Korean Journal of Biological Psychiatry

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서     론

   성격의 개인차는 유전 및 환경의 영향으로 기인되며, 대략 30~60%가 유전적으로 결정되는 것으로 알려져 있다.¹⁾ Cloninger가 제시한 정신생물학적인 성격 이론²⁾은 성격의 정신적 부분과 생물학적인 부분을 통합하여 다차원적인 연구를 가능하게 하였으며, 많은 연구자들이 이 이론을 적용한 분자생물학적 연구를 지속해 왔다. 현재까지 도파민 D4 수용체(dopamine receptor D4, DRD4)³⁾와 새로운 것을 추구하는 성격 특성과의 관련성, 그리고 5-HTTLPR(serotonin transporter gene-linked polymorphic-region)⁴⁾이 불안 경향과 관련되어 있음이 다수 보고되었다. 국내의 경우 이헌정 등⁵⁾이 도파민 수용체 다형성과 성격 특성, 함병주 등⁶⁾과 김세주 등⁷⁾이 세로토닌계 다형성과 성격 특성에 대하여 보고하였다.
   Brain-derived neurotrophic factor(BDNF)는 신경의 생존, 발달, 유지에 중요한 역할을 하는 단백질로서, 이 BDNF 유전자는 chromosome 11p14.1에 위치한다.⁸⁾⁹⁾ 최근 BDNF 유전자 다형성이 양극성장애,¹⁰⁾¹¹⁾ 강박장애,¹²⁾ 섭식장애 등¹³⁾의 다양한 정신 장애와 관련되어 있다고 보고되고 있다. 이는 BDNF 유전자가 이러한 질환의 잠재적 위험 인자일 가능성이 있다는 것이다. 또한 BDNF가 배측 봉선(dorsal raphe)에서 세로토닌 신경의 발화 유형(firing pattern)을 변화시키는 등 뇌의 세로토닌계 조절 역할을 시사하는 연구 결과도 보고되었다.¹⁴⁾ 따라서 BDNF가 세로토닌 시스템에 대한 조절 역할을 가진다는 증거와 세로토닌 활성도가 성격 기질과 연관이 있다는 것을 볼 때, BDNF가 특히 불안 경향과 같은 성격 기질의 표현에 중요한 역할을 할 수 있다는 것이 시사된다. 
   최근 Itoh 등¹⁵⁾은 BDNF 196 G/A 다형성이 건강한 여성을 대상으로 한 성격기질검사(Temperament and Character Inventory, 이하 TCI)에서 보상의존성(reward dependence, 이하 RD), NEO 성격 척도(NEO Personality Inventory, NEO-PI)의 외향성(extraversion)과 연관성이 있다고 보고 하였으며, Lang 등¹⁶⁾은 BDNF Val66Met 다형성이 불안 및 우울 관련 성격 특성과 관련이 있음을 발견하였다. 그러나 Tsai 등¹⁷⁾은 건강한 중국인 여성을 대상으로 한 연구에서 BDNF 유전자 다형성과 신경증적 성격 특성간에 유의한 관련성을 발견하지 못하였다. 이는 인종적인 차이가 기인한 것으로 여겨진다. 이에 저자들은 한국의 건강한 성인에서 BDNF Val66Met 유전자 다형성이 성격 기질과 어떠한 관련성을 가지는지 알아보고자 하였다.

연구대상 및 방법

1. 연구대상
   연구대상자는 건강한 젊은 성인으로서, 고려대학교 의과대학의 2003년과, 2004년 본과 1학년 학생 중 자원자 170명이었다. 피험자의 제외 기준은 1) 내외과적 장애 또는 신경과적 질환을 가지고 있는 경우, 2) 인격장애, 알코올 중독 및 약물 남용의 정신과적 과거력이 있는 경우 3) DSM-Ⅳ 기준에 의해 다른 I 축 장애가 동반된 경우 등이다.

2. 연구방법

1) 유전자형 분석 
   대상들의 정맥혈 10cc를 채취하였고 DNA 정제를 위해 병원 내 실험실에서 처리하였다. DNA Purification kit(GENTRA)를 이용하여 말초혈액에서 Human genomic DNA를 분리하였다. 분리된 genomic DNA를 가지고 BDNF 유전자의 G196A(Val66Met) 다형성 분석을 위한 중합효소연쇄반응을 시행하기 위하여 다음과 같이 oligonucletide primer(시발체)를 제작하였다.

   Forward：5'-GAGGCTTGACATCATTGGCT-3'
   Reverse：5`-CGTGTACAAGTCTGCGTCCT-3`

   PCR tube에 DNA 50ng, 10×Taq buffer(500Mm KCl, 100Mm, Tris-HCl, pH 8.3 and 15mM MgCl2) 3μl, 2.5mM dNTP 2.4μl, 각각의 시발체(10pmol/μl) 1μl, Taq polymerase(5U/μl) 0.5μl를 넣고 나머지는 멸균증류수를 넣어 총 부피 30μl를 만들고 이를 Thernercyker(Takara, Japan)를 사용하여 중합효소연쇄반응을 시행하였다. 94℃에서 5분을 수행한 후, 94℃에서 30초, 60℃에서 30초, 72℃에서 30초간 33 주기를 수행한 후, 마지막으로 반응 후 신장을 위하여 72℃에서 5분 수행 후 다음 분석에 사용할 때까지 4℃에 보관하였다.
   중합효소연쇄반응을 통해 증폭된 생성물의 다형성을 분석하기 위해 제한효소인 Eco721(MBI Fermentas)를 사용하였다. 생성물에 Eco721를 3U 처리하여 37℃에서 12시간 동안 반응시킨 후 제한효소 처리 생성물을 3% agarose gel을 이용하여 분리하였고 분리된 생성물을 0.5 ng/ml의 EtBr(Ethidium bromide)로 염색하여 자외선 투과기를 이용하여 관찰하였다. 196번째의 염기가 A(66Met)인 경우는 생성물이 제한효소에 의해 잘리지 않으므로 크기가 113bp가 되며, G(66Val)인 경우는 제한효소에 의해 78과 35bp로 잘린다.

2) 성격 특성 평가
   성격 검사 도구는 Cloninger 등¹⁸⁾이 개발한 TCI로, 국내에서도 표준화 작업이 시행되었다.¹⁹⁾ TCI는 모두 240문항으로 되어있으며, "예-아니오"의 선택형 질문에 답변하도록 되어 있다. TCI는 새로운 것을 추구하는 경향(novelty seeking, 이하 NS), 위험 회피성 경향(harm avoidance, 이하 HA), RD와 지속성 경향(persistence, 이하 PS) 등의 4가지 기질 차원(temperament dimension)과 자기중심성(Self-directedness, 이하 SD), 협조성(Cooperativeness, 이하 CO) 및 자기 초월성(Self-transcendence, 이하 ST) 등의 3가지 인격 차원(character dimension)으로 이루어졌다.

3) 통계분석
   유전자 다형성과 TCI 척도 점수와의 관계는 ANOVA test를 통하여 비교하였다. 통계 프로그램은 SPSS/PC+version 10.0을 사용하였고, 유의 수준은 0.05이하로 하였다.

결     과

   연구 대상은 총 170명(남 140명, 여 66명)이었으며 평균 연령은 남녀 각각 22.53±1.98, 22.08±1.53세였다. 유전자 빈도 분포에서 BDNF Val64Met 다형성은 Hardy-Weinberg 평형에 따랐다(표 1). BDNF 다형성의 유전자 분포는 중국인을 대상으로 한 연구¹⁷⁾와 유사한 분포를 나타내었으나, 서양인을 대상으로 한 연구 결과¹⁶⁾와는 상이한 분포를 나타내었다. 또한 성별에 따른 대립형질 및 유전자형의 빈도 분포는 통계적으로 차이가 없는 것으로 나타났다.
   남자의 경우 BDNF 유전자형에 따른 TCI 각 척도 점수는 유의한 차이가 없었으나 여자의 경우 BDNF 유전자 형과 기질 차원의 PS 척도가 유의한 상관관계를 나타내었다(P by genotype, Val/Val, Val/Met, Met/Met：one-way ANOVA：F=3.514, p=0.036)(표 2). 사후검증을 시행한 결과 Val/Val 군과 Met/Met 군 사이에 유의한 차이를 볼 수 있었다(one-way ANOVA with Bonferroni, p=0.031). 즉, BDNF의 Val/Val 및 Met/Met 유전자형을 가진 대상군의 평균 PS 척도 점수는 각각 5.75±1.87, 3.73±2.24점이었다.

고     찰

   Cloninger의 성격 모델은 행동 양상, 학습 유형, 그리고 성격 차원에 대한 신경생리, 신경해부학적인 개념을 종합적인 이론적 틀로 통합한 것이다. 유전적으로 발현된 신경생리학적 과정이 기본적인 성격 차원을 결정하며, 이는 행동을 활성화시키거나 억제시키고 또한 특정 사회 범주에서의 태도, 의견, 신념 등을 습득하는데 직접적인 영향을 끼치게 된다는 것이다. 따라서, TCI는 이전의 모델들 보다 성격의 내재된 유전적 구조에 좀더 근접된 것이라 할 수 있다.¹⁸⁾
   본 연구에서는 건강한 성인 170명을 대상으로 BDNF Val64Met 유전자 다형성과 TCI 성격 특성과의 상관관계를 분석한 결과, 여성에서 PS 기질 특성이 BDNF 다형성과 유의한 상관 관계를 나타내었다. PS 기질 특성은 보상과 관련 없이 행동을 지속하는 경향을 나타내는 것으로 RD에서부터 분리되어 나온 특성이다. PS 점수가 높은 사람은 부지런하며, 완고하고, 꾸준하며, 좌절에도 불구하고 안정적이지만, 점수가 낮은 사람은 불안정하고, 쉽게 포기하고, 게으르다고 하였다. 그 동안 PS와 특정 유전자 다형성과의 관련성에 대한 몇몇 보고가 있었으나 일관된 경향은 발견되지 않았다. 예를 들면, DRD4와 5-HT_2C 수용체 유전자 상호작용과의 관련,²⁰⁾ DRD2 수용체 유전자와의 관련,²¹⁾ 그리고 DRD4 유전자와의 관련²²⁾ 등이 보고되었다. 
   최근 Lang 등¹⁶⁾은 여성에서 BDNF 196G/A 다형성이 RD와 유의한 관련성이 있음을 발견하였다. 이와 같이 남성이 아닌 여성에서 보여진 성격 기질과 BDNF 유전형 사이의 연관성은 주요 우울장애의 유전성에서의 성(gender) 차이와 유사한 결과이다. Cloninger의 가설¹⁸⁾에 따르면 NS는 주로 도파민, HA는 세로토닌, 그리고 RD는 노르에피네프린 시스템과 관련이 있다는 것이다. 항우울제는 뇌의 세로토닌과 혹은 노르에피네프린 경로에 작용하며, 이는 뇌에서 BDNF의 발현을 증가시킨다. 그러므로 BDNF 유전형이 PS와 연관성이 있을 수 있는가는 흥미로운 문제이다. 
   하지만 Tsai 등의 연구¹⁷⁾에서는 본 연구와 같은 유전자형인 BDNF Val66Met 유전자 다형성과 성격 기질 사이에 관련성이 없다고 보고되었다. 상관 관계를 찾지 못한 이유는 여러 가지 가능성이 존재한다. 우선 Sen²³⁾의 보고에 따르면, BDNF Val66Met 다형성은 neuroticism에서 약 4%의 genetic variance를 설명한다. 그러므로 성격 기질에 대한 BDNF 유전자형의 영향은 발견하기에 너무 작아서, 그러한 연관성이 존재하는지를 검증하기 위해서는 필수적인 통계적 힘(power)을 가질 수 있는 더 큰 연구 표본의 모집이 필요하다는 것이다. 또 다른 가능한 설명으로는 인종적 차이에 의해 한국인에서는 외국과 다른 연구 결과가 나타날 가능성이 있다는 것이다. Shimizu 등²⁴⁾에 의하면 일본인과 미국인, 이탈리아인 사이에 BDNF 유전자형, 대립인자 빈도(allele frequency)에서 유의한 차이가 있다는 것이 보고되었다. 즉 Val/Val 유전자형은 일본인의 경우 33.8%로 나타나지만, 이탈리아인은 48.7%, 미국인은 68.4%로서, BDNF 다형성 발현에 인종간의 차이가 있는 것이다. 그러므로 역시 유전자형에 대한 인종적 차이를 조사하기 위해서는 더 큰 규모의 표본 모집이 필요할 것으로 생각된다. 
   본 연구에서는 Tsai 등의 연구¹⁷⁾와 같은 아시아인을 대상으로 하였으나 결과는 상이하였다. 그러나 본 연구의 제한점으로, 유의한 차이를 보인 여성의 경우 Met/Met 유전자형을 가진 대상자 수는 11명으로 통계적 유의성을 적용하기에 제한점이 있으므로 예비적 성격의 연구 결과로 판단해야 할 것이다.
   결론적으로, 한국인을 대상으로 한 본 연구에서 여성에서 BDNF 유전자 다형성과 특정 성격 요인 사이에 관련성을 발견할 수 있었다. 또한 서양인들과의 유전적 차이는 성격에 대한 생물학적 접근이 그만큼 복잡하다는 것을 시사한다. 그러므로 향후 보다 많은 표본을 포함하는 대규모 연구가 필요할 것으로 판단된다.