부분 기존의 연구에서 donepezil 10mg이 donepezil 5mg 보다 효과가 있다고 알려져 있으나 본 연구에서는 donepezil의 용량은 반응군을 결정하는 유의한 요소가 아니다. 이는 우리나라 사람과 유전적으로 유사할 것으로 생각되는 일본의 경우에도 대부분 5mg 으로 충분히 효과를 볼 수가 있다고 하며 5mg을 권장용량으로 사용하는것³³⁾과 부합한다. 이는 서양인과 ApoE4 allele 의 차이와 같은 유전적인 차이나 인종적인 차이가 영향을 줄 가능성도 있고, 또한 약물 용량의 증가가 호전되는 정도의 차이는 있을 수 있지만 호전되는 군이 증가하지 않을 가능성이 있다. 소혈관성 치매도 알쯔하이머병 치매와 유사한 정도의 호전율을 보여 두 군의 차이가 영향을 주지 않는데, 이들 두 요소인 10mg 군과 소혈관성 치매 환자가 적기 때문에 좀 더 전향적인 연구가 필요할 것으로 생각된다. 
   호전되는 환자 군에 영향을 주는 요인은 MMSE 점수에 따른 분류가 가장 영향을 미치며 특히 MMSE 10~18점 사이가 호전에 가장 큰 영향을 주는 것을 알 수가 있었다. 반면 CDR 점수는 반응군의 예측에는 별 도움이 되지 않았다. 이는 MMSE가 중등도인 환자에서donepezil에 가장 좋은 반응을 보인다는 보고와 일치하는 결과이다.²⁹⁾ 비록 donepezil이 경도에서 고도까지 다양한 환자군에서 효과를 보이지만 알쯔하이머병 치료에 있어서 치료 전 MMSE 점수로 나타나는 병의 진행 단계가 호전율에 가장 큰 영향을 미치는 것을 알 수가 있었다.

결     론

   콜린분해효소 억제제는 알쯔하이머병의 표준적인 치료법이며 이중 donepezil이 많이 사용된다. 본 연구의 목적은 donepezil 의 약물 효과에 대해서 정확하게 규명하고 이 약물에 반응하는 환자의 특성을 확인하는 것이다. 연구방법은 알쯔하이머병 등록체계(registry)를 이용하여 donepezil 을 복용한 probable AD 80명(평균 75.7세), 소혈관성 치매 18명(평균 77.8세)을 분석함으로써 1) donepezil 치료가 치매환자의 인지기능을 호전시키는지, 2) 만약 donepezil이 인지기능의 호전시킨다면 K-MMSE의 어떤 항목이 구체적으로 좋아지는지, 3) donepezil에 반응하는 반응군의 특징은 무엇인지 분석하였다.
   연구결과는 다음과 같다. 1) donepezil 투약 후, K-MMSE로 측정되는 인지기능은 알쯔하이머병 군과 소혈관성 치매 군 사이에 유의하게 호전되었으며, 두 군 간에는 통계적인 유의성이 관찰되지 않았다. 2) donepezil 투약 후 투약 전에 비하여 K-MMSE 항목 중 지남력, 회상, 시각적 구성, 주의집중 및 계산 능력이 호전되었고 3) 투약 전 K-MMSE 점수가 약물 반응군에 밀접한 연관성을 보였다. 
   결론적으로 donepezil 투약이 두 치매 환자군 모두에서 의미 있는 변화를 보임을 확인하였고 이러한 변화가 단지 기억력의 호전 뿐 아니라 인지기능의 다른 여러 요소와 관계가 있으며 이에 영향을 주는 요인은 CDR 보다는 약물 투약시점의 K-MMSE와 밀접한 연관을 가짐을 확인하였다.