Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：이영식, 156-070 서울 동작구 흑석동 224-1
교신저자：전화) (02) 6299-1505, 전송) (02) 825-8474, E-mail) hawkeyelys@hanmail.net

서     론

   1990년대 이후 homocysteine에 대한 정신분열병 환자와 정상인간의 체계화된 대조연구가 진행되었다. Regland 등¹⁾은 정신분열병 환자군의 45%(20명 중 9명)에서 높은 homocysteine 혈중농도를 보였다고 하였으며 이는 영양상태나 항정신병약물과는 관련이 없는 유전적 메틸화 결함이라고 하였다. Levine 등²⁾은 193명의 만성 정신분열병 환자들과 762명의 정상 대조군을 성별, 연령별로 나누어 비교한 결과 젊은 남성 정신분열병 환자군에서 혈중 homocysteine 농도가 유의하게 높았으며 이는 남자에서 정신분열병이 더 일찍 발병하고 예후도 나쁘다는 임상적 경향과 일치한다고 하였다. 그러나 Virgos 등³⁾은 정신분열병 환자군과 정상 대조군간에 차이가 없었다는 상반된 보고를 하였는데 이 연구는 60세 이상의 노인을 대상으로 하였기 때문이라는 지적이 있었다.
   한편 고농도의 homocysteine의 주요 원인이 homocysteine을 methionine으로 remethylation 시키는 methylenetetrahydrofolate reductase(이하 MTHFR) 효소의 결함이라는 것이 밝혀지게 되었으며 MTHFR 효소의 유전결함을 folate 투여로 교정할 수 있다는 여러 보고들이 있었다. Mudd와 Freeman⁴⁾은 3명의 MTHFR 효소의 결함을 보이는 정신분열병 환자 중 1명이 folate 투여로 호전되었다고 하였으며, Freeman 등⁵⁾도 MTHFR 효소결핍으로 인해 높은 homocysteine 혈중농도를 보이는 경도 정신지체 여자 청소년 환자에서 folate 투여 후 증세의 호전을 보였다고 하였다. Regland 등⁶⁾은 cobalamine을 투여하면 일시적 증상의 호전을 보이다 중단하면 다시 악화되었던 27세의 여자 정신분열병 환자에서 높은 homocysteine 혈중농도가 MTHFR의 낮은 활성 때문이라는 것을 밝혀냈다. 그러나 Berger 등⁷⁾은 정신분열병 환자군과 정상 대조군간의 혈소판 MTHFR을 비교한 결과 차이가 없었다는 상반된 결과를 보고하면서 MTHFR 활성도 감소는 정신분열병의 전반적 현상이 아닌 일부 환자군에서만 문제가 될 것이라고 하였다.
   그간 MTHFR 효소에 관한 주된 유전연구의 대상은 C677T의 유전자형이었다.⁸⁾ Frosst 등⁹⁾은 10~15%의 북미 일반인들에서 보이는 MTHFR C677T의 유전자 다형성에서 T 대립유전자는 효소 활성도 감소와 열에 대한 취약성이 있다는 것을 밝혀 이것을 thermolabile variant MTHFR 이라고 하였다. Jacques 등¹⁰⁾은 MTHFR C677T의 TT 유전자형을 가진 사람들에게서 혈중 homocysteine 농도가 다른 유전자형에 비해 높았고 특히 혈중 folate가 낮은 군에서 그런 양상은 더욱 두드러졌다고 하였다. 그러므로 적정량의 homocysteine을 유지하기 위해서는 더 많은 양의 folate가 필요하다고 하였다. 한편 Arinami 등¹¹⁾은 정신분열병 환자군에서 TT 유전자형의 빈도가 유의하게 높았다는 보고를 하였다.
   MTHFR C677T의 유전자 이외에 최근에 높은 homocysteine 혈중농도와 관련되어 관심을 끄는 유전자 다형성으로는 MTHFR A1298C가 있다. Weisberg 등¹²⁾은 MTHFR에서 2번째로 흔한 유전자 다형성을 보이는 A1298C에 관한 연구에서 MTHFR C677T의 유전자 변이가 있는 경우에 한해서만 MTHFR A1298C의 유전자 변이가 homocysteine 증가와 연관이 있다고 하였다. 이상의 기존 연구들을 종합하여 보면 높은 homocysteine 혈중농도의 원인은 일차적으로 MTHFR C677T의 유전자 변이에 기인한다고 할 수 있으며, 낮은 folate 혈중농도가 homocysteine 혈중농도를 더 높인다고 할 수 있겠다.^9)10)11)
   현재 국내 정신의학 분야에서 정신분열병 환자를 대상으로 한 homocysteine과 folate 연구를 살펴보면 정상 대조군에 비해 높은 homocysteine 혈중농도와 낮은 folate 혈중농도를 보였다는 저자들의 연구가 있을 뿐¹³⁾ MTHFR 유전자 변이에 관한 연구는 없는 실정이다. 이에 저자들은 정신분열병 환자와 신체검사를 위해 병원을 방문한 정상인을 대상으로 하여 우선 환자군과 정상 대조군간에 MTHFR 유전자 변이의 빈도에서 차이가 있는지를 알아보고, MTHFR 유전자 변이가 혈중 homocysteine 농도에 어떤 영향을 미치는지를 알아보고자 본 연구를 시행하였다.

연구대상 및 방법

1. 연구대상

1) 환자군
   서울, 인천지역에 소재한 정신병원 입원 환자 중에서 정신장애 진단 및 통계편람 4판의 진단기준¹⁴⁾에 의하여 정신분열병으로 진단되고 다른 신체적 질환이나 정신질환 및 유전질환의 병력이 없는 환자를 대상으로 하였다. 연구대상 환자는 본 연구의 목적과 과정에 대한 설명을 들은 후 서면 동의서를 작성한 235명(남자 100명, 여자 135명) 이었다.

2) 정상 대조군
   정상 대조군으로는 직원채용 신체검사를 위해 병원을 방문한 사람들 중에서 신체적 질환이나 정신질환 및 유전질환의 병력이 없는 235명(남자 100명, 여자 135명)을 대상으로 하였다. 혈중 homocysteine 농도는 성, 연령, 유전적 요인 이외에도 여러 환경적 요인(특히 흡연, 커피)에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있기 때문에¹⁵⁾ 정상 대조군을 환자군의 성, 연령과 흡연, 커피 복용 여부에 따라 일대일로 대응시켜 선택하였다. 흡연 및 커피 복용 여부는 하루 5개비 이상의 담배를 피는 경우와 하루 3잔 이상의 커피를 마시는 경우를 기준으로 하였다(표 1).

2. 연구방법

1) Homocysteine, folate의 혈중농도 측정
   대상군으로부터 아침 식사 전에 정맥혈 10ml를 채취하여 미리 냉장고에 보관해 두었던 EDTA로 처리된 시험관에 수집하였으며, 4℃에서 원심분리를 하여 혈장과 백혈구연층(buffy coat)을 분리하여 각각 cryotube에 나누어 담고 -70℃에 보관하였다. Homocysteine 농도는 형광편광면역검사(IMx, Abbott, USA)로 측정하였고, 엽산은 방사면역측정법(Cobra II, Packard, USA)으로 측정하였다.

2) C677T 유전자형 측정
   분리한 백혈구연층의 백혈구에서 salting out method를 이용하여 DNA를 추출하였다. 이를 중합효소연쇄반응을 이용 증폭하여 C677T의 유전자 다형성을 분석하였다. 시발체는 sense로 5'-TGA AGG AGA AGG TGT CTG CGG GA-3'과 antisense로 5'-AGG ACG GTG CGG TGA GAG TG-3'를 사용하였다. 중합효소연쇄반응을 유도하기 위하여 추출된 DNA 2μl, 시발체 각각 20pmol, dNTP 2.5mM, Tris-HCl(pH 8.3) 100mM, MgCl₂ 25mM, KCl 500mM, Taq DNA polymerase 5units/μl(TaKaRa TaqTM, TaKaRa, Japan)에 3차 증류수를 섞어 총 50μl가 되도록 하였다. 이 혼합물을 Thermal cycler(Perkin-Elmer, Cetus, Norwalk, CT)를 이용하여 94℃에서 10분 간 denaturation 시키고 94℃에서 1분간, 50℃에서 1분간, 72℃에서 2분간 35회를 반복하였다. 최종 extension은 72℃에서 10분간 1회 실시한 후 4℃에 보관하였다. 생성된 중합효소연쇄반응의 산물은 8 units/μl HinfI(TaKaRa HinfI, TaKaRa, Japan)을 이용하여 37℃에서 4시간 동안 digestion하였다. 3%의 agarose gel(nusieve 2： agarose 1)을 이용한 전기영동을 시행한 후, ethidium bromide로 염색하여 UV 투사법으로 198bp(677CC), 198bp, 175, 23bp(677CT), 175,23bp(677TT)로 나타나는 3가지 유전자형을 구분할 수 있었다.

3) A1298C 유전자형 측정
   시발체는 sense로 5'-CTT TGG GGA GCT GAA GGA CTA CTA C-3'과 antisense로 5'-CAC TTT GTG ACC ATT CCG GTT TG-3'를 사용하였다. 중합효소연쇄반응을 유도하기 위하여 추출된 DNA 2μl, 시발체 각각 20pmol, dNTP 2.5mM, Tris-HCl(pH 8.3) 100mM, MgCl₂ 25mM, KCl 500mM, Taq DNA polymerase 5units/μl(TaKaRa TaqTM, TaKaRa, Japan)에 3차 증류수를 섞어 총 50μl가 되도록 하였다. 이 혼합물을 Thermal cycler(Perkin-Elmer, Cetus, Norwalk, CT)을 이용하여 94℃에서 10분간, 50℃에서 2분간, 72℃에서 2분간 1회 실시한 후 94℃에서 1분간, 50℃에서 1분간, 72℃에서 2분간 35회를 반복하였다. 최종 extension은 72℃에서 10분간 1회 실시한 후 4℃에 보관하였다. 생성된 중합효소연쇄반응의 산물은 8 units/μl MboII(TaKaRa MboII, TaKaRa, Japan)을 이용하여 37℃에서 4시간 동안 digestion하였다. 3% 아가로즈 젤(nusieve 2：agarose 1)을 이용한 전기영동을 시행한 후, ethidium bromide로 염색하여 UV 투사법으로 56, 31, 30, 28, 18bp(1298AA), 84, 56, 31, 30, 28, 18bp(1298AC), 84, 31, 30, 18bp(1298CC)로 나타나는 3가지 유전자형을 구분할 수 있었다.

3. 통계처리
   환자군과 대조군간 사회인구학적 변인의 비교에는 독립 t검정 혹은 chi-square 검정이 시행되었다. 환자군과 대조군의 유전자 분포의 차이를 알아보기 위해 chi-square 검정이 실시되었고 양 군에서 각각 유전자형에 따른 혈중 homocysteine에 차이가 있는지를 검증하기 위해 일원분산분석(ANOVA)이 시행되었다. 사후 검정방법(posthoc test)으로는 Scheffe 방법을 사용하였다. 정신분열병 발병에 영향을 줄 수 있는 여러 변인에 대한 예측 정도를 파악하기 위해 logistic regression 분석이 사용되었다. 유전자형의 분포를 Hardy-Weinberg 평형의 예측치와 비교하였으며 통계적 유의성은 p<0.05로 하였다. 모든 자료는 SPSS for Windows(Statistical Package for the Social Science for Windows ver 11.0)로 통계처리 하였다.

연구결과

1. C677T의 유전자형에 따른 homocysteine 혈중농도 비교
   환자군과 대조군 각각에서 C677T의 유전자형에 따른 homocysteine 혈중농도를 비교한 결과 환자군과 대조군 모두에서 CC나 CT 유전자형보다 TT 유전자형에서 높은 농도를 보였으며 이는 통계적으로 유의한 차이를 보였다. C677T의 유전자형에 따른 환자군과 대조군간의 homocysteine 혈중농도를 비교한 결과 TT, CT, CC 유전자형 모두 대조군보다 환자군에서 유의하게 높은 혈중농도를 보였다(표 2).

2. A1298C의 유전자형에 따른 homocysteine 혈중농도 비교
   A1298C의 유전자형에 따른 homocysteine 혈중농도를 비교한 결과 환자군과(p=0.078) 대조군(0.056) 모두에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. A1298C의 유전자형에 따른 환자군과 대조군간의 homocysteine 혈중농도를 비교한 결과 대조군 보다 환자군에서 더 높은 농도를 보였으나 AC와 AA 유전자형에서만 통계적으로 유의한 차이를 보였다. CC 유전자형의 경우 환자군과 대조군 모두 표본의 수가 30 이하이므로 비모수적 방법인 Mann-Whitney U test, Kruskal-Wallis test를 사용하여 분석한 결과 차이를 보이지 않았다(표 3).

3. 두군간의 MTHFR C677T 유전자 변이 빈도 비교
   정신분열병 환자군에서의 유전자형 분포(p=0.389)와 정상대조군에서의 유전자형의 분포(p=0.517)는 각각 Hardy-Weinberg equibrium에서 벗어나지 않았다. 정신분열병 환자군과 정상대조군간의 유전자 변이 빈도 비교에서 환자군이 대조군보다 CT와 TT 유전자 변형이 통계적으로 유의하게(p=0.023) 많았다. 대립유전자 빈도 역시 정신분열병 환자군에서 대조군보다 통계적으로 유의하게 T 빈도가 높았다(p=0.009)(표 4).

4. 두군간의 MTHFR A1298C 유전자 변이 빈도 비교
   정신분열병 환자군에서의 유전자형 분포(p=0.952)와 정상대조군에서의 유전자형의 분포(p=0.920)는 각각 Hardy-Weinberg equibrium에서 벗어나지 않았다. AA 유전자형이 정신분열병 환자군(66.7%)과 대조군(60.6%) 모두에서 가장 많았고, 동종변이인 CC 유전자형은 환자군(3.0%) 대조군(5.9%)로 가장 적었다. 정신분열병 환자군과 대조군간에 유전자형(p=0.190) 및 대립유전자 빈도(p=0.087)에서 유의한 차이를 보이지 않았다(표 5).

5. MTHFR C677T-A1298C 유전자 변이 조합분포 및 homocysteine 혈중농도
   C677T 유전자의 이종변이를 보이면서 A1298C 유전자는 정상인 경우가 두 군 모두에서 가장 많았다(환자군 40.6%, 대조군 36.4%). 두 유전자 모두 이종변이를 보이는 경우는 정신분열병 환자군에서 13.7%, 정상 대조군에서 13.1%를 보였다. C677T 유전자의 이종변이를 보이고 A1298C 유전자의 동종변이를 보이는 경우는 남자 정신분열병 환자 1명에서만 발견되었고, C677T 유전자의 동종변이를 보이고 A1298C 유전자의 이종변이를 보이는 경우는 정상 대조군 2명에서만 발견되었다. 두 유전자 모두 동종변이를 보이는 경우는 두 군 모두에서 발견되지 않았다. Homocysteine 혈중농도에 미치는 A1298C 영향은 환자군, 대조군 혹은 C677T 유전자형에 따라 일관된 결과를 보여주지 못했다(표 6).

6. 정신분열병의 위험인자
   통계적으로 의미있는 정신분열병의 위험인자로서의 Odds ratio(OR)는 homocysteine이 1.069(p<0.05, 95% CI：1.033, 1.107), folate가 0.835(p<0.05, 95% CI：0.759, 0.918)으로 큰 의미는 보이지 않았다. MTHFR C677T, A1298C 유전자형간 odds ratio비교에 있어서도 통계적으로 큰 의미를 보이지 않았으나 C677T의 경우 이종변이인 CT 유전자형을 배제하고 CC 유전자형과 동종변이인 TT 유전자형을 비교하였을 경우에 TT 유전자형이 CC 유전자형보다 정신분열병 발병 확률이 2.10배(p<0.05, 95% CI：1.126, 3.926) 높은 것으로 나타났다(표 7).

고     찰

   MTHFR의 유전적 결함으로 인한 활성도 저하 때문에 metyl 공급역할 물질인 MTHF 생성이 부족하게될 때 homocysteine이 methionine으로 대사가 미진하여 고혈중 homocysteine을 초래하게되고 이로인하여 뇌 신경계에 여러 문제를 초래하게된다.^18)19)20) Homocysteine 대사에 가장 중요 역할을 하는 MTHFR C677T 유전자의 TT 동종변이 효소는 열에 취약하며 효소 활성도가 정상 효소의 30%정도라고 알려져 있다.⁹⁾ Homocysteine 대사는 MTHFR로 대표되는 유전적 요인 이외에 엽산에 의해 가장 큰 영향을 받는데 혈중 homocysteine의 정상범위는 5~15μM/L이며, homocysteine의 뇌척수액과 뇌조직 농도는 0.5~10μM/L이라고 알려져 있다.¹⁶⁾¹⁷⁾
   임상적으로 MTHFR 효소 결핍은 영아기에 사망을 일으키기도 하며 성인에게서 무증상 호모시스틴뇨증으로 나타나기도 하며 또한 정신운동발달지연, 경련, 정신지체, 정신과적 증상, neural tube defect 등과 연관이 있다고 알려져 있다.^18)19)20) Van der Put 등²⁰⁾은 MTHFR C677T의 유전자 변이와 높은 homocysteine 혈중농도와 관련이 있고 이것이 이분척추(spina bifida)의 위험인자라고 하였으며, 엽산 및 비타민 B12의 감소와도 연관이 있다고 하였다. Whitehead 등²¹⁾은 C677T 유전자의 CC 유전자형에서 folate 투여가 MTHFR 효소의 활성도 저하를 호전시키고 이분척추의 발생을 예방하는 역할을 한다고 하였다.
   MTHFR 유전자의 C677T 다형성은 독일내 일반 인구를 대상으로 한 조사결과 42%에서 CT 이종변이를 보이고, 5%에서 TT 동종변이를 보이며,²⁰⁾ 북미 인구 10~15%에서 동종변이를 보이고,⁸⁾ 이태리와 스페인 역시 15%에서 동종변이를 보인다고 알려져 있다.^2)8)22) 본 연구결과 정상 대조군의 경우 TT 동종변이는 8.9%, CT 이종변이는 48.7%로 독일 연구와 유사하며 기존 연구들과 차이를 보이지 않았다. Jacques 등¹⁰⁾은 이러한 유전자 다형성을 가진 사람들 중에서 TT 유전자형은 혈중 homocysteine 농도가 상대적으로 높았으며, CT와 CC 유전자형은 상대적으로 혈중 homocysteine 농도가 낮았다고 하였다. 특히 혈중 folate 농도가 낮은 군에서 homocysteine 혈중농도가 더욱 높았으므로 TT 유전자형을 가진 경우에는 homocysteine의 적정량을 유지하기 위해서는 더욱 많은 양의 folate가 요구된다고 하였다.
   정신분열병 환자를 대상으로 한 체계화된 MTHFR 유전자 C677T 변이에 관한 연구들을 살펴보면 다음과 같다. Regland 등²³⁾은 11명의 높은 혈중 homocysteine 농도를 보이는 정신분열병 환자를 대상으로 MTHFR C677T 유전자 변이를 분석한 결과 7명(남자 6명, 여자 1명)이 TT 유전자형을 보이고 남자 1명이 CT 유전자형을 보이며 여자 3명은 CC 유전자형이었다고 하였다. 또한 CC 유전자형을 보이는 군에서는 비타민 B12 단독투여로 homocysteine 농도가 정상화되었지만 TT 유전자형에서는 비타민 B12 단독 투여에는 반응 하지 않고 folate 추가 투여시에만 homocysteine 농도가 정상화 되었다는 보고를 하였다. 이들은 이러한 연구결과를 바탕으로 TT 동종변이는 정신분열병의 고위험인자이며 folate 투여로 위험성을 감소시킬 수 있다는 제안을 하였다. Arinami 등¹¹⁾이 일본 정신분열병 환자를 대상으로 시행한 C677T 유전자 연구 역시 정신분열병 환자군의 경우 CT 유전자형이 44%, TT 유전자형이 21%인 반면에 정상 대조군의 경우 CT 유전자형이 38%, TT 유전자형이 12%이었으며 TT 유전자형을 가진 경우 약 2배(OR=1.9)정도 정신분열병 발병률이 높다고 하였다. 그러나 Virgos 등²⁾은 스페인의 정신분열병 환자 210명과 정상 대조군 218명을 비교한 연구에서 상기 연구와 달리 단지 환자군과 대조군 모두 특히 남자에서 TT 유전자형인 경우에 높은 homocysteine 혈중 농도를 보였을 뿐 T 대립유전자 빈도, TT 유전자형의 빈도에서 두 군간에 차이가 없어 정신분열병과의 관계는 밝히지 못했다고 하였다.
   본 연구의 유전자 변이 분포 역시 정신분열병 환자군에서 MTHFR C677T의 TT 유전자형은 14.1%, CT 유전자형은 54.7%로 정상 대조군(TT 유전자형은 8.9%, CT 유전자형은 48.7%)보다 높은 변이 빈도를 보여 기존 연구자들의 정신분열병 환자의 유전자 변이 분포와 유사한 결과를 보였다. 특히 OR이 2.15로 일본 연구의 1.9와 유사한 결과를 얻었다. 정신분열병 환자의 남녀간 유전자 변이 분포에서는 차이를 보이지 않았다.
   MTHFR의 두번째로 흔한 유전자 변이는 A1298C이다. 동종변이는 일반인의 10%이하에서 보이는데, 열에 취약하지 않고 단독으로는 활성도가 떨어지지만 homocysteine 혈중 농도에는 별 영향을 미치지 못하는 것으로 알려져 있다. Weisberg 등¹²⁾은 C677T와 A1298C 유전자 둘다 동종변이인 경우는 드물지만, 두 유전자의 이종변이는 일반인의 10~15%에서 나타난다고 하며 이 경우 혈중 homocysteine이 증가된다는 보고를 하였다. 현재 정신분열병에 관한 임상연구는 아직 보고되지 않았다. 본 연구에서 A1298C의 동종변이는 정신분열병 환자군에서 3.0%, 정상 대조군에서 5.9%를 보였으며, 정신분열병 환자군과 정상 대조군간에 유전자 변이 분포에서 차이를 보이지 않았다.
   MTHFR 677-1298 두 유전자 조합 빈도 분포를 살펴보면 C677T 유전자에서 이종변이를 보이면서 A1298C 유전자에서 정상을 보이는 경우가 두 군 모두 가장 높았고(정신분열병 환자군 40.6%, 정상 대조군 36.4%), 두 유전자 모두에서 동종변이를 보이는 경우는 환자군과 정상군에서 모두에서 발견되지 않았다. 두 유전자 모두 이종변이를 보이는 경우는 정신분열병 환자군의 13.7%, 정상 대조군의 13.1%에서 보여 Weisberg 등¹²⁾의 연구와 비슷하였다. Homocysteine 농도는 C677T 유전자에서 동종변이를 보이면서 A1298C 유전자는 정상인 경우가 가장 높아 A1298C 변이인 경우 혈중 homocysteine 농도가 증가한다는 Weisberg 등¹²⁾의 연구와는 차이를 보였다.
   저자들의 이전 연구¹³⁾와 본연구 결과를 종합하여 보면 MTHFR 677 유전자 변이에 의한 고혈중 homocysteine으로 정신분열병이 발생한 아형의 존재 가능성이다. 향후 MTHFR 677 유전자의 TT 변이로 인해 높은 혈중 homocysteine 농도를 보이는 일부 정신분열병 환자를 선별하여 이들에게 다량의 엽산을 투여하여 homocysteine 농도와 임상경과를 관찰하는 추적연구의 필요성이 있다고 보며 또한 유전자 변이에 대한 종족간 특이성에 대한 다른 나라와의 비교 연구에 주목할 필요가 있다고 본다.

결     론

   일부 정신분열병 환자에서 MTHFR(methylenetetrahydrofolate reductase)의 유전자 변이로 인해 효소의 활성도가 감소할 경우 높은 homocysteine 혈중 농도를 초래한다고 알려져 있다. 이에 저자들은 235명의 정신분열병 환자(남자 100명, 여자 135명)와 신체검사를 위해 방문한 정상 대조군 235명(남자 100명, 여자 135명)의 혈중 homocysteine 농도를 측정하였고 MTHFR C677T, A1298C의 유전자 변이를 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
   1) MTHFR C677T의 유전자 변이(CT, TT)는 환자군에서 대조군에 비해 유의하게 많았다(p=0.002). Homocysteine 농도는 정신분열병 환자군에서 동종변이인 TT 유전자형(29.99uM/L)이 CT(13.34uM/L)나 CC (9.34uM/L) 유전자형에 비해 유의하게 높았다.
   2) MTHFR A1298C의 경우 환자군과 대조군간에 유전자 변이 분포에서 차이를 보이지 않았으며 A1298C 유전변이가 homocysteine 혈중농도에 미치는 영향도 일관성이 없었다.
   3) MTHFR C677T의 동종변이인 TT 유전자형에서 정신분열병이 발생할 확률이 CC인 경우에비해 2.15배(OR=2.15) 높았다(p<0.05).
   따라서 MTHFR C677T 유전자 변이(TT 유전자형)로 인해 높은 혈중 homocysteine농도를 보이며, 낮은 혈중 folate 농도를 보이는 일부 정신분열병 환자를 선별하여 이들에게 다량의 folate를 투여하는 치료가 시도될 필요성이 있다고 본다.