Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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Review

  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 13(2); 2006
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2006;13(2):59-69. Published online: Feb, 1, 2006

Abstract PDF Full Text

Depression in Cancer Patients

  • Sung-Wan Kim, MD, PhD;Sam-Yeon Lee, MD; and Jae-Min Kim, MD, PhD
    Department of Psychiatry, Chonnam National University Medical School and Depression Clinical Research Center, Chonnam National University Hospital, Gwangju, Korea
Abstract

Bidirectional relationships exist between cancer and depression; the prevalence of depression in cancer patients is higher than in the general population, and depression predicts cancer progression and mortality. The mechanisms through which depression contributes to the progression of cancer are related with dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and impairment of immune function. However, depression in cancer patients tends to be underdiagnosed and not appropriately treated. The methods of diagnosis and assessment of depression in cancer patents have been debated because physical symptoms of depression mimic both cancer symptoms per se and the side effects of cancer treatment. Many studies have shown that various psychosocial and/or pharmacological interventions are effective at improving depressive symptoms and quality of life in cancer patients. Furthermore, antidepressant treatments are effective for various physical symptoms related to cancer, such as fatigue, anorexia, pain, hot flashes, and itching. This article reviews and discusses current knowledge about depression in cancer patients.

Keywords Cancer;Depression;Antidepressant;Psychosomatic.

Full Text

교신저자：김재민, 501-746 광주광역시 동구 학동 5
교신저자：전화) (062) 220-6143, 전송) (062) 225-2351, E-mail) jmkim@chonnam.ac.kr

서     론


   의학이 발달하면서 암 환자의 생존율이 증가하여, 최근 보고에 의하면 암 환자의 10년 생존율이 57%에 이른다.1) 암의 발생률도 증가하여 2020년에는 새로운 암 환자의 발생이 지금보다 50% 이상 증가한 연간 1500만 명에 이를 것으로 예상된다.2) 암 환자의 수와 여명이 증가하면서 신체적인 문제뿐만 아니라 여러 정신의학적 문제로 인한 부담도 증가하고 있다. 이에 따라 암 환자의 치료에 있어 정신과 의사의 역할이 커지고 있는데, 암 환자에게 흔히 발생하는 우울, 불안, 섬망, 자살, 적응장애, 외상 후 스트레스 장애 등에 대한 정신의학적 치료는 물론이고, 종양의사(oncologist)가 해결하지 못하는 통증, 피로, 식욕부진, 성기능 장애에 대한 개입 및 종양약물의 정신과적 부작용을 치료하기 위한 자문의뢰를 담당해야 한다.
   특히 우울증은 암 환자에게 발생하는 가장 흔한 정신의학적 문제 중 하나로 일반인구에 비해 발생률이 훨씬 높다.3) 또한 우울증은 암 환자의 삶의 질을 악화시킬 뿐 아니라, 암 자체의 진행과 신체 건강에도 부정적인 영향을 미쳐 암 환자 우울증의 임상적 의미는 매우 크다. 하지만 국내에는 암 환자의 우울증을 포함한 여러 정신의학적 문제를 연구하고 진료하는 정신종양학(psycho-oncology) 분야의 전문화 및 활성화가 외국에 비해 아직 미진하다. 이에 본 논문은 암 환자에게 발생하는 우울증이 갖는 임상적 의미를 이해하고, 이를 효과적으로 관리하는 진료체계를 개발하기 위한 기초단계로 관련 문헌들을 정리 및 고찰하고자 한다. 본 논문의 구성은 암 환자에 발생하는 우울증의 역학, 우울증이 암의 경과 및 생존율에 미치는 영향, 진단과 평가, 치료, 결론 및 제언으로 이루어져 있다. 

 역     학
   암 환자에게 발생하는 우울증의 정확한 유병률을 확인하는 것은 쉽지 않다. 암 환자의 주요우울증 유병률은 대략 22~29% 정도로 보고되고 있으나,4) 연구에 따라서는 주요우울증의 유병률이 0~38%, 우울증 스펙트럼 증후군의 유병률이 0~58%로 다양하다.5) 이처럼 보고가 일치하지 않는 이유는 암의 종류가 다양하고, 그 종류에 따라 호발 하는 연령 및 성별이 서로 다를 뿐 아니라 암의 경과나 증상이 상이하기 때문이다.6)7) 또한 우울증을 진단하는 방법이 다양하고, 평가 및 진단에 영향을 주는 인자들이 암의 경과 중에 많이 발생해 연구 결과가 서로 일치하지 않는다. 암의 종류에 따른 우울증 유병률은 췌장암 33~50%, 구인후암 22~57%, 폐암 11~44%, 유방암 1.5%~46%, 대장암 13~25%, 부인과암 12~23%, 림프암 8~19% 등이다.5) 암 환자에서 우울증의 유병률은 암의 단계와 연관성이 있어, 암이 말기로 진행된 경우에는 우울증의 유병률이 77%까지 증가한다.8) 또한 암 진단 직후 및 재발 시점에서도 우울증의 유병률이 증가한다.9)10) 
   암 환자의 우울증 유병률에 대한 국내 연구 결과는 많지 않으나 대략 30~62% 정도의 우울증 유병률을 보이는 것으로 조사되었다.11)12)13) 국내 유병률이 외국의 결과에 비해 상대적으로 높은 것은, 국내 연구가 모두 입원 환자나 적극적인 암 치료 도중의 환자를 대상으로 하였기 때문으로 생각된다. 따라서 국내에서도 외래 치료 중인 환자를 포함한 보다 다양한 환자군을 대상으로 하여 대규모 전향적 역학연구가 필요하다. 
   암 환자 중 다음과 같은 요인이 있으면 우울증 발생 가능성이 높아진다.3)8)14)15)16)17) 먼저 인구사회학적 특징 가운데 젊은 나이, 배우자 상실, 정서적 지지 체계의 취약, 우울증 또는 자살의 과거력, 알코올이나 약물 남용 등이 있으면 우울증 발생 가능성이 높아진다. 신체건강 상태와 관련된 임상적 특징으로는 암으로 인한 기능의 손상, 불량한 전반적 건강 상태, 조절되지 않는 통증, 중풍이나 심장병과 같은 동반 신체 질환, 진행된 암 등이 우울증의 위험요인이 된다. 암의 종류에 따라서는 췌장암, 두경부암, 폐암, 유방암 등에서 우울증 발생률이 높다. 신체의 생리적 현상과 관련해서는 골 전이로 인한 고칼슘혈증, 나트륨이나 칼륨의 불균형, 비타민 B12와 엽산의 결핍, 갑상선 기능 저하, 부신 기능 저하, 부종양 증후군(paraneoplastic syndrome) 등이 우울증 발생의 위험요인이나 원인이 된다. 끝으로 종양 치료에 사용되는 여러 약물이 우울증을 유발한다고 알려져 있는데, interleukin(IL)-2나 interferon-α-2-β(INF-α)와 같은 사이토카인, leuprolide, procarbazine, tamoxifen, vinblastine, vincristine과 같은 항암제, prednisone, dexamethasone, amphotericin-B 등이 대표적이다. 

 우울증이 암의 경과 및 생존율에 미치는 영향
   암 환자에게 발생한 우울증은 암의 진행을 촉진해 사망률을 높이고 생존율을 낮춘다는 보고가 이어지고 있다.18)19)20)21)22)23)24)25)26) 일부 연구에서는 우울증과 암의 진행간의 유의한 상관관계가 관찰되지 않았지만,27)28)29)30) 이러한 차이는 연구 기간, 대상 집단의 크기, 복합적인 변인의 통제, 정확한 우울증 진단 도구 사용 여부 등에 기인한 것으로 추정된다. 전반적으로는 우울증이 암 환자의 사망률을 높인다는 논문이 그렇지 않다는 논문보다 더 많다.31) 우울증은 뇌졸중32)이나 심혈관 질환33)과 같은 다른 신체 질환의 예후와 생존율에도 영향을 주는 것은 물론이고, 일반 노인 인구의 사망률과도 유의한 상관 관계를 갖는 것으로 보고되어,34) 우울증이 신체 건강에 미치는 영향의 기전에 관심이 모아지고 있다.
   우울증이 암의 진행을 촉진하는 기전에 대한 연구 결과는 크게 정신사회적 요인과 생물학적 요인으로 대별할 수 있다. 정신사회적 요인으로는 먼저 우울증이 암 치료와 검사에 대한 순응도를 감소시켜 암의 경과를 악화시킬 수 있다는 점35)과 우울증이 수면, 신체활동, 식사 등 행동 습관에 부정적인 영향을 미쳐 건강을 약화시킨다는 점을 들 수 있다.36) 
   생물학적 요인으로는 뇌하수체-시상하부-부신(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal；이하 HPA) 축의 항진과 같은 호르몬 이상과 면역기능의 저하를 들 수 있다. 먼저, 우울증 환자에서 흔히 관찰되는 HPA 축의 항진으로 인한 코티솔 분비의 일중 변동은 그 자체가 암의 사망률과 관계가 있는 것으로 보고되고 있다.37) 또한 스트레스 호르몬인 코티솔은 면역 저항력을 억제시키고,38) 에너지를 정상 세포에서 종양 세포로 이동시키는 역할을 한다.39) 동물 실험에서도 스트레스와 관련된 당질코티코이드(glucocorticoids)의 증가는 빠른 종양 증식과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다.40) 그 외에 HPA 축의 호르몬이 proopiomelanocortin(POMC) 유전자의 항진을 통해 유방암의 종양유전자의 발현을 촉진한다는 가설도 제기되고 있다.41) 당질코티코이드의 항진은 다양한 사이토카인의 감소와 더불어 임상적으로 유의한 면역억제를 일으키고, 스트레스 하에서 과다 분비된 노르에피네프린은 림프구 기능의 억제를 유도한다.42) 
   우울증과 면역력과의 관계를 살펴보면, 우울증의 심각도는 백혈구 수치와 NK(Natural Killer) 세포 수의 감소와 관계되며, 유방암 환자에서는 NK 세포의 세포독성 감소와 관련되어 암의 전이에 영향을 미친다고 보고된다.43)44) 또한 IL-12는 세포 매개 면역의 핵심 유도체로서 γ-INF을 생산하는 T-helper 림프구의 분화를 촉진하는 사이토카인인데, 스트레스 하에서 증가되는 당질코티코이드와 노르에피네프린이 IL-12의 생성을 억제하여 세포 면역력을 감소시킨다.45)46) 이러한 스트레스와 우울증에 의한 암 진행의 촉진은 화학적 발암물질에 의한 암보다 DNA 종양 바이러스, Ebstein-Barr 바이러스, retrovirus 삽입과 같은 바이러스와 관련된 암에서 보다 뚜렷하였다.46) 이는 HPA 축과 자율신경계에 의해 활성화되는 세포 내 신호전달경로가 잠재된 종양 바이러스를 재활성화 시키고, 종양유전자 발현을 자극하며, 숙주 세포의 바이러스에 대한 저항력을 억제하기 때문으로 요약할 수 있다.39)41)47) 또한 스트레스로 인한 DNA 손상의 증가, 돌연변이의 축적, DNA 복구의 실패, apoptosis의 억제 등도 암의 증식과 관련되는 인자로 여겨진다.48)49)
   암 환자에서 우울증과 생존율 간의 연관성을 고려할 때 빼 놓을 수 없는 문제는 자살이다. 암이라는 신체적 질병과 암이 호발하는 고령은 자살의 독립적인 위험 인자이고, 우울증도 전체 자살 원인의 70% 이상을 차지하는 주요 원인이 되기 때문에, 우울증이 있는 암 환자에서는 자살 위험성을 항상 염두에 두어야 한다.50) 실제 선행 연구결과에도 암 환자의 자살률은 연령을 통제하고도 일반인에 비해 유의하게 높았다.51)52)53) 암의 종류에 따라서는, 특히 췌장암, 구강암, 식도암, 간암, 두경부암, 그리고 폐암을 포함한 호흡기계 암에서 자살률이 높았다. 자살률이 높은 암들의 공통점은 이들이 알코올이나 흡연과 관련되고, 우울증 발생 가능성이 높고, 예후가 상대적으로 나쁜 암이라는 점이다.52)53)54) 암 환자의 전반적인 자살 위험 요인에 대해서는 표 1에 제시하였다. 
   우울증과 암의 진행과의 관련성에 대한 연구의 또 하나의 초점은 우울증을 치료함으로써 암의 진행을 억제할 수 있는가 하는 것이다. 선행연구 결과 아직 그 증거는 뚜렷하지 않은 것 같다. 우울증을 감소시키는 정신치료적 개입이 코티솔 과분비와 같은 중개 요인을 억제하여 면역반응을 증가시키고 종양 발생, 진행 및 전이를 조절할 수 있다는 일부 보고도 있었지만, 장기 생존율에 영향을 미치지 않았다는 연구 결과도 있었다.55)56)57) 항우울제의 사용도 일부 암의 진행과 관련되는 염증 반응을 억제하였다는 보고가 있었다.58)59) 특히 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor；SSRI)는 NK 세포의 수를 증가시키고,60) 직접적으로 림프종과 백혈병의 종양 세포에 대한 apoptosis를 증진시켜 종양 증식을 억제하였고, 역학연구에서도 대장암의 발현을 억제하였다고 보고되었다.61)62)63) 스트레스로 인한 자율신경계 항진을 조절할 수 있는 베타차단제도 암의 진행을 억제하였다.64)65) 그러나 이와 같은 정신사회적 및 약물 치료가 암 진행에 미치는 영향 및 그 기전을 확증하기 위해서는 향후 보다 면밀한 연구가 필요하다. 

진단 및 평가
   암 환자에서 우울증의 유병률은 매우 높고 우울증이 암의 임상 경과에 미치는 영향도 심각한데 비해, 실제 임상 현장에서 암 환자의 우울증은 적절히 진단되거나 치료되지 못하고 있다.66) 여기에는 종양을 치료하는 의사의 우울증 자체에 대한 이해 부족, 환자나 보호자의 정신과 치료에 대한 거부감, 그리고 우울증 진단을 어렵게 만드는 암의 특수성 등이 기여한다. 즉, 암 자체의 증상 및 암 치료 과정에서 발생하는 부작용이 우울증상과 유사하여 이를 우울증이 아닌 암의 일반적인 경과로 받아들이는 경향이 있다.66)67) 예를 들면 DSM-IV68)의 우울증 진단기준 9개 항목 중 활력의 상실/피로감이나 체중/식욕의 변화와 같은 항목은 암 환자가 호소하는 가장 흔한 증상 중 하나이기도 하다. 실제로 항암치료를 받는 암 환자의 90% 이상에서 피로감이 발생한다고 보고된다.69) 게다가 절망감이나 우울기분 같은 심리적 증상까지도 암이라는 심각하고 두려운 질병 앞에 나타나는 정상적인 심리 반응으로 받아들여 우울증을 간과하는 경우가 적지 않다.3)
   암 환자의 우울증 진단에는 여러 기준이 사용되고 있는데, 신체 증상을 어떻게 받아들이는지 여부에 따라 우울증 진단의 민감도와 특이도가 달라진다. 구조화된 면담 도구인 SADS(Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia)70)와 RDC(Research Diagnostic Criteria)71)를 사용하여 우울증을 진단하면 신체 증상까지 포함하여 우울증을 진단하게 되어 높은 민감도와 위양성률을 나타내게 된다. 실제로 암에 의한 신체증상들을 배제한 진단과 비교해 우울증의 유병률이 8% 정도 차이가 난다고 보고되었다.72) 현재 널리 사용되고 있는 DSM-IV68)의 진단기준과 이를 위한 구조화된 면담 도구인 SCID(Structured Clinical Interview for DSM-IV)73)는 암 환자의 우울증을 진단하는데 원인론적 접근을 하고 있다. 즉, 우울증상이 신체 질환의 직접적 생리적 효과로 나타나지 않았을 때만 우울삽화에 포함시키도록 정의하고 있다. 하지만 임상 실제에서 피로감이나 식욕의 감소와 같은 신체 증상이 신체 질병에 의한 직접적 결과인지 우울증에 의한 것인지 구분하기란 쉬운 일이 아니다. 
   반대로 위의 2가지 신체증상 항목을 아예 배제하고 우울증을 진단하기도 하는데, 이럴 경우 정반대의 문제, 즉 특이도는 높아지지만 낮은 민감도를 보여 위음성이 증가하게 되는 문제가 발생한다.74) 이를 보완하기 위해 Endicott75)은 인지적인 증상들(우유부단함, 절망감, 비관적 태도)을 신체증상 대신에 부가적으로 평가하는 방법을 제시하였다. 하지만 심리적인 기준으로 신체적인 증상을 대신한 것이 우울증을 진단하는데 더 확실하고 정확한 방법이라고 단정하기도 어렵다.76)77) 따라서 암 환자에서 우울증을 진단할 때는 위의 다양한 접근법들(무조건 신체증상 포함, 신체증상에 대한 원인론적 접근, 무조건 신체증상 배제, 신체증상을 인지증상으로 대체)과 연관된 각각의 문제점을 고려하여, 실제 처한 임상 상황과 연구 상황에서 어떠한 진단적 접근이 가장 유용하고 원하는 목적에 부합한 것인지 개별적으로 판단할 수 밖에 없다. 
   암 환자에서 우울증을 평가하는데 사용되는 척도를 선택할 때도 진단할 때와 비슷한 문제점들을 고려하여야 한다. 암 환자의 우울증을 평가하는 척도는 크게 면담을 통한 객관적 평가척도와 환자 스스로 작성하는 자기보고형 척도로 대별할 수 있다. 우울증의 객관적 평가척도로 널리 쓰이는 Hamilton Depression Rating Scale(HAM-D)78)와 Montgomery Asberg Depression Rating Scale(MADRS)79)이 암 환자의 우울증에도 가장 널리 사용되어 왔다. 이 중 MADRS는 신체증상과 관련된 항목이 적어 암과 그 치료 과정으로 인한 신체증상 때문에 우울증이 과대 평가될 가능성이 낮고, 약물치료의 효과를 평가하는데 적합하다는 특징이 있다.80) 
   자기보고형 척도로는 Beck Depression Inventory(BDI),81) Zung Self-rating Depression Scale(ZSRDS),82) Center for Epidemiologic Studies Depression Scale(CES-D),83) Hospital Anxiety and Depression Scale(HADS),84) Geriatric Depression Scale(GDS) 등85)이 사용된다. 이 중 BDI와 ZSRDS가 신체증상을 포함하고 있는 반면, HADS는 우울증의 신체증상들을 문항에서 제거해 위양성을 줄일 수 있어 신체질환이 있는 우울증 환자들에게 유용한 도구로 사용되고 있다. 이 때문에 암 환자들의 우울증에 대한 연구 다수에서 HADS을 사용했다.86) HADS는 전체 14항목 중 7문항씩 나누어 우울증상과 불안증상을 각각 평가할 수 있도록 고안되었다. 국내에서도 신체질환으로 입원치료 중인 환자들을 대상으로 표준화가 이루어졌고, 우울증 진단 절단점으로는 우울증 7항목에 8점을 제시하였다.87) GDS는 암 환자가 노인 인구에 많이 발생하기 때문에 사용되기도 한다. 최근에는 암 환자의 우울증을 평가하는데, 암 환자의 특성상 긴 시간 면담하거나 설문을 작성하는데 어려움이 있는 점을 고려하여, 고통 온도계(Distress Thermometer)라는 시각적 측정 척도 한 문항으로 우울증을 평가하는 방법이 미국의 국립 통합 암 센터 연대(National Comprehensive Cancer Center Network)에서 제시되었다.88) 이러한 평가방법은 간편하면서도 우울증 평가의 타당도가 높다고 보고된다.89)90)
   어떤 척도가 암 환자의 우울증을 평가하는데 가장 적합할지 결론 내리는 것은 쉽지 않다. 신체증상을 배제하고 평가하는 것이 특이도가 높은 평가 방법일 수 있지만, 신체증상이 전체 우울증상과 매우 밀접한 관련이 있어 우울증 자체의 심각도를 예측할 수 있는 중요한 인자가 되기도 한다.91) 또한 암 환자에서 항우울제 효과를 평가할 때 식욕부진, 통증, 피로감, 쇠약감 등의 신체증상이 항우울제 치료로 개선된다면, 그 증상들이 우울증에 의한 것인지 암의 증상이나 항암치료의 부작용에 의한 것인지는 큰 의미가 없을 것이다. 특히 우울증이 암 자체의 진행 및 신체건강 상태와 밀접한 영향을 주고 받는 관계에 있다는 점을 고려하면 더욱 그렇다. 따라서 임상가나 연구자가 진료목적과 연구목적에 따라 대상 환자의 특성에 맞게 각각의 평가척도의 특성을 고려하여 선택하는 것이 타당할 것이다.

치     료
   암에 동반된 우울증의 치료는 크게 정신사회치료와 약물치료로 대별된다. 정신사회치료는 크게 개인치료와 집단치료로 나눌 수 있는데, 개인치료에는 지지 정신치료와 인지행동치료가 주로 사용되고, 실존치료와 대인관계 치료 등도 간혹 사용된다.92) 지지 정신치료는 환자의 정서 상태를 경청하고 지지해주는 기법이고, 인지행동 치료는 환자들이 처한 상황을 우울하고 불안하게 받아들이는 대신 보다 적응적으로 받아들일 수 있도록 돕는 치료이다. 아울러 이완, 탈감작, 최면, 스트레스 관리 등의 기법이 인지행동 치료에 사용된다. 이들의 치료 효과에 대해서는 광범위한 연구들에서 정신치료적 개입들이 암 환자의 우울증상을 개선시키는데 효과적이라고 보고되고 있다.57)93)94)95) 특히 인지행동치료는 유방암 환자를 대상으로 한 연구가 많이 진행되었는데, 우울증과 삶의 질은 물론이고 암으로 인한 통증을 개선시키는데도 효과적이라고 보고되었다.95) 
   일반 우울증의 치료에서와 같이 약물치료와 정신사회적 치료를 병행하는 것이 보다 효과적이다. 그런데, 암에 동반된 우울증을 치료하기 위한 약물선택은 일반 우울증을 치료할 때와 다른 몇 가지 특징이 있다. 첫째, 신체 건강 상태가 불량한 상태에 있는 경우가 많으므로 부작용 평가와 관리가 중요하다. 둘째, 암의 치료와 기타 다른 신체질환 때문에 다양한 약물을 복용하는 경우가 많아 약물 상호작용이 적은 약물을 사용하는 것이 좋다. 셋째, 우울증 자체에 대한 효과는 물론이고, 통증, 피로, 구토, 가려움, 안면홍조 등과 같은 암과 관련된 다양한 신체상태를 함께 개선할 수 있는 약이 선호된다. 넷째, 말기 암 환자의 경우에는 여명을 고려하면 효과 발현이 빠른 약물이 선호된다. 다섯째, 통제된 연구를 통해 암 환자의 우울증에 효과적이라고 연구된 약물을 선택하는 것이 합리적일 것이다.
   이러한 특징에 따라 각 항우울제를 평가한 결과를 표 2와 아래 본문에 제시하였다. 각 약물 별로 특성을 살펴보면, 먼저 삼환계 항우울제(TCA)는 암 환자에서 우울증을 치료하는데 전통적으로 중요한 방법으로 사용되었는데, 약 70%의 환자에서 치료 반응을 보였다.96) 하지만 이들 약물들은 변비, 구강건조, 요저류, 어지럼증과 같은 많은 부작용을 나타내어, 암과 그 치료 과정에서 이러한 증상을 이미 겪고 있거나 신체 건강이 취약한 환자에게 사용하는데 제한점을 갖는다. 
   SSRI는 TCA의 이러한 제한점을 극복한 약물로 최근 가장 널리 쓰이는 항우울제이다. fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, fluvoxamine과 같은 SSRI는 우울증의 치료에 TCA처럼 효과적이면서 내약성도 뛰어나다. 또한 SSRI치료를 받는 암 환자에서 낮은 자살 위험도를 보였다.96) 하지만 SSRI는 오심, 구토, 불면, 그리고 성기능 장애의 부작용을 흔히 나타낸다.97) 특히 암 환자의 오심을 치료하기 위해 사용하는 ondansetron의 효과를 감소시킨다는 보고도 있다.98) 이들 SSRI 중 무작위 이중맹검 시험을 통해 암 환자에게 항우울 효과가 입증된 약물은 현재 paroxetine과 fluoxetine이다.99)100) 이 약물들은 암 환자의 삶의 질도 유의하게 개선시켰다. 그러나 이 약물들은 fluvoxamine과 더불어 다른 약물들과 상호작용이 크다는 제한 점이 있다. 반면 sertraline과 citalopram은 약물 상호작용이 적어 암 치료약물과 함께 사용해도 상대적으로 안전한 약물이다.97) SSRI는 우울증상은 물론이고 유방암이나 전립선 암 치료 과정에서 잘 나타나는 안면 홍조를 치료하는데도 효과적이라고 보고되는데, 특히 sertraline과 fluoxetine은 이중맹검 시험에서 그 효과가 입증되었다.101)102) paroxetine은 암 환자를 포함한 전신 신체 상태에 의한 가려움증에 대한 효과가 이중맹검 연구에서 확인되었다.103) 앞서 언급했듯이 citalopram, fluoxetine, paroxetine은 항우울 효과뿐만 아니라 burkitt 림프종이나 급성 골수성 백혈병의 암세포를 파괴하여 직접적으로 항암효과를 나타낸다는 보고가 있었고, fluvoxamine은 NK 세포의 수를 증가시켰다.59)60)61)62) 최근 역학 연구에서는 SSRI 사용이 대장암 발생을 감소시킨다는 보고63)가 있었던 반면 paroxetine, sertraline, fluoxetine 등의 사용이 유방암 발생 위험 가능성이 있다는 논쟁도 있어왔는데 결론은 뚜렷하지 않아 향후 이에 대한 체계적인 연구가 필요하다.104) 
SSRI가 세로토닌에 주로 작용하여 효과를 나타내는 반면, 노르에프네프린이나 도파민에도 작용하여 이른바 이중작용(dual action) 항우울제로 불리는 약물로 venlafaxine, mirtazapine, bupropion 등이 있는데, 이들도 암 환자의 우울증에 널리 사용되고 있다. 이중작용 항우울제는 노르에피네프린 수용체에 작용하기 때문에 다양한 통증 치료에도 널리 사용되고 있는데, 특히 venlafaxine은 이중맹검 연구에서 암성 통증에 효과가 있었다.105) venlafaxine은 또한 안면 홍조에 대한 이중맹검 연구에서도 효과적이었다.106) 단, 고용량에서 혈압 상승을 유도할 수 있어 주의를 요한다.97) bupropion은 약물의 도파민성 작용으로 암 환자에게 흔한 피로감에 효과적이다.107) 또한 암 환자에게 자주 발생하는 하지불편증후군(Restless Legs Syndrome；RLS)이 동반된 우울증에서도 다른 항우울제들이 RLS를 악화시키는 것과 달리 도파민성 작용때문에 우울증과 RLS 모두에 효과적이었다는 보고가 있다.108) 금연에도 효과적이기 때문에 흡연하는 폐암환자의 금연을 유도하기 위해서도 사용된다. 그러나 bupropion은 고용량에서 경련을 유발할 수 있으므로 이에 대한 주의를 요한다.97) 또한 bupropion과 venlafaxine은 SSRI처럼 오심을 빈번하게 유발하여 항암치료를 받거나 위장관 수술을 시행 받은 암 환자에게 사용할 때 주의를 요한다.
   반면 mirtazapine은 5-HT3 수용체를 길항하는데, 이는 암 환자에게 오심 치료제로 널리 쓰이고 있는 ondansetron과 같은 기전으로 오심을 수반하는 암 환자의 우울증 치료에 안전하게 사용할 수 있다. 더욱이 여러 연구를 통해 mirtazapine이 기존의 치료방법으로 해결되지 않는 오심과 구토에 대해서도 치료 효과가 크다고 보고되고 있고,109)110) 암 환자의 오심에도 효과적이라는 증거가 제시되고 있다.111) mirtazapine은 항히스타민 효과와 5HT-2C 수용체 길항효과가 있어 식욕증가와 관련되어 체증증가가 매우 흔한 부작용으로 보고되고 있는데, 암 환자에게는 이러한 부작용이 오히려 치료적으로 활용될 수 있다. mirtazapine은 약물 상호작용이 적어 다른 약물과 병합요법 시 상대적으로 안전하다는 장점도 있다. 또한 SSRI, venlafaxine, bupropion 등의 항우울제들이 불면을 유발하는 것에 비해, mirtazapine은 5-HT2 수용체를 차단하여 수면의 질을 향상시켜 암 환자에게 빈번히 나타나는 수면장애에도 효과적이다.112) 다만, 사용 초기에 항히스타민 효과때문에 오히려 과진정이나 어지럼증을 일으켜 내약성을 저하시키는 경우가 있다. 더욱이 암 환자들이 복용하는 마약성 진통제나 항암제도 진정효과가 큰데다가 암 자체로 인한 신체적 쇠약감을 호소하는 환자도 적지 않아 이들에게 mirtazapine을 사용할 때는 초기 과진정 발생에 대한 주의를 요한다. 또한 mirtazapine은 암 환자에게 빈발하는 RLS를 악화시키거나 유발한다는 보고가 있어 이에 대한 주의도 필요하다.113) mirtazapine의 또 다른 부작용으로 중립구 감소증을 유발한다는 보고가 있어 항암치료 중인 환자에게 사용할 때 주의를 요하나 중립구 감소증 자체가 비적응증으로 제시되지는 않는다.14) 
   정신자극제인 methylphenidate도 5~20mg 용량에서 암 환자에게 효과적으로 사용할 수 있다는 많은 보고가 있다.114)115)116)117) 이는 임상적인 효과가 일반 항우울제에 비해 빠르고 피로, 진정, 그리고 인지기능 저하와 같은 다른 동반 증상들을 완화시키는 효과가 있으며 부작용이 적기 때문이다. 이러한 특성 때문에 methylphenidate는 고령의 환자나 말기 암 환자에게 더욱 유용하게 사용되고, 항우울 효과를 위한 목적 이외에도 마약성 진통제로 인한 진정 효과를 개선시키기 위한 병합요법으로도 즐겨 사용되고 있다.118) 부작용 측면에서는 methylphenidate는 식욕저하를 잘 유발시키지만, 말기 암 환자에게 사용할 때는 오히려 식욕을 개선시킨다고 보고되었다.116)117) 심방 세동이나 간질의 위험성이 있는 환자에게 사용할 때는 주의를 요한다.14)

 결론 및 제언
   암 환자의 우울증 유병률은 일반인구에 비해 높고, 암 환자에게 발생한 우울증은 암의 진행을 촉진해, 이 두 질병은 양방향으로 서로 관련되어 있다. 암 환자의 발생과 생존율이 점차 증가하고 삶의 질에 대한 관심도 높아지고 있어 암 환자의 우울증을 발견하여 치료하는 것은 매우 중요하다. 하지만 암 환자의 우울증이 적절한 치료로 연결되지 못하는 경우가 적지 않다. 이를 개선하기 위해서는 일반 의료진을 대상으로 우울증을 교육하여 그 심각성을 인식시키는 것이 매우 중요하다. 이를 위해 정신과 의사들이 종양을 치료하는 의료진과 관계를 잘 맺는 것도 중요하다. 암 환자와 그 보호자들에게도 우울증이 전반적인 신체 건강에 미치는 영향에 대한 교육과 홍보를 하고 정신과에 대한 낙인현상을 줄이기 위해 노력 해가야 한다. 
   암 환자의 우울증과 관련한 향후 연구의 방향으로는 잘 고안된 역학 연구를 통해 암과 우울증의 관계 및 서로 간의 영향에 대한 보다 명확한 결론을 도출할 필요가 있다. 또한 그 기전에 대한 더욱 깊이 있는 내분비적, 면역학적 연구도 필요하다. 임상 현장에서 암 환자의 우울증을 치료하기 위한 여러 정신사회적, 약물학적 치료가 진행되고 있지만, 대규모 집단을 대상으로 한 잘 통제된 연구는 아직 많지 않아 체계적인 연구 및 검증이 필요하다. 또한 항우울제의 직접적인 종양 억제 효과나 종양 유발 가능성에 대한 연구도 진행되어야 할 것이다.
   결론적으로 암 환자에게 발생하는 우울증의 진단과 치료는 암이 호발하는 연령대 및 성별의 특성, 암의 특성, 그 암을 치료해가는 과정 및 우울증의 특성 모두를 고려하여 이루어져야 한다. 따라서 종양과 정신의학 두 분야 모두에 전문화된 임상 인력의 양성 및 연구가 필요하다. 

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