Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

Current Issue Archives
Search
Advanced Search
Editorial Office

Review

  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 15(3); 2008
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2008;15(3):175-85. Published online: Mar, 1, 2008

Abstract PDF Full Text

Cytokines and Depression

  • Yong-Ku Kim, MD, PhD
    Department of Psychiatry, Korea University, College of Medicine, Ansan, Korea
Abstract

Accumulating evidence has suggested the existence of reciprocal communication between immune, endocrine, and neurotransmitter system. Cytokine hypothesis of depression implies that increased pro-inflammatory cytokine such as -1, IL-6, IL-12, TNF-α, and IFN-γ in major depression, acting neuromodulators, play a key role in the mediation of behavioral, neuroendocrine, and neurochemical disturbances in depression. Concerning the relation between cytokines and serotonin metabolism, pro-inflammatory cytokines have profound effects on the metabolism of brain serotonin through the enzyme indoleamine-2,3-dioxygenase(IDO) that metabolizes tryptophan, the precursor of 5-HT to neurodegenerative quinolinate and neuroprotective kynurenate. The neurodegeneration process is reinforced by the neurotoxic effect of the hypercortisolemia during depression. From this perspective, it is possible that efficacy of antidepressants in the treatment of depression may, at least in part, rely on downregulation of pro-inflammatory cytokine synthesis. So, the use of cytokine synthesis inhibitors or cytokine antagonists may be a new treatment approach in depression. However, at present the question whether cytokines play a causal role in the onset of depression or are mere epiphenomena sustaining depressive symptoms remains to be elucidated. Nevertheless, cytokine hypothesis has created new perspectives in the study of psychological and pathophysiological mechanism that are associated with major depression, as well as the prospect for developing a new generation antidepressants. 

Keywords Cytokine;Depression;IDO;Immune;Serotonin;Psychoneuroimmunology.

Full Text

교신저자：김용구, 425-707 경기도 안산시 단원구 고잔동 516 
교신저자：전화) (031) 412-5140, 전송) (031) 412-6599, E-mail) yongku@korea.ac.kr

서     론


   신경면역학적 관점에서 보면 뇌는 혈관-뇌 장벽(blood brain barrier, 이하 BBB)에 의해 말초 면역계로 부터 침범될 수 없는 특권을 가진 기관이 더 이상 아니다. 지난 수십 년의 연구들은 신경계, 면역계, 신경내분비계가 상호간에 서로를 조정하고 있음을 확인하였다(그림 1).1)2)3)4)5) 다시 말해, 중추신경계는 자율신경계와 신경내분비계를 통해 면역계에 영향을 미치는 반면, 면역계는 면역 세포에서 분비되는 cytokines를 통해 중추신경계에 영향을 미쳐 뇌의 행동 및 감정을 조절하고 있다.6) 따라서 면역계는 내적 혹은 외적 스트레스를 인식하는 감각 기관으로 간주할 수 있으며, 면역계는 cytokines를 통해서 정보를 중추신경계와 내분비계로 전달하고 있다. 
   인간이 심한 심리적 혹은 신체적 스트레스 상태에 놓이게 되면 항상성이 파괴되고, 면역계의 이상 반응을 일으키게 되는데, 면역계의 이상이 중추신경계에 영향을 미쳐 신경학적 이상 혹은 정신병리를 유발할 수 있는지는 의문이다. 이러한 관점에서 면역계의 기능 이상에 의해 중추신경계의 변화를 초래할 수 있는 가능성이 가장 높은 질환이 주요우울증이다.7) 우울증은 스트레스에 대한 유전적 취약성을 가진 개인에서 이혼, 사별 등의 부정적인 생활사건 혹은 아동기의 부정적 경험 등의 외적 스트레스(external stress) 혹은 바이러스, 뇌졸중, 자가면역질환 등의 내적 스트레스(internal stress)에 의해 발생된다는 스트레스-소인 모델(stress-diathesis model)로 설명할 수 있다.8) 스트레스는 면역계, 신경전달물질계, 신경내분비계, 중추신경계의 총체적인 변화를 유발하며, 이러한 시스템들의 상호작용이 우울 증상을 발현시키고, 지속하며, 종결시키는 역할을 한다. 특히, 면역계는 내적 혹은 외적 스트레스를 인식하는 감각 기관으로 간주할 수 있으며, cytokines를 통해서 정보를 중추신경계와 내분비계로 전달하게 된다. 
   최근의 임상적, 실험적 연구들은 내적 혹은 외적 스트레스에 의한 cytokine system의 장애가 취약성이 있는 개인에서 우울 증상의 발현과 지속에 중요한 역할을 담당하고 있음을 제안하고 있다. 더욱이, cytokines는 우울증의 병태생리와 가장 관련이 높은 두 가지 생물학적 체계 즉, 시상하부-뇌하수체-부신피질(hypothalamic-pituitary-adrenal, 이하 HPA)축과 카테콜아민/교감신경계 활성의 원인일 수 있다. 따라서 cytokine 모델은 우울증의 병태생리를 이해하려는 새로운 시도로서 정신면역약물학은 우울증에서 중요한 치료적 의미를 가질 수 있다.
   본 종설에서는 cytokine이 중추신경계, 신경내분비계, 신경전달물질계와 어떻게 상호작용을 하고 있는지 알아보고, cytokine이 주요우울증에서 병인과 정신병리에서 어떤 역할을 하고 있는지 재고해 보고, 우울증 치료에 cytokine을 이용할 수 있는지를 기술해 보고자 한다. 또한 cytokine 가설의 의의와 문제점도 함께 다루어 보고자한다. 

 본     론
1. Cytokines and neuroimmune circuits
   Cytokines는 면역 세포간에 정보를 매개하는 역할을 하고 있으며, 다른 면역 세포에 대해 활성 혹은 억제적으로 작용하여 마치 회로망처럼 복잡한 기능을 하고 있다(그림 2). Cytokines는 단핵 세포(monocyte) 혹은 대식 세포(macrophage)와 림프구(lymphocyte)에서 주로 분비되지만, 또한 신경원(neuron), 내피 세포(endothelial cell), 성상 세포(astrocyte)나 소교 세포(microglia) 등의 뇌 세포에서 분비되며, 종류별로 interleukins 이하 IL-), chemokines, tumor necrosis factors(이하 TNF-), interferons(이하 IFN-)으로 구성되어 있다.
   단핵 세포 혹은 대식 세포에서 분비되는 peripheral cytokine의 생산은 면역활성의 정도에 따라 다르다. 급, 만성 염증 혹은 조직손상 등의 병적상태에서는 면역기능이 활성화되고 거식 세포의 활성이 증가되어 IL-1, IL-6, TNF-α 등의 pro-inflammatory cytokine이 증가된다. HPA 축의 활성화에 의한 부신피질에서 분비되는 cortisol이 peripheral cytokines의 생산에 가장 중요한 역할을 한다. 즉, cortisol 농도가 낮으면 pro-inflammatory cytokines 생산을 증가시키고, 반대로 농도가 높으면 면역기능을 억제시킨다.9) 신경전달물질계는 시상하부을 통해 cortisol의 농도를 변화시킴으로써 peripheral cytokines에 영향을 준다. 가령, acetyl choline(이하 Ach), dopamine(이하 DA), noradenaline(이하 NA)은 시상하부의 CRH의 분비를 촉진시켜 면역계를 조절하고, serotonin(5-HT)은 CRH와 ACTH의 분비를 억제한다.10) 자율신경계도 또한 peripheral cytokine의 생산을 조절한다. 부교감신경은 면역계에 직접 신경이 전달되어 면역기능을 조절하고, 교감신경은 peripheral sympathetic ganglia로부터 NA분비를 통해 면역계에 영향을 미친다. 뇌교에 위치한 부교감 미주핵(vagus nucleus)은 미주신경에서 분비되는 Ach을 통해 면역기능과 cytokine 생산을 억제한다.11) 
   Peripheral cytokines는 친수적(hydrophllic)이고, 분자량이 크기 때문에 정상 상태에서는 BBB를 통과할 수 없다. 그러나 BBB의 투과도가 높아진 병적상태에서는 peripheral cytokines가 BBB를 통과할 수 있게 되거나 혹은 cytokines에 의해 유리되는 intermediates(nitric oxide 혹은 prostaglandin)를 통해 중추신경계에 영향을 미칠 수 있다.12)13) IL-1 수용체가 소동맥(arteriole) 혹은 맥락총(plexus choroideus) 주위의 교 세포(glial cell)에 집중적으로 밀집되어 있다는 사실14)은 중추신경계 IL-1 수용체와 말초혈액에서 중추신경계로 침입하는 IL-1 사이에 밀접한 소통이 있음을 시사한다. 이외도 peripheral cytokines가 중추신경계에 미치는 경로는 BBB가 없는 해부학적 부위인 circumventricular organs를 통해 수동적으로 확산되거나 능동적인 운송 기전에 의해 중추신경계로 전달되거나, 미주신경(vagus nerve)을 통한 신경전달이 말초에서 중추로 면역신호(immune signal)를 전달할 수 있다.9) 
   Central cytokines는 주로 성상 세포 혹은 소교 세포에서 분비되지만 어떤 상태에서는 신경원(neuron)이 cytokine을 분비한다.15) Central cytokines생산은 circumventricular region, hypothalamus, hippocampus, cerebellum, forebrain, basal ganglia, brain stem nuclei 등의 뇌 부위에서 이루어진다.16) 뇌에서 분비되는 IL-1은 hypothalamus와 hippocampus에서 발견된다.17) Central cytokines는 뇌에서 역할이 완전히 규명되지는 않았지만 IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ 등의 pro-inflammatory cytokine은 neuronal development, plasticity, synaptogenesis, tissue repair의 역할을 하는 것으로 생각하고 있다.18)19)20) 그러나 반대로, pro-inflammatory cytokines은 뇌 손상 이후 나타나는 신경원 괴사를 촉진시키기도 한다.21) 
   Cytokine 수용체들은 면역계뿐만 아니라 말초신경계와 중추신경계를 포함한 다양한 조직에 위치하고 있다. 가령 IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α의 수용체들은 해마와 시상하부에 고밀도로 위치하고 있다.22) IL-1의 경우 두 가지 수용체(type I과 type II)가 존재하며, type I 수용체를 통해 핵 전사인자인 NFκB의 활성화를 통해 세포내 신호 전달이 가능하다. 특정한 정신 기능 혹은 정신질환에 대한 cytokines에 의한 중추적 역할은 cytokines의 특별한 기능에 의한 것이 아니라 무엇보다도 그들의 수용체의 중추신경계에서의 위치와 관련이 있다. 일차적으로 청반핵, 해마, 전전두엽 피질 그리고 시상하부 등의 중추신경계 구조물이 중추 cytokine의 영향을 받는 구조물이며, 이러한 구조물은 심리학적 변화를 일으키는 생물학적 과정과 관련이 있다.23)

2. Cytokine and depression
   많은 임상적, 실험적 연구들은 내적 혹은 외적 스트레스에 의한 cytokine의 장애가 취약성이 있는 개인에서 우울 증상의 발현과 지속에 중요한 역할을 한다는 cytokine hypothesis를 제안하였다(그림 3).24)25)26)27)28)29) 1991년에 Smith30)가 macrophage theory of depression에서 우울증이 면역세포의 활성화에 의해 초래될 수 있다는 개념을 처음으로 소개하였고, 이후 1999년에 Maes31)는 주요우울증이 inflammatory response system의 활성화와 관련이 있다고 제안을 하였으며, 이 가설들은2003년에 Myint과 Kim32)에 의해 cytokine-serotonin hypothesis로 발전되었다. 
   우울증의 cytokine 가설을 지지하는 증거들로서 최근의 뇌-면역계간의 상호작용에 대한 연구들은 사이토카인과 우울증간의 관련성에 대해 몇 가지 중요한 결과를 제시하고 있다. 첫째, 동물실험 혹은 인체에 주입된 사이토카인이 우울증과 유사한 증상을 유발하였다. 가령, 간염 혹은 암 치료를 위해 투여된 IL-2 혹은 IFN-α는 피로감, 무감동증(apathy), 정신지연(mental slowing), 무쾌감증(anhedonia), 절망감(helplessness), 우울기분(dysphoria)을 유발하였으며,33) 마찬가지로 실험동물에게 IL-1, IL-6, IFN-γ 등의 사이토카인을 주입하면 무쾌감증, 절망감, 식욕저하, 사회적 위축, 정신운동지연, 수면, 학습, 기억의 변화가 유발되었다.34) 둘째, 우울증에서 IL-1, IL-6, IL-12, TNF-alpha 등의 pro-inflammatory cytokines의 증가, prostaglandin E2의 증가, negative immuno-regulatory cytokines이 증가되었다.28)35)36)37)38)39) 셋째, 사이토카인은 우울증의 병태생리와 가장 관련이 높은 두 가지 생물 학적 체계 즉 hypothalamic-pituitary adrenal(이하 HPA) 축과 카테콜아민/교감신경계 활성과 관련이 있다.40) 사이토카인들은 hypothalamic corticotropin-releasing hormone(이하 CRH), pituitary adreno-corticotropic hormone(이하 ACTH), adrenal steroidogenesis를 자극하여 HPA axis를 활성화시킬 뿐만 아니라,41)42)43) 세로토닌의 전구물질인 tryptophan에서 kunurenine으로 대사시키는 indoleamine-2,3-dioxygenase(이하 IDO)를 활성화시켜 뇌에서 세로토닌 합성을 결핍시킨다.44)45) 넷째, 항우울제가 면역 세포에서 사이토카인의 분비를 억제하거나 혹은 사이토카인 수용체의 길항제로 작용하여 우울 증상을 호전시킨다. 실제로, 항우울제는 단구 세포(monocyte) 혹은 대식 세포(macrophage)에서 분비되는 pro-inflammatory cytokines의 유리를 억제하고, 화학주성(chemotaxis)의 억제자로서 작용을 하며, anti-inflammatory cytokines 생산을 증가시킨다.46) In vitro 연구에서 clomipramine, sertraline, trazodone 등의 항우울제가 치료범위의 용량에서 IFN-γ의 억제와 IL-10의 증가를 통해 억제적 면역 효과를 나타내었다.47) 또한, clomipramine, imipramine, 혹은 citalopram 등의 항우울제는 lipopolysaccharide으로 유발된 IL-1β, IL-6, TNF-α 생산을 현저하게 억제하였고, T 세포에서 분비되는 IL-2와 IFN-γ도 항우울제에 의해 분비가 억제되었다.48) 한 동물실험에서는 쥐에게 항우울제를 투여시 여러 뇌 부위 -시상하부, 해마, 전두엽, 간뇌-에서 IL-1β mRNA 농도보다 IL-1 receptor antagonist mRNA 농도가 6~112배까지 현저하게 증가되었다.49)
   초기에는 우울증에서 HPA 축의 활성화에 의한 cortisol의 과다분비가 면역기능을 억제할 것으로 생각했으나,50) 최근에는 만성적 스트레스 혹은 우울증에서 면역세포의 glucocorticoid 수용체 기능이 억제되어 면역세포가 cortisol의 영향 받지 않을 것으로 생각하고 있으며, 이러한 결과는 세포성 면역 기능의 증가로 인한 pro-inflammatory cytokines의 과다분비때문인 것으로 추측된다.51) 이에 대한 증거로서 IL-1β과 IL-6 등의 pro-inflammatory cytokines가 시상하부의 부뇌실핵(paraventricular nucleus)으로부터 CRH의 분비를 자극하여, HPA 축을 활성화시켜 ACTH와 glucocorticoid의 분비를 촉진시키며, 또한 IL-1은 glucocorticoid 수용체가 세포질에서 세포핵내로 이동을 방해하여, glucocorticoid 수용체를 매개하는 유전자의 전사를 억제하였다.7)51) 이러한 결과는 cytokines이 glucocorticoid 수용체의 기능에 직접적으로 작용하여 glucocorticoid resistance을 유발할 수 있음을 시사하고 있다. 
   이러한 소견들은 사이토카인이 우울증의 병태생리와 항우울제 작용기전에 관련이 있을 수 있음을 시사하고 있다.

3. Cytokine-serotonin interaction via IDO；a neurodegeneration hypothesis of major depression
   우울증의 단가아민 가설(monoamine hypothesis)52)은 우울증의 원인과 병태생리를 뇌의 모노아민 신경전달물질로, 가령 도파민, 세로토닌, 노르아드레날린의 감소와 기능의 저하로 설명하고 있다. 이 가설과 부합하여 우울증의 경향이 있는 사람들은 취약한 세로토닌계를 가지고 있는데, 그러한 증거들로는 우울증 환자에서 세로토닌의 순환(turnover)이 증가되어 시냅스내에 세로토닌이 고갈되며, 이로 인해 5-HT2 수용체의 상향조절(up-regulation)을 유발한다.53) 우울증 환자의 혈액에서는 세로토닌의 전구체인 트립토판의 농도가 감소되어 있고,54) 트립토판이 결핍된 음식의 투여가 기분을 저하시키는55) 반면 트립토판 투여는 우울증상을 개선시켰다.56)
   임상적으로 볼 때 우울증은 반복적으로 발병하는 질환이며, 진행되면서 삽화간의 간격이 점차 짧아지는 경향이 있다.57) 우울증은 특히 노인에서 흔한데, 양로원에 거주하고 있는 노인, 내과적 만성질환들 - coronary heart disease, 당뇨병, 파킨슨씨병, 뇌졸중, 암-에서 흔하게 볼 수 있다.58)59)60) 따라서 우울증은 노인, 만성적인 내과 질환, 그리고 만성적 스트레스와 연관 있다. 그러나 모든 노인에서 혹은 만성질환을 가진 사람에서 다 우울증이 오는 것은 아니다. 그렇다면 이러한 개인간의 차이를 어떻게 설명할 수 있을 것인가? 이러한 차이를 생물학적으로 설명할 수 있는 한 가설이“우울증의 사이토카인-세로토닌 상호적용으로 인한 신경변성 가설”32) 이다(그림 4). 이 가설에서 심리적 스트레스(psychological stress)는 트립토판의 결손을 유발하여, 기분의 변동을 일으키게 되고, 이는 세로토닌 합성과 다양한 세로토닌 수용체 발현의 변동으로 균형을 유지하려는 시도를 하게 한다. 이것이 한 개인이 심리적 스트레스에 대처하는 첫번째 단계이다. 그러나 심리적 스트레스가 만성적으로 지속될 때, pro-inflammatory cytokines이 증가하기 시작한다. 신체적 스트레스(physical stress) 혹은 만성적 질환의 경우에도 pro-inflammatory cytokines이 증가한다. Pro-inflammatory cytokines의 증가는 보상기전에 의해 anti-inflammatory cytokines의 증가를 유발하여 그 균형을 유지하려고 노력하게 되는데 이것이 두번째 단계이다. 그러나 그 균형이 깨져 pro-inflammatory cytokines이 과다하게 증가하게 되면 동물에서는 sickness behavior, 인간에서는 우울증의 증상이 나타나게 될 것이다. 다시 pro-inflammatory cytokines의 증가로 인해 IDO 효소가 활성화되고, 트립토판에서 kunyrenine으로 대사되는 과정이 가속화될 것이다. 이 결과로 인해 뇌의 세로토닌 함량은 저하될 것이고 이것은 우울증에 취약한 사람을 우울증에 더욱 취약하게 만들 것이다. 종국에 가서는 트립토판의 대사는 복잡한 과정을 거쳐 결국 신경퇴행을 유발하는 quinolinate와 신경보호의 역할을 하는 kynurenate가 뇌에서 생성될 것이다. 이것이 세번째의 중요한 대처 전략이며, 신경퇴화와 신경보호의 균형을 유지하는 단계가 된다. 정상적인 신경퇴화 과정은 어느 정도 누구에게나 있을 것이다. 그러나 노인에서 혹은, 심한 스트레스 이후나 만성질환을 앓는 경우는 pro-inflammatory cytokine과 anti-inflammatory cytokines의 균형이 깨지고, 트립토판에서 kynurenine으로 대사되는 과정이 가속화됨에 따라 뇌의 세로토닌 함량이 저하되고, 신경퇴화와 신경보호의 균형마저 깨지게 되면 신경퇴화로 진행된다. 이어 해마, 전두엽 등의 여러 뇌 부위에서의 신경퇴화는 인지기능 및 기억능력 등의 장애로 이어지게 될 것이다. 결국, 이러한 신경퇴화는 뇌의 가능한 모든 대처 전략을 방해함으로써 우울증을 유발하게 되고, 불응성 우울증으로 진행하기도 할 것이다. 신경퇴화 과정은 스트레스로 인한 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 활성화에 의한 코티졸의 과다분비에 의한 신경독성에 의해 더욱 악화될 것이다.61)62)
   우울증의 신경변성 가설은 개인들이 스트레스의 강도와 기간에 따라 다양한 단계에서 다양한 스트레스에 대해 어떻게 대처할 수 있는지를 설명하고, 노인 혹은 만성질환에서 어떻게 우울증으로 발전하는가를 설명하고 있다. 최근 우울증을 대상으로 한 연구63)에서 우울증 환자가 정상인에 비해 tryptophan breakdown index가 유의하게 높고, kynurenic acid 농도는 감소되어 있었는데, 우울증에서 neuroprotection marker가 저하되어있음을 시사하고 있으며, 이는 우울증의 신경변성 가설을 뒷받침하고 있다. 

4. Treatment of cytokine-induced depression
   만약 스트레스 혹은 의학적 질환으로 인해 cytokines이 과다 분비되고 이로 인해 우울 증상이 발생된다면, 항우울제는 말초 혹은 뇌의 cytokines 생산과 작용을 억제하는 역할을 할 것이다. 우울증의 동물 모델에서 항우울제는 단핵 세포 혹은 거식 세포에서 분비되는 pro-inflammatory cytokines의 유리를 억제하고, anti-inflammatory cytokines 생산을 증가시킨다.64) 또한 in vitro 연구는 clomipramine, imipramine, 혹은 citalopram 등의 항우울제가 lipopolysaccharide(이하 LPS)로 유발된 IL-1β, IL-6, TNF-α 생산을 현저하게 억제하고, T 세포에서 분비되는 IL-2와 IFN-γ도 항우울제에 의해 분비가 억제되었다.48) 더욱이 쥐에게 항우울제의 장기투여는 여러 뇌 부위-주로 시상하부, 해마, 전두엽, 간뇌-에서 IL-1β mRNA 농도보다 IL-1ra mRNA 농도가 현저하게 증가(6~112배까지)되었다.49) 우울증 환자를 대상으로 한 연구에서도 항우울제 투여가 pro-inflammatory cytokines을 감소시키고, anti-inflammatory cytokines을 증가시켰다.28)37)65)66)
   이러한 결과들은 항우울제가 면역 세포에서 cytokine 분비를 억제하거나 혹은 cytokine 수용체를 길항하여 우울 증상을 호전시킨다는 사실을 시사하고 있다. 
   그러면 항우울제가 어떤 기전에 의해 cytokines의 분비를 조절하여 우울증상을 호전시키는가? 이에 대한 몇 가지 가설이 제안되었다.67)68)69)70) 첫째, 항우울제 치료로 나타나는 말초, 중추 cytokines변화는 항우울제로 의해 나타나는 신경전달물질의 변화에 이차적 결과일 수 있다. 가령, 스트레스에 의해 증가된 IL-6은 β-adrenoceptor antagonist인 propranolol으로 전처치하였을 때 억제되었는데, 이러한 결과는 스트레스에 의한 IL-6의 증가가 부신수질에서 아드레날린의 증가로 인한 교감신경계에 의해 매개된다는 것을 뜻한다. 또한 면역 세포는 신경전달물질에 대한 수용체를 가지고 있으며, 항우울제는 이들 수용체 수준에 작용하여 면역 세포의 활성을 조절할 수 있다. 가령, T 임파구는 5-HT 수용체(5-HT1A, 5-HT2A/2C)뿐만 아니라고 친화력의 5-HT transporter를 발현시킨다. 거식 세포는 혈소판의 그것과 유사한 5-HT uptake system을 갖고 있다. 그래서 SSRIs, 삼환계 항우울제, 비정형 우울제는 세포내 5-HT 저장의 결핍, 세포외 5-HT의 증가, 5-HT2A/2C 수용체 차단의 세로토닌 기전에 의해 negative immunoregulatory effect를 나타낼 수 있다. 둘째, 항우울제는 cytokine에 의해 발생된 glucocoticoid receptor resistance를 회복시킨다. 그럼으로 항우울제는 HPA axis의 negative feedback의 억제를 회복하여 HPA axis 기능이 정상적으로 작동하도록 한다. 셋째, 항우울제는 cytokines에 의해 증가된 NO 혹은 PGE2 생산을 억제한다. 넷째, 항우울제가 IDO 활성을 억제한다. 다섯째, 항우울제가 거식 세포 혹은 임파구에 직접 작용하여 anti-inflammatory cytokine의 생산을 자극한다. 
   Cytokines의 장애가 우울증의 병태생리에 관련이 있다면, inflammatory cytokines를 조절할 수 있는 receptor antagonist, anti-cytokine antibody, anti-inflammatory cytokines는 우울 증상을 호전시킬 수 있을 것이다. 우울증 치료에 cytokine inhibitor의 치료적 효용성에 관해서는 좀 더 많은 연구가 필요하나, 이전의 몇몇 실험적 연구는 그 가능성을 제기하고 있다. 항우울제의 장기 투여 후 백서의 시상하부, 해마, 전두엽, 간뇌 부위에서 IL-1 receptor antagonist(IL-1ra) mRNA가 현저하게 증가되었고, IL-1ra로 전처치된 쥐에서 inescapable shock으로 유발한 학습된 절망(learned helplessness)이 억제되었다.71) 이러한 결과는 스트레스로 인한 IL-1 분비가 우울증의 학습된 절망 모델에서 나타나는 행동적 장애를 유발하는 일차적인 원인 중 하나일 수 있음을 시사하는 것이다. 더욱이, CRF receptor antagonist의 주입도 학습된 절망을 방지할 수 있는데,72) 이 결과는 IL-1으로 인한 행동적 변화가 중추 CRF 분비를 통해 이루어진다는 점에서 해석될 수 있다. 또한 COX-2 in-hibitor인 cerecoxib가 우울증 동물모델73)과 우울증 환자74)에서 우울증상이 호전되었다. IL-4 혹은 IL-10 같은 상대적으로 광범위한 작용범위를 가진 cytokine antagonist 들이 IL-1ra 같은 특정 cytokine 즉 IL-1만을 억제하는 cytokine antagonist 보다 우울증의 치료에 더 효과적일 수 있다. 이전의 한 예비적 연구75)에서는 낮은 용량의 LPS를 7명의 심한 우울증 환자에게 투여하여 anti-inflammatory cytokines가 최대로 증가할 것으로 예상되는 투여 다음날에 우울증상이 호전되었다. 이러한 기분의 변화는 일시적이었으며 수일 후에 전 상태로 회복되었다.

 5. Controversies on cytokine hypothesis of depression
   현재까지 전임상적 및 임상적 연구들은 우울증의 병인과 병태생리에 pro-inflammatory cytokines의 생산으로 인한 면역활성화가 관여할 수 있음을 지지하고 있지만 우울증의 cytokine hypothesis는 여전히 논쟁의 여지가 있다. 첫째로, cytokine hypothesis는 우울증에서 나타나는 세로토닌 등의 신경전달물질의 고갈이나 HPA axis의 활성화, 우울증상의 발현이 pro-inflammatory cytokines의 증가에 의해 이차적으로 나타날 수 있다고 설명하고 있다. 하지만, 우울증에서 면역활성화에 의한 pro-inflammatory cytokines의 증가가 우울증을 일으키는 원인으로 작용하는 것인지 아니면 우울증의 병인과 관련없이 우울증상을 지속하고 유지하는 역할의 부수현상인지에 대해서는 규명하지 않았다. 다만, IFN-α를 암환자에 면역치료로 사용할 때 우울증을 유발하고 면역치료를 중단하거나 항우울제를 투여하면 우울증상이 호전된다는 사실은 우울증이 의학적 질환에 의해 발생하거나 면역치료에 의해 발생되는 경우는 pro-inflammatory cytokines가 원인적 인자로 작용할 가능성이 높다. 그러나 이러한 경우가 아닌 우울증의 경우에도 pro-inflammatory cytokine이 원인적 인자로 작용하는지는 불분명하다.76) 둘째로, 항우울제의 기전에 관해서 항우울제 치료가 항상 pro-inflammatory cytokine의 감소와 관련이 있지 않았다.77)78) 우울증에 대한 항우울제 치료의 기전은 cytokines의 합성과 유리를 감소로 인한 것이 아니라 유리된 cytokine의 농도에 관계없이 말초에서 유리된 cytokine이 중추신경계에 작용하는 과정을 방해하기 때문일 수 있다. 따라서 항우울제의 효능은 면역활성화를 직접적으로 억제하는 것이 아니라 간접적으로 면역기능을 조절하는 것일 수 있다. 셋째, 연구들에서 제시하고 있는 우울증에서 증가된 cytokine 농도는 실질적인 면역질환과 비교할 때 낮은 범위에 있다. 따라서 낮은 용량의 cytokine이 중추신경계에 작용하여 병태생리에 영향을 미칠 수 있는가에 대한 것이다. 이전에 한 연구에서 낮은 농도의 peripheral cytokines이 높은 농도의 cytokines와 sleep-wake behavior에 대한 영향을 비교하여 효과가 유사하였다고 보고하였다.79) 그러나 우울증에서 같은 효과가 있는지는 아직 의문이다. 

6. 결  론
   현재, 우울증의 cytokine hypothesis를 뒷받침하는 많은 전임상적, 임상적 연구가 있지만, cytokines가 우울증상을 어떻게 매개하는지는 정확한 기전이 밝혀져 있지 않다. Cytokines이 우울증의 원인과 관련이 있는지 아니면 우울증 발생 후 나타난 면역학적 부수현상인지는 결론을 내리기 어렵다. 그럼에도 불구하고 우울증의 cytokine hypothesis는 우울증과 연관된 심리학적, 신경생리적 변화를 설명할 수 있는 새로운 관점의 가설이다. 따라서 미래의 연구는 항우울제의 면역기능과 cytokine 분비에 미치는 영향을 조사하여 cytokine antagonist 혹은 cytokine synthesis inhibitor가 우울증에 치료적 역할을 규명할 필요가 있다. 

REFERENCES

  1. Solomon GF. Psychoneuroimmunology: interactions between central nervous system and immune system. J Neurosci Res 1987;18:1-9.

  2. Ader R, Cohen N Felten D. Psychoneuroimmunology: interactions between the nervous system and the immune system. Lancet 1995;345:99-103.

  3. Cserr HF Knopf PM. Cervical lymphatics, the blood-brain barrier and the immunoreactivity of the brain: a new view. Immunol Today 1992;13:507-512.

  4. Irwin MR. Human psychoneuroimmunology: 20 years of discovery. Brain Behav Immun 2008;22:129-139.

  5. Camara EG Danao TC. The brain and the immune system: a psychosomatic network. Psychosomatics 1989;30:140-146.

  6. Szelenyi J. Cytokines and the central nervous system. Brain Res Bull 2001;54:329-338.

  7. Kim YK, Maes M. The role of cytokine network in psychological stress. Acta Neuropsychiatrica 2003;15:148-155.

  8. Gutman DA, Nemeroff CB. Persistent central nervous system effects of an adverse early environment: clinical and preclinical studies. Physiol Behav 2003;79:471-478.

  9. Watkins LR, Nguyen KT, Lee JE, Maier SF. Dynamic regulation of proinflammatory cytokines. Adv Exp Med Biol 1999;461:153-178.

  10. Calogero AE, Gallucci WT, Chrousos GP, Gold PW. Catecholamine effects upon rat hypothalamic corticotropin-releasing hormone secretion in vitro. J Clin Invest 1988;82:839-846.

  11. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002;420:853-859.

  12. Lacroix S Rivest S. Effect of acute systemic inflammatory response and cytokines on the transcription of the genes encoding cyclooxygenase enzymes(COX-1 and COX-2) in the rat brain. J Neurochem 1998;70:452-466.

  13. Wong ML, Rettori V, al-Shekhlee A, Bongiorno PB, Canteros G, McCann SM, et al. Inducible nitric oxide synthase gene expression in the brain during systemic inflammation. Nat Med 1996;2:581-584.

  14. Wong ML, Bongiorno PB, Gold PW, Licinio J. Localization of interleukin-1 beta converting enzyme mRNA in rat brain vasculature: evidence that the genes encoding the interleukin-1 system are constitutively expressed in brain blood vessels. Pathophysiological implications. Neuroimmunomodulation 1995;2:141-148.

  15. Freidin M, Bennett MV, Kessler JA. Cultured sympathetic neurons synthesize and release the cytokine interleukin 1 beta. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:10440-10443.

  16. Maier SF, Watkins LR. Cytokines for psychologists: implications of bidirectional immune-to-brain communication for understanding behavior, mood, and cognition. Psychol Rev 1998;105:83-107.

  17. Breder CD, Dinarello CA, Saper CB. Interleukin-1 immunoreactive innervation of the human hypothalamus. Science 1988;240:321-324.

  18. Aloisi F, Borsellino G, Care A, Testa U, Gallo P, Russo G, et al. Cytokine regulation of astrocyte function: invitro studies using cells from the human brain. Int J Dev Neurosci 1995;13:265-274.

  19. Munoz-Fernandez MA, Fresno M. The role of tumour necrosis factor, interleukin 6, interferon-gamma and inducible nitric oxide synthase in the development and pathology of the nervous system. Prog Neurobiol 1998;56:307-340.

  20. Beattie EC, Stellwagen D, Morishita W, Bresnahan JC, Ha BK, Von Zastrow M, et al. Control of synaptic strength by glial TNFalpha. Science 2002;295:2282-2285.

  21. Anisman H, Merali Z. Cytokines, stress, and depressive illness. Brain Behav Immun 2002;16:513-524.

  22. Rothwell NJ, Luheshi G, Toulmond S. Cytokines and their receptors in the central nervous system: physiology, pharmacology, and pathology. Pharmacol Ther 1996;69:85-95.

  23. Zalcman S, Green-Johnson JM, Murray L, Nance DM, Dyck D, Anisman H, et al. Cytokine-specific central monoamine alterations induced by interleukin-1, -2 and -6. Brain Res 1994;643:40-49.

  24. Muller N. Role of the cytokine network in the CNS and psychiatric disorders. Nervenarzt 1997;68:11-20.

  25. Licinio J, Wong ML. The role of inflammatory mediators in the biology of major depression: central nervous system cytokines modulate the biological substrate of depressive symptoms, regulate stress-responsive systems, and contribute to neurotoxicity and neuroprotection. Mol Psychiatry 1999;4:317-327.

  26. Maes M, Smith R, Scharpe S. The monocyte-T-lymphocyte hypothesis of major depression. Psychoneuroendocrinology 1995;20:111-116.

  27. Connor TJ, Leonard BE. Depression, stress and immunological activation: the role of cytokines in depressive disorders. Life Sci 1998;62:583-606.

  28. Kim YK, Suh IB, Kim H, Han CS, Lim CS, Choi SH, et al. The plasma levels of interleukin-12 in schizophrenia, major depression, and bipolar mania: effects of psychotropic drugs. Mol Psychiatry 2002;7:1107-1114.

  29. Pollak Y, Yirmiya R. Cytokine-induced changes in mood and behaviour: implications for 'depression due to a general medical condition', immunotherapy and antidepressive treatment. Int J Neuropsychopharmacol 2002;5:389-399.

  30. Smith RS. The macrophage theory of depression. Med Hypotheses 1991;35:298-306.

  31. Maes M. Major depression and activation of the inflammatory response system. Adv Exp Med Biol 1999;461:25-46.

  32. Myint AM, Kim YK. Cytokine-serotonin interaction through IDO: a neurodegeneration hypothesis of depression. Med Hypotheses 2003;61:519-525.

  33. Meyers CA. Mood and cognitive disorders in cancer patients receiving cytokine therapy. Adv Exp Med Biol 1999;461:75-81.

  34. Dantzer R, Aubert A, Bluthe RM, Gheusi G, Cremona S, Laye S, et al. Mechanisms of the behavioural effects of cytokines. Adv Exp Med Biol 1999;461:83-105.

  35. Leonard BE. Changes in the immune system in depression and dementia: causal or co-incidental effects? Int J Dev Neurosci 2001;19:305-312.

  36. Kim YK, Lee SW, Kim SH, Shim SH, Han SW, Choi SH, et al. Differences in cytokines between non-suicidal patients and suicidal patients in major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32:356-361.

  37. Kim YK, Na KS, Shin KH, Jung HY, Choi SH, Kim JB. Cytokine imbalance in the pathophysiology of major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007;31:1044-1053.

  38. Myint AM, Leonard BE, Steinbusch HW, Kim YK. Th1, Th2, and Th3 cytokine alterations in major depression. J Affect Disord 2005;88:167-173.

  39. Lee KM, Kim YK. The role of IL-12 and TGF-beta1 in the pathophysiology of major depressive disorder. Int Immunopharmacol 2006;6:1298-1304.

  40. Leonard BE. HPA and immune axes in stress: involvement of the serotonergic system. Neuroimmunomodulation 2006;13:268-276.

  41. Sapolsky R, Rivier C, Yamamoto G, Plotsky P, Vale W. Interleukin-1 stimulates the secretion of hypothalamic corticotropin-releasing factor. Science 1987;238:522-524.

  42. Berkenbosch F, van Oers J, del Rey A, Tilders F, Besedovsky H. Corticotropin-releasing factor-producing neurons in the rat activated by interleukin-1. Science 1987;238:524-526.

  43. Maes M, Scharpe S, Meltzer HY, Bosmans E, Suy E, Calabrese J, et al. Relationships between interleukin-6 activity, acute phase proteins, and function of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in severe depression. Psychiatry Res 1993;49:11-27.

  44. Guillemin GJ, Kerr SJ, Pemberton LA, Smith DG, Smythe GA, Armati PJ, et al. IFN-beta1b induces kynurenine pathway metabolism in human macrophages: potential implications for multiple sclerosis treatment. J Interferon Cytokine Res 2001;21:1097-1101.

  45. Sakash JB, Byrne GI, Lichtman A, Libby P. Cytokines induce indoleamine 2,3-dioxygenase expression in human atheroma-asociated cells: implications for persistent Chlamydophila pneumoniae infection. Infect Immun 2002;70:3959-3961.

  46. Neveu PJ, Castanon N. Is there evidence for an effect of antidepressant drugs on immune function? Adv Exp Med Biol 1999;461:267-281.

  47. Maes M, Song C, Lin AH, Bonaccorso S, Kenis G, De Jongh R, et al. Negative immunoregulatory effects of antidepressants: inhibition of interferon-gamma and stimulation of interleukin-10 secretion. Neuropsychopharmacology 1999;20:370-379.

  48. Xia Z, DePierre JW, Nassberger L. Tricyclic antidepressants inhibit IL-6, IL-1 beta and TNF-alpha release in human blood monocytes and IL-2 and interferongamma in T cells. Immunopharmacology 1996;34:27-37.

  49. Suzuki E, Shintani F, Kanba S, Asai M, Nakaki T. Induction of interleukin-1 beta and interleukin-1 receptor antagonist mRNA by chronic treatment with various psychotropics in widespread area of rat brain. Neurosci Lett 1996;215:201-204.

  50. Nabriski D, Saperstein A, Brand H, Jain R, Zwickler D, Hutchinson B, et al. Role of corticotropin-releasing factor in immunosuppression. Trans Assoc Am Physicians 1991;104:238-247.

  51. Miller AH, Pariante CM, Pearce BD. Effects of cytokines on glucocorticoid receptor expression and function. Glucocorticoid resistance and relevance to depression. Adv Exp Med Biol 1999;461:107-116.

  52. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. Am J Psychiatry 1965;122:509-522.

  53. Charney DS, Menkes DB, Heninger GR. Receptor sensitivity and the mechanism of action of antidepressant treatment. Implications for the etiology and therapy of depression. Arch Gen Psychiatry 1981;38:1160-1180.

  54. Anderson IM, Parry-Billings M, Newsholme EA, Poortmans JR, Cowen PJ. Decreased plasma tryptophan concentration in major depression: relationship to melancholia and weight loss. J Affect Disord 1990;20:185-191.

  55. Young SN, Smith SE, Pihl RO, Ervin FR. Tryptophan depletion causes a rapid lowering of mood in normal males. Psychopharmacology (Berl) 1985;87:173-177.

  56. Shopsin B. Enhancement of the antidepressant response to L-tryptophan by a liver pyrrolase inhibitor: a rational treatment approach. Neuropsychobiology 1978;4:188-192.

  57. Kasper S. The rationale for long-term antidepressant therapy. Int Clin Psychopharmacol 1993;8:225-235.

  58. Edwards E, Kitt C, Oliver E, Finkelstein J, Wagster M, McDonald WM. Depression and Parkinson's disease: a new look at an old problem. Depress Anxiety 2002;16:39-48.

  59. Whyte EM, Mulsant BH. Post stroke depression: epidemiology, pathophysiology, and biological treatment. Biol Psychiatry 2002;52:253-264.

  60. Stommel M, Given BA, Given CW. Depression and functional status as predictors of death among cancer patients. Cancer 2002;94:2719-2727.

  61. Watanabe Y, Gould E, McEwen BS. Stress induces atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3 pyramidal neurons. Brain Res 1992;588:341-345.

  62. Luine VN. Steroid hormone influences on spatial memory. Ann N Y Acad Sci 1994;743:201-211.

  63. Myint AM, Kim YK, Verkerk R, Scharpe S, Steinbusch H, Leonard B. Kynurenine pathway in major depression: evidence of impaired neuroprotection. J Affect Disord 2007;98:143-151.

  64. Leonard BE, Song C. Changes in the immune system in rodent models of depression. Int J Neuropsychopharmacol 2002;5:345-356.

  65. Sluzewska A, Rybakowski JK, Laciak M, Mackiewicz A, Sobieska M, Wiktorowicz K. Interleukin-6 serum levels in depressed patients before and after treatment with fluoxetine. Ann N Y Acad Sci 1995;762:474-476.

  66. Maes M, Vandoolaeghe E, Ranjan R, Bosmans E, Bergmans R, Desnyder R. Increased serum interleukin-1-receptor-antagonist concentrations in major depression. J Affect Disord 1995;36:29-36.

  67. Schiepers OJ, Wichers MC, Maes M. Cytokines and major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005;29:201-217.

  68. Leonard BE. The immune system, depression and the action of antidepressants. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2001;25:767-780.

  69. Castanon N, Leonard BE, Neveu PJ, Yirmiya R. Effects of antidepressants on cytokine production and actions. Brain Behav Immun 2002;16:569-574.

  70. Capuron L, Hauser P, Hinze-Selch D, Miller AH, Neveu PJ. Treatment of cytokine-induced depression. Brain Behav Immun 2002;16:575-580.

  71. Maier SF, Watkins LR. Intracerebroventricular interleukin-1 receptor antagonist blocks the enhancement of fear conditioning and interference with escape produced by inescapable shock. Brain Res 1995;695:279-282.

  72. Mansbach RS, Brooks EN, Chen YL. Antidepressant-like effects of CP-154,526, a selective CRF1 receptor antagonist. Eur J Pharmacol 1997;323:21-26.

  73. Myint AM, Steinbusch HW, Goeghegan L, Luchtman D, Kim YK, Leonard BE. Effect of the COX-2 inhibitor celecoxib on behavioural and immune changes in an olfactory bulbectomised rat model of depression. Neuroimmunomodulation 2007;14:65-71.

  74. Muller N, Schwarz MJ, Dehning S, Douhe A, Cerovecki A, Goldstein-Muller B, et al. The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib has therapeutic effects in major depression: results of a double-blind, randomized, placebo controlled, add-on pilot study to reboxetine. Mol Psychiatry 2006;11:680-684.

  75. Bauer J, Hohagen F, Gimmel E, Bruns F, Lis S, Krieger S, et al. Induction of cytokine synthesis and fever suppresses REM sleep and improves mood in patients with major depression. Biol Psychiatry 1995;38:611-621.

  76. de Beaurepaire R. Questions raised by the cytokine hypothesis of depression. Brain Behav Immun 2002;16:610-617.

  77. Weizman R, Laor N, Podliszewski E, Notti I, Djaldetti M, Bessler H. Cytokine production in major depressed patients before and after clomipramine treatment. Biol Psychiatry 1994;35:42-47.

  78. Maes M. Evidence for an immune response in major depression: a review and hypothesis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1995;19:11-38.

  79. Pollmacher T, Haack M, Schuld A, Reichenberg A, Yirmiya R. Low levels of circulating inflammatory cytokines--do they affect human brain functions? Brain Behav Immun 2002;16:525-532.