Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 12(2); 2005
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2005;12(2):173-80. Published online: Feb, 1, 2005

Abstract PDF Full Text

The Effect of Hormone Replacement Therapy for Cognitive Function of Postmenopausal Depression

  • Sang Hoon Lee, MD;Young-Hoon Ko, MD;Sook-Haeng Joe, MD;In-Kwa Jung, MD;Seung-Hyun Kim, MD; and Moon-Soo Lee, MD
    Department of Psychiatry, Korea University, Guro Hospital, Seoul, Korea
Abstract

Purpose：We investigated the effect of menopausal duration on cognitive function using adjunctive hormone replacement therapy(HRT) in postmenopausal women with depression.

Method：Twelve postmenopausal women with depressive disorder were enrolled. Six patients having menopausal duration of less than 3 years was assigned to the short duration group and six patients of more than 3 years to the long duration group. Each patient was treated with conjugated equine estrogen(1.25mg) plus medroxyprogesterone(5mg) for 8 weeks. Cognitive performance was measured by the Verbal Memory Test, Visual Memory Test, Trail Making Test, Digit Symbol Test, and Attention Shift Test. The Beck Depression Inventory was used for evaluation of depressed mood. The reproductive hormone levels were also measured.

Results：The long duration group showed the lower performance only in Trail Making Test B compared with the short duration group at baseline. After 8 weeks, the long duration group performed significantly better in the Trail Making Test B compared with the short duration group. The differences in change of depressive mood and gonadal hormone level between two groups were not significant.

Conclusion：Menopausal duration before HRT may influence the effect of estrogen on cognition in some cognitive domains. This might be related with estrogen receptor hypersensitivity which induced by the longer estrogen deficiency.

Keywords Menopausal;Depression;Cognitive function;Hormone replacement therapy.

Full Text

교신저자：조숙행, 152-703 서울 구로구 구로동 97
교신저자：전화) (02) 818-6739, 전송) (02) 852-1937, E-mail) shaeng@korea.ac.kr

서     론


   폐경기 여성은 다양한 신체 증상 외에 30%에서 우울증상을 보고하고 있으며,1) 이러한 폐경기 우울증은 에스트로겐의 감소가 관련이 되어 있을 것으로 생각된다. 실제 임상 연구에서 에스트로겐 투여를 통해 폐경기 여성의 우울증상이 호전됨이 보고 되었고, 실험 연구에서도 에스트로겐과 기분 증상과의 관련성이 확인되었다. Schmidt 등은 대조군 연구에서 에스트로겐의 폐경기 우울 증상에 대한 효과를 확인하였고,2) 다른 이중맹검 비교대조군 연구3)에서도 동일한 효과가 확인되었다. 실험연구에서는 에스트로겐 수용체가 시상하부(hypothalamus), 시각교차앞구역(preoptic area), 하수체전엽(anterior pituitary), 해마(hippocampus) 등에서 관찰되는데,4) 이들 뇌영역은 기분, 행동, 인지 등에 관여한다.
   에스트로겐은 기분에 영향을 미칠 뿐 아니라 신경해부학, 신경생리학적으로 중추신경에 작용하여 인지에 영향을 준다는 증거들이 보고되고 있다.4)5)6)7) 이와 더불어 임상적으로도 폐경기 여성에 에스트로겐의 투여가 인지 기능을 호전시킨다는 다양한 연구 결과가 보고 되어 왔다. Caldwell은 폐경 여성의 인지 기능에 대한 에스트로겐의 효과를 처음으로 제시하였으며,8) 이후 연구에서도 폐경기 여성에 대한 에스트로겐의 인지 기능 개선 효과가 보고 되었다.9)10)11) 반면 에스트로겐의 투여가 폐경 후 여성의 인지 기능에 영향을 미치지 않는다는 연구 보고도 있다.12)13) 에스트로겐 투여에 따른 인지 기능 개선 효과가 확인된 연구들은 다양한 결과를 보고하였는데, Sherwin 등은 언어 기억과 추상적 추론 기능의 개선을 보고하였으며,14) Kimura,9) Schmidt,10) Jacob 등11)은 각기 그들의 연구에서 시각기억, 언어유창성, 집중력, 추상적 추론 등 다른 인지 영역에서의 호전을 보고하였다. 이들 연구에서 에스트로겐의 인지 기능에 대한 영향과 에스트로겐 투여로 인해 영향을 받는 인지 영역에 대하여 일관된 결과를 확인할 수는 없지만, 에스트로겐의 효과를 확인한 연구들은 시각 기억에 비해 언어 기억이 유의하게 호전되었다.15)
   최근에는 폐경기 인지 기능에 있어 에스트로겐의 효과에 대해 다양한 실험적, 임상적 접근이 시도되고 있으며, 이를 통해 폐경기에 나타나는 에스트로겐의 인지 기능 개선 효과에 대한 결과들을 설명하고자 하였다. Gibb등은 동물 실험을 통해 에스트로겐 투여가 난소 절제술 이후 일정기간을 경과하게 되면 인지 기능 저하에 예방적 효과를 갖지 못함을 확인하였고,16) 다른 동물 실험에서도 에스트로겐의 투여가 일정 기간 내에서만 인지 기능에 영향을 미침을 보여주고 있다.17) 또한 치매환자를 대상으로 한 임상연구에서도 유사한 결과들이 관찰되고 있다.18)19) 이러한 결과들은 에스트로겐 투여가 폐경 후 기간에 따라 인지 기능에 미치는 영향이 다를 수 있음을 제시해 주고 있으며, 여기에는 다양한 요인들이 관련되어 있을 것으로 생각된다.
   폐경 후에는 생식샘자극호르몬(gonadotropin)이 폐경기 초반에 상승하여 폐경 2~3년 후에 최대치에 이르며, 이후 20~30년에 걸쳐 지속적으로 감소하는 양상을 보인다.20) 따라서 본 연구는 생식샘호르몬의 변화가 나타나는 시점을 기준으로 폐경 기간이 3년 미만인 단기폐경군과 3년 이상인 장기폐경군으로 구분하여, 폐경기 우울증 환자에 항우울제 및 에스트로겐을 병합 투여하여 폐경기간이 인지 기능에 미치는 영향을 전향적으로 평가하고자 하였다.

 연구방법
1. 연구대상
   고려대학교 구로병원 신경정신과 외래에 내원한 45세부터 60세 이하의 여성환자를 대상으로 하였다. 정신장애의 진단 및 통계 편람 제 4 판(DSM-IV)에 근거하여 기분부전장애와 주요우울장애 진단에 부합하고 1년 이상 폐경이 지속되며 혈중 난포자극호르몬의 농도가 40 mIU/ml 이상인 경우를 연구 대상으로 하였다. 또한 최소 4주 이상 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Serotonin selective reuptake inhibitor：이하 SSRI)를 고정된 용량으로 복용한 경우에만 연구대상에 포함시켰으며, 학력은 고졸 이상 만을 대상으로 하였다. 호르몬 제제를 최근 3개월 이내에 복용한 경우, 알코올이나 약물 중독이나 남용이 6개월 이내에 있을 경우, 중추신경계의 구조적 질환, 내분비 질환을 가지고 있는 경우에는 배제 하였다. 위 기준에 부합하는 12명의 폐경 후 우울증 여성이 모집되었고, 모든 대상은 기혼 주부이며 자연 폐경이 된 상태였다.
   폐경기간 3년을 기준으로 단기폐경군과 장기폐경군으로 구분하였고, 단기폐경군과 장기폐경군에 각각 6명의 환자가 연구에 배정되었다.

2. 평가방법
   각각의 환자는 SSRI의 고정된 용량을 복용하는 상태에서, 지속성 결합형 에스트로겐(conjugated equine estrogen) 1.25mg과 월경주기 마지막 10일간 초산 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone acetate) 5mg를 부가하는 단기 호르몬 대체 요법(short-term sequential combined hormone replacement therapy)을 8주간 받았다.
   기준시점과 4주, 8주의 시점에서 인지 기능을 평가 하기 위해 언어기억검사(Verbal Memory Test), 언어유창성검사(Verbal Fluency Test), 시각기억검사(Visual Memory Test), 기호 잇기검사(Trail Making Test) A, B, 바꿔쓰기검사(Digit Symbol Test)와 주의전환검사 (Attention Shift Test)가 시행되었다. 기준시점과 4주, 8주의 시점에서 우울과 불안의 정도를 측정하기 위해 벡우울증척도(Depression Inventory：BDI),21) Spielberger state-trait anxiety inventory-State(이하 SAI) 및 Trait(이하 TAI)22)가 사용되었으며, 프로락틴, 부신피질자극호르몬, 코르티손, 황체형성호르몬(lutealizing hormone：이하 LH), 난포자극호르몬(follicle-stimulating hormone：이하 FSH), 에스트라디올, 프로게스테론 혈중 농도가 측정되었다. 호르몬의 농도 역시 기준시점, 4주, 8주에 측정 되었다.

3. 인지평가도구
   본 연구에서 사용된 인지 기능 검사들은 다음과 같다. 언어기억검사로는 Williams의 Memory Assessment Scale(MAS)23)의 국내 표준화판인 Korean Version of Memory Assessment Scale(K-MAS)24)의 12개의 소검사 중 Immediate List Recall(즉각단어회상) Scale을 발췌하여 사용하였다. 시각기억검사로는 K-MAS의 12개의 소검사 중 Visual Reproduction Scale을 발췌하여 사용하였다. 언어유창성검사는 Benton에 의해 개발된 Oral Fluency Test25)를 사용하였으며, 제한시간 내에 환자에게 단어를 되도록 많이 연상시키는 검사이다. 점수는 제한 시간 동안 회상한 단어의 수로 채점된다. 기호잇기검사는 Halstead-Reitan Cattery(HRP)26)에 포함되어 있으며, A, B 두 부분으로 구성되어 있다. 바꿔쓰기검사는 Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised(WAIS-R)27)에 포함되어 있으며, 9개의 기호를 1부터 9까지의 숫자로 되도록 빨리 바꾸는 검사이다. 주의전환검사는 전산화 신경심리검사(STIM)을 이용하였다. STIM은 개인용 컴퓨터를 사용하여 실시할 수 있는 종합적인 검사로서 운동기능, 지각기능, 주의력, 기억력, 추상적 사고 기능의 5가지 영역을 평가하기 위한 총 13개의 소검사로 구성되어있다. 본 연구에서는 수행능력 중 주의력 평가를 위해 주의 전환 검사(Attention switching)를 선택하여 실시하였다.

4. 통계분석
   통계분석은 SPSS 10.1을 이용하였으며, 모든 통계학적 유의수준은 0.05 이하로 하였다. 장기폐경군과 단기폐경군간의 기준 시점에서의 특성 비교 및 각 시점에서의 변수의 변화량에 대한 비교는 Mann-Whitney U test로 하였다.

연구결과
   평균 연령은 단기폐경군과 장기폐경군이 각각 50.1±3.6, 56.3±6.2년으로, 장기폐경군의 연령이 다소 높지만 통계적인 유의성은 없었다(Z=-1.861, p=0.065). 평균 폐경기간은 각각 1.9±0.4, 7.5±3.3년으로 단기폐경군에 비해 장기폐경군이 폐경기간이 유의하게 길었다(Z=-2.913, p=0.04).
   기준 시점에서 단기폐경군(34.62±22.56pg/ml)은 장기폐경군(16.45±8.66pg/ml) 보다 높은 혈중 에스트로겐 농도를 보였지만 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았다(Z=-1.761, p=.093).
   기준 시점에서의 인지 기능에 대한 두 군간의 비교에서, 장기폐경군은 단기폐경군에 비해 기호잇기 B검사에서 유의하게 낮은 수행 능력을 보였고, 그 외의 다른 인지 기능 검사에서는 차이를 보이지 않았다. 또한, 기준 시점에서의 두 군간의 BDI, SAI, TAI에서도 유의한 차이가 없었다. 기준 시점에서 측정한 혈중 호르몬 농도에서도 두 군간에는 유의한 차이를 발견할 수 없었다(표 1).
   4주와 8주 시점에서 기준시점으로부터의 인지기능의 변화량에 대해서 장기폐경군과 단기폐경군 사이의 호르몬 투여 효과가 비교되었다, 4주 시점에서는 장기폐경군과 단기폐경군은 모든 인지 영역에서 유의한 차이를 나타내지 않았다. 8주 시점에서는 기호잇기검사 B에서 장기폐경군이 단기폐경군에 비해 유의한 호전을 보였다(Z=-2.242, p=.026). 시각기억검사에서는 장기폐경군이 단기폐경군에 비해 통계적으로 유의하지는 않았지만 보다 더 호전되는 경향을 보였다(Z=-1.844, p=.093)(그림 1) .
   기준 시점으로부터 4주와 8주 시점까지 변화된 우울 및 불안 척도에 대한 비교에서는 두 군간에 유의한 차이를 발견할 수 없었다(표 2). 혈중 호르몬의 변화에 대한 비교에서도 두 군 간에는 어느 시점에서도 유의한 차이가 관찰되지 않았다(표 3).

 고     찰
   에스트로겐의 단기 호르몬 대체 요법(short-term sequential combined hormone replacement therapy)은 폐경 후 여성에서 인지기능, 특히 언어기억의 호전이 공통적으로 보고 되고 있으며, 언어기억 외에 다양한 인지 영역에서의 호전도 보고 되고 있다.28)29)30)31) 이런 결과에 영향을 미칠 수 있는 요소로는 대체 호르몬 요법의 종류와 치료 기간, 폐경 후 중단 없이 투약해왔는지 여부, 또한 폐경 기간과 대체요법 전 인지 기능의 저하 여부 등이 있다. 각각의 변인에 대한 연구들이 활발히 진행되고 있지만 국내에서는 아직 부족한 실정이며 따라서 저자들은 본 연구를 통해 국내에서는 처음으로 우울증을 가진 폐경 여성을 대상으로 하여, 호르몬 대체 요법 후 폐경 기간이 인지 영역의 변화에 미치는 영향에 대하여 전향적으로 평가해 보았다.
   본 연구 결과를 보면, 치료 전 시점에서 장기폐경군은 단기폐경군에 비해 기호잇기 B검사에서 더 긴 반응 시간이 관찰된 반면, 에스트로겐 투여 후 기호잇기 B검사에서 유의한 호전을 보였다. 또한 통계적으로 유의하지는 않았지만 시각기억검사에서도 호전되는 경향을 나타내었다. 기호잇기 B검사는 언어(language)와 복잡한 계획(complex planning)의 기능을 평가하는 도구로서 좌반구의 기능이 반영된다.32) Sherwin 등은 언어 기억과 추상적 추론 기능의 개선을 보고하였으며, Schmidt, Jacob, Rice 등도 각기 그들의 연구에서 좌반구 기능을 반영하는 인지 영역의 호전을 보고 하였다.10)11)33) 또한 Yolanda 등은 장기간의 에스트로겐 투여가 폐경기 여성의 시각기억을 호전시킴을 보고하였으며, 특히 Resnick 등은 단기시각기억의 호전을 보고하였다. 그러나, Halbreich 등은 폐경 이후에 연령에 따라 기능이 감소하지 않는 영역으로 기호잇기 B검사를 제시하고 있으며,34) 일부 연구들에서도 기호잇기 B검사나 시각기억 검사에서 에스트로겐 투여에 따른 효과를 확인할 수 없었다.18)29)35)
   이처럼 에스트로겐 투여에 호전을 보이는 인지 영역은 사용되는 인지 검사 도구의 종류, 투여 대상군의 특성, 에스트로겐 투여 기간, 투여 에스트로겐의 종류 등이 영향을 미칠 수 있다.36) 에스트론(estrone)이 주성분인 결합형 에스트로겐(conjugated equine estrogen)을 사용한 연구에서는 인지 기능의 호전이 확인되지 않은 경우도 있었으며,37) 프로게스테론의 경우에는 에스트로겐의 효과를 억제할 가능성에 대해서도 보고 되고 있다.38) 하지만 건강한 폐경 여성을 대상으로 한 다른 연구에서는 에스트로겐 만을 투여한 군과 에스트로겐과 프로게스테론을 같이 투여한 군간에 인지 기능의 차이를 발견하지 못하였다.29) 또한 프로게스테론 농도와 인지기능과의 상관관계가 없다는 결과도 보고되어39) 프로게스테론과 인지기능과의 연구가 더 필요하리라 사료된다. 본 연구에서도 결합형 에스트로겐(conjugated equine estrogen) 1.25mg과 월경주기 마지막 10일간 초산 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone acetate) 5mg를 부가하는 단기 호르몬 대체 요법(short-term sequential combined hormone replacement therapy)을 이용하였는데 실제 어느 군에서도 인지기능의 저하가 나타나는 경우는 없었다. 그러나 장기폐경군이 단기폐경군에 비해 보다 유의하게 호전된 검사가 기호잇기 B검사였으며, 이러한 결과가 프로게스테론의 투여에 의한 영향일 수 있다. 추후 제제의 다양화를 통한 장기폐경군의 인지기능에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 과거 연구들로부터 인지 기능에 대한 에스트로겐 대체 요법의 효과는 폐경 직후의 결정적 시기(critical period)에 국한 된다는 가설이 제기되고 있다.36)40) 폐경 시점부터 에스트로겐 대체 요법을 받은 여성은 에스트로겐을 투여 받지 않은 여성에 비해 인지 기능의 저하를 적게 보이는 반면, 에스트로겐을 일정 기간 이후 투여한 폐경 여성의 경우 에스트로겐을 투여하지 않은 여성과 인지 기능의 저하에 있어서 차이를 보이지 않았다. 다른 연구에서는 과거에 에스트로겐을 투여 받았던 여성에서 치매의 위험이 감소하나, 10년 이상 장기간 에스트로겐을 투여 받지 않은 경우에는 에스트로겐 투여에도 치매의 위험성을 감소시키지 못 하였다. 이러한 결과들은 폐경기에 나타나는 에스트로겐의 감소가 뇌의 병리적인 변화에 대한 감수성을 증가시키며, 폐경기 직후의 에스트로겐 치료가 인지기능에 예방적인 효과를 가질 수 있음을 제시하고 있다.19) 그러나, 폐경 이후 상당한 기간이 지난 여성을 대상으로 한 연구에서도 에스트로겐을 투여하여 인지기능의 호전을 보고하는 등41) 결정적 시기에 대해서는 일관된 연구 결과가 보고되고 있지는 않다. 본 연구에서도 장기폐경군은 폐경 후 평균 7년이 경과하였지만, 일부 인지 영역에서는 호전을 확인할 수 있었으며, 이러한 결과는 인지 기능에 있어 에스트로겐이 다른 기전으로도 작용할 수 있음을 제기해 준다.
   Martin은 실험관내 연구를 통하여 장기간의 에스트로겐 결핍 상태인 세포에서 에스트로겐 투여로 인한 에스트로겐 수용체 과감수성과 세포 내의 전사(transcription)가 10배 이상 증가함을 보고하였다.42) 본 연구 결과에서는 기저시점에서 장기폐경군은 기호잇기 B검사에서 저하된 수행속도를 보인 반면 에스트로겐의 투여 후에는 상대적으로 단기폐경군에 비해 호전을 나타내었다. 장기폐경군은 단기폐경군에 비해 장기간 에스트로겐이 저하된 상태가 지속되었고 이러한 결과 일부 인지 영역의 저하가 나타났을 뿐 아니라 Martin이 제기한 가설처럼 에스트로겐 투여 시 에스트로겐 수용체가 과감수성을 나타내고 세포 내 전사가 상대적으로 증가되어 단기폐경군에 비해 일부 인지 영역에 영향을 미친 것으로 생각된다.
   Klaiber는 폐경 이후 에스트로겐의 감소 상태로 인해 에스트라디올에 대한 대사율이 낮아지며, 이로 인해 장기폐경군이 단기폐경군보다 에스트로겐 투여 시 더 높은 혈중 농도를 보인다고 보고하였다.43) 다른 연구에서는 에스트로겐 농도와 인지 기능이 상관성을 보였다.28)39) 그러나, 호르몬 대체 요법으로 인해 높은 에스트로겐 혈중 농도를 보이는 연구에서의 인지 기능과의 상관성은 관찰되지 않았다.12)29) 본 연구에서도 8주 후 두 군간의 에스트로겐 혈중 농도의 변화량에는 유의한 차이를 보이지는 않았다. 이러한 결과는 에스트로겐의 혈중 농도와 상관없이 에스트로겐 수용체의 활성화로 인한 세포 수준의 반응에 의한 인지기능의 호전 혹은 다른 신경전달 물질과의 상호작용 등 다양한 기전을 통한 인지 기능 호전이 본 연구에서 두 군간의 일부 인지 영역의 차이를 나타낸 것으로 생각된다. 또한, 본 연구 대상의 경우 항우울제 및 기타 정신과 약물을 투약 중인 상태이므로 이들이 에스트로겐의 대사에 관련되었을 가능성이 있다. 추후 다양한 변인을 통제하여 에스트로겐의 혈중 농도와 인지기능의 상관관계를 규명할 수 있는 연구가 필요할 것으로 사료된다.
   본 연구에서 연구 기간 중 우울 정도 변화가 두 군 사이에 차이가 없음을 볼 때, 장기폐경군에서 관찰되는 일부 인지 영역의 기능의 호전은 우울 증상의 호전에 따른 이차적인 결과는 아닐 것으로 생각된다. 에스트로겐의 투여는 정상 여성의 폐경기 우울증상을 호전시키며, 폐경기 우울장애에도 효과적이지만, 인지 기능을 호전시키는데 있어서는 우울 증상과는 독립적인 기전으로 작용하는 것으로 추정된다.
   향후 폐경 기간에 따라 호르몬 대체 요법이 인지 기능에 미치는 영향에 대하여, 보다 체계적인 연구 방법을 통한 대규모의 대조연구 및 장기간의 전향적 연구가 필요하겠다.

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