Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 16(4); 2009
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2009;16(4):229-37. Published online: Apr, 1, 2009

Abstract PDF Full Text

Diagnosis and Treatment of Menopause-Related Depression

  • Su-Jin Yang, MD, PhD; and Jae-Min Kim, MD, PhD
    Department of Psychiatry, Chonnam National University Medical School and Department Clinical Research Center, Chonnam National University Hospital, Gwangju, Korea
Abstract

Recent Korean statistics show that a Korean woman can now expect to live until her mid-80s, which implies living at least one-third of her life after menopause. The menopausal transition is typically marked by in-tense hormonal fluctuations, accompanied by sleep disturbance, vasomotor symptoms(e.g., hot flashes, night sweats), increased risk for osteoporosis, cardiovascular disease, and developing depression as well as mood disturbances. These symptoms can affect a woman's quality of life negatively. Therefore, a comprehensive understanding of the accurate detection and appropriate treatment of various menopause-related symptoms including depression in the menopausal transitions and postmenopause is mandatory. This review primarily focused on the current knowledge about the treatment of menopause-related depression.

Keywords Menopause;Depression;Diagnosis;Therapy.

Full Text

교신저자：김재민, 501-746 광주광역시 동구 학1동 5번지 
교신저자：전화) (062) 220-6143, 전송) (062) 225-2351, E-mail) jmkim@chonnam.ac.kr

서     론


   폐경(menopause)이란 병적인 이유 없이 난소 기능이 중지된 후 12개월 이상 무월경이 지속되는 것을 말한다.1) 폐경은 정상적인 인생의 단계이나 여성들에게 큰 의미를 주는 사건으로 여겨지며 에스트로겐 감소와 관련되어 심리적, 신체적으로 다양한 변화가 일어나게 된다. 
   폐경기 증상은 그 발현 시기 및 양상에 따라 구분되어 기술된다.2) 먼저 증상이 발현되는 시기에 따라서 급성기 증상으로 정신적 증상과 불규칙한 월경, 홍조, 발한 등의 혈관 운동 증상이 있고, 아급성 증상으로 생식기 위축, 비뇨기 위축, 피부 위축 등을 보이며, 그리고 만성 증상으로 골다공증, 심혈관 질환, 치매 등이 나타난다.2) 한편 증상의 양상에 따라서는 심리 및 행동 증상으로 기분 변동, 불면증, 과민성, 긴장감, 에너지와 욕구 감소, 성욕 감퇴, 불쾌감 등이 있고, 신체 증상으로는 혈관 운동 증상과 근골격계 증상 등이 있는데, 이와 같은 심리 및 신체 증상이 동시에 나타나는 경우가 많다.3) 폐경기 증상들은 여성의 삶의 질과 안녕감(well-being)에 부정적 영향을 주는데4) 여성의 평균 수명이 증가하여 폐경기 이후의 여명이 늘어나고 있으므로 임상가는 폐경기 증후군의 진단과 치료에 관심을 기울여야 한다. 
   본 종설은 폐경기 증후군 특히 우울증에 관한 문헌들을 고찰하고 요약하여, 이의 진단 및 치료에 대한 이해를 증진시키고자 하였다. 내용의 구성은 폐경기 증후군의 전반적 증상, 폐경기 우울증의 검사 및 진단, 치료, 그리고 향후 연구 방향이다. 

 폐경기 증후군의 개관

   여성 생애 전반의 생식주기 및 내분비계 변화는 그림 1에 도식화되었다. 생식주기를 시기별로 보면, 월경이 처음 시작되는 초경(menarche)에서 폐경 이행기(menopausal transition)까지가 가임기(reproductive)인데 그 중 폐경이 임박하였지만 월경 주기가 규칙적인 기간을 후기 가임기 또는 폐경 전기(premenopause)라고 하고, 폐경기 직전 및 무월경이 있은 지 1년 동안의 시기를 폐경주변기(perimenopause), 폐경 이후의 시기를 폐경 후기(postmenopause)라고 한다. 흔히 사용되는 갱년기(climacteric)라는 용어는 난소 기능이 하강하는 기간을 일컫는 것이고, 폐경 이행기는 폐경 전에 호르몬이 변동되는 시기이다.5) 폐경 이행이 시작되는 연령대는 다양하지만 대략 47.5세이며 대부분 4년 후인 51.4세경에 폐경기가 된다.6) 흡연자와 미분만부(nullipara)의 경우 좀 더 일찍 폐경 이행기가 시작된다.7) 
   폐경이 일어나는 기전에 대한 다양한 설명이 있는데 일반적으로 관찰할 수 있는 첫번째 변화는 인히빈(inhibin) 감소와 난포자극 호르몬(Follicle Stimulating Hormone, 이하 FSH) 농도 상승이다.8) 폐경 이행기 초기에는 난소의 기질 부위에서 에스트로겐의 생산은 계속되고 난소-시상하부-뇌하수체 축도 유지된다. 그래서 난소 부전에 반응하여 뇌하수체는 난포를 자극하기 위해 좀 더 많은 FSH를 분비하게 되어 FSH는 상승하고, 난소에서 대부분 세포사에 따른 이차적 현상인 난소 난포의 결여가 생겨 난소가 더이상 뇌하수체 성선자극 호르몬인 FSH와 황체형성 호르몬(luteinizing hormone, 이하 LH)에 반응할 수 없게 되면 에스트로겐이나 프로게스테론의 생산이 멈추어지게 되면서 무배란의 주기의 빈도가 늘어난다.7)8) 과거에는 호르몬 생성이 점진적으로 감소된다고 생각하였으나 연구에 의하면 폐경 이행기때는 성 호르몬의 변동이 심해지면서 간헐적으로 임상 증상이 발생한다.9) 
   폐경 이행기 동안 호르몬 변화는 혈관운동성 증상, 질 건조증, 유방통과 관련이 있었다. 폐경 이행기 후반기때 상대적으로 큰 에스트로겐의 감소와 FSH의 증가로 인해 홍조, 질 건조 증상, 야간 발한, 불면증은 증가하고 유방통은 감소하였다.10) 증상이 발생되는 시기로 보면 생식기의 후반기(late reproductive phase)에 유방통, 홍조 및 혈관 운동증상, 불면, 편두통, 생리전 불쾌감(dysphoria) 등의 증상이 시작되고 폐경 이행기의 후반기(late menopausal transition phase)에 생식기 위축과 성기능 문제가 발생한다.5) 특히 홍조는 폐경기 이행기 증상 중에서 가장 괴로움을 주는 신체 증상으로 알려져 있다.4) 홍조는 폐경 이후 1~2년간 지속되는데 25% 가량은 5년 이상 지속된다. 35~55세 여성을 3년간 추적 관찰한 Seattle Midlife Women's Health Study에 의하면 혈관운동 증상은 시간이 지나면서 안정적이 되는데 증상의 정도는 에스트로겐의 감소를 반영한다.2) 
   폐경기 증상에 대한 국내 자료는 드문 편이다. 향후 국내에서도 많은 환자를 대상으로 한 보다 잘 고안된 체계적 연구가 시행될 필요가 있다.

 폐경기 우울증

1. 폐경기 우울증의 유병률
   정신과적 진단 기준에 맞는 폐경과 연관된 기분장애의 외국 유병률은 지역 사회에서 15% 미만, 병원에서는 30% 를 넘는다.10) 최근 여성의 주기에 따른 우울 증상 유병률을 정리한 연구에 따르면 폐경 전기가 8~37%, 폐경 주변기 11~47%, 자연적 폐경기 8~47%, 수술적 폐경기 8~38%였다.11) 
   단, 폐경기 우울 증상에 대한 연구에는 새로 생긴 기분 증상과 과거 기분 증상의 악화인지 구분하는 데 있어서 몇 가지 방법론적 제한이 있다. 즉, 연구 기간의 선택, 진단의 신뢰도와 민감도 등에서 한계점을 가지고 있으며 이상적인 연구를 위해 대규모 코호트 연구에 신뢰할 수 있는 측정도구로 자주 기분 증상과 호르몬 수치를 측정하는 장기적인 전향적 연구가 필요하다. 폐경 이행기가 우울 증상과 유의한 연관성이 있는 지에 대해서는 특성화된 폐경 클리닉인지, 임상 상황인지, 일반 인구 대상인지 등의 연구 대상과 설문 조사 방법, 그리고 폐경 이행기의 정의에 따라 결론이 달랐다. 폐경 주변기의 우울증의 유병률은 어떤 우울 측정 방법을 사용하였느냐에 따라 다양하다. 

2. 폐경기 우울증의 진단
   폐경기 우울 증상에 대한 진단과 대부분의 연구는 한 달 전의 우울 증상을 평가하는 20문항의 Center for Epidemiologic Studies Depression Scale(이하 CES-D)12)을사용하여 16점 이상일 때 우울장애의 가능성이 높은 것으로 보았다. 한 연구에 의하면 CED-D 16점 이상으로 했을 때 주요 우울장애 진단의 33% predictive value를 보였다.13) CES-D로 측정한 우울 기분의 유병률이 폐경 후 보다 폐경 주변기때가 더 높았다.14) 일반 인구를 대상으로 무작위로 선택한 군에서 CES-D 16점 이상이 폐경 전기 여성보다 폐경 주변기 여성에서 4배 이상, 우울장애로 진단되는 것은 2.5배였으며, CES-D가 16점 이상 여성에서 에스트로겐 농도의 변화가 더 다양하다는 연구가 있다.15) 
   최근에는 내분비계 변화에 대한 측정과 함께 표준화된 우울장애 진단 도구인 CES-D16)와 Hamilton Rating Scale for Depression(이하 HAM-D)17)을 사용한 전향적 역학 연구가 진행이 되어 우울 증상과 관련된 요인으로 과거 우울증의 과거력, 심한 생리전 증후군(premenstrual syndrome) 등을 보고하였으며16) 우울 증상이 폐경 이행기에 증가하고 폐경 후에 감소되는 경향을 보인다고 하였다.17) 대규모 역학 연구인 Study of Women's Health Across the Nation에 의하면 폐경 전기 여성보다 폐경 주변기 여성에서 기분 증상이 지속되는 비율이 높았다.18) 이러한 기분 증상은 비관적인 기분(blue)이라기 보다는 주로 과민성(irritability), 긴장감(nervousness), 잦은 기분 변화 등이었다.19) 
   임상가는 폐경 주변기 여성에서 과민성, 긴장감, 잦은 기분 변화를 보일 때 폐경기 증후군과 연관된 우울장애의 가능성을 염두에 두어야 하는데 현재로서는 폐경기 우울증을 선별 진단하는 특정 도구가 개발되어 있지 않으므로 CES-D와 HAM-D 등의 일반적인 우울증 척도들을 사용하며, FSH와 estradiol의 농도가 진단에 반드시 포함되어야 하는 것은 아니므로 평가 과정에서 기분과 폐경 주변기의 시간적 경과, 우울 증후군의 식별, 홍조와 수면 평가를 통해 폐경기 증후군과 우울장애에 대한 진단을 해야 한다.20) 폐경기 증후군을 보이는 여성에 대한 체계적 평가법은 그림 2에 도식화되었다.

3. 폐경기 우울증 발병의 위험인자(표 1)

1) 호르몬 변화 
   여성에서 우울증의 위험이 가장 큰 시기가 초경과 폐경 사이라는 연구는 여성 가임기때 기분 장애에 호르몬 변화가 중요한 역할을 한다는 것을 알려준다.21)22) 가임기 변화 기간 중 특히 생리전 기간(premenstrual period), 산욕기(puerperium), 폐경 이행기가 우울증 발생의 위험기간이다. 특히 폐경 이행기는 수년간 지속되므로 여성들이 우울증 위험에 노출되는 시간도 길어진다.23)24) 이행기가 27개월 이상 길어질 경우 우울장애의 위험도가 증가하거나 좀 더 많은 신체 증상이 동반된다.14) 규칙적인 생리 주기를 보이는 29명의 여성이 6개월 이상 무월경을 경험할 때까지 평균 5년간 추적 관찰한 연구에 따르면, 폐경 주변의 2년 기간이 규칙적인 생리 주기라기 보다는 우울증의 위험도가 14배 이상 증가하였다.25) 전향적 코호트 연구인 Harvard Study of Moods and Cycles에 의하면, 과거 우울증의 과거력이 없는 460명의 폐경 주변기 여성이 폐경 전기 여성에 비해 우울 증상 발생 위험이 2배 높았다.26) 이 연구에 따르면 폐경 이행기는 과거 기분장애의 재발뿐만 아니라 새로운 기분장애 발생의 위험 시기이다. 

2) 폐경 이행기 우울증에서 홍조의 역할
   홍조는 폐경 이행기의 주요 증상이다. 홍조는 난소 부전과 에스트로겐 감소 상황에서 시상하부 온도조절 중추의 조절 곤란으로 생긴다.27) 야간 홍조와 열감은 수면 중에 짧지만 반복적인 각성과 관련이 있다.28) 그러나 수면 중단의 정도가 중요하지 않다는 연구도 있다.29) 홍조와 열감은 폐경 이행기 후반기와 폐경 후 초기에 가장 흔하게 발생하며30) 홍조와 우울증은 강한 연관성을 보인다.31)
   연구자들은 폐경 이행기의 우울증이 홍조와 연관된 수면 중단의 간접적인 결과라고 제안하기도 하고 어떤 연구자는 뇌에서 에스트라디올 변화에 대한 민감도 때문이라고 제안하기도 한다.32) 

3) 폐경기 우울증에서 정신사회적 요인
   폐경 이행기 동안 정서적 안녕감과 사회경제적 수준, 인종, 결혼 만족도, 가족 관계의 질이 관계가 있다.33) 수십 년간 폐경은 여성의 모성(maternity) 역할을 잃게 만드는 파괴적인 사건으로 여겨 왔으며, '빈 둥지 증후군'은 폐경 이행기 동안 정신사회적 요인으로 인한 우울 증상을 표현하는 용어로 광범위하게 사용되었다. 그러나 '빈 둥지 증후군'과 폐경 주변기 우울증과 관련이 없다는 연구와34) 최근 사회적으로 활동적인 여성이 증가하면서 아동이 돌아오는 것이 오히려 스트레스 요인이 된다는 연구도 있다.35) 한편, 우울증의 과거력은 폐경 이행기에서 우울증 재발의 강력한 예측인자라는 연구가 있다.36) 이 시기의 우울 증상 발생에 영향을 주는 다른 요인으로 건강, 사회적 지지, 일상적 스트레스 등이 있다.37)38)39) 생리전 증후군의 과거력도 역시 우울증의 예측인자이다.16) 폐경 이행기의 우울증과 생리전 증후군은 이 두 질환이 호르몬 변화와 중추신경의 신경 조절 변화와 같은 효과에 대한 기저의 취약성을 반영하는 것이다. 

폐경기 우울증의 치료

   폐경기 우울증에 대한 치료는 항우울제 약물치료, 에스트로겐치료를 중심으로 한 생물학적 치료와 비 생물학적 치료로 나누어 생각해 볼 수 있다.40) 

1. 생물학적 치료 
   연구들에 의하면 폐경 주변기의 우울증에 에스트로겐 치료(estrogen therapy, 이하 ET)가 효과가 있었지만 나이가 많은 폐경 후 우울증에는 효과가 없었다.41) 

1) 호르몬 치료(표 2)
   ET는 폐경기 증후군에서 많이 사용되고 있으며 특히 홍조에 효과가 좋다.42) 폐경 주변기 우울증에 대한 이중 맹검 무작위 위약대조 시험(double-blind, randomized placebo-controlled trial)이 시도되었다.43)44) 이들 연구에 의하면 transdermal 17beta estradiol 50~100μg/ day를 4~12주 사용하였을 경우 60~75%에서 우울 증상의 부분 또는 완전 관해(remission)를 보였으며, 위약에서는 20~30%의 반응을 보였다. ET는 사용 한 달 안에 효과를 보였으나 임상가가 안정적인 항우울제 효과를 얻기 위해서 기간을 어느 정도 ET를 유지해야 하는지는 자료가 부족하다.45) 
   프로게스틴(progestin)을 사용했을 경우 기분에 미치는 영향에 대한 연구는 부족한 편이다. 과민성과 피곤감이 증가한다는 임상적 소견과 주기적인 프로게스틴의 사용이 ET에 반응했던 우울증을 악화시킬 수 있다는 연구가 있다.46)47) 
   2002년도에 폐경기때 호르몬 대체 요법을 받은 군에서 관상동맥 질환, 유방암, 뇌졸중, 정맥 혈전 색전증의 위험도가 증가한다는 Women's Health Initiative(이하 WHI) 결과48)가 발표된 후 에스트로겐 사용 기간에 대한 걱정과 함께 에스트로겐 사용을 하지 않는 것을 선호하는 여성이 있다.49) WHI 발표 이후 지속하였던 ET를 중단하는 여성들도 있었는데, 심한 홍조, 수면 중단 등의 폐경기 증상이 빠르게 재출현하는 경우가 있었다.50)51) 많은 수에서 ET를 재시도하거나 세로토닌 계열의 새로운 대체치료법을 고려하기도 한다.52)

2) 항우울제 치료
   폐경 주변기와 폐경 후 여성 우울증 치료에서 항우울제는 효과적이다.53)54)55) 개방표지 시험(open-label trial)에서 citalopram과 escitalopram이 단독 요법으로 효과가 있었으며, citalopram과 mirtazapine이 ET에 반응하지 않는 우울 증상 치료에 보조적 치료로 효과가 있었다.54)55) 한 이중맹검 위약 대조 시험에서 항우울제를 사용하여 부분 관해를 보였던 40~60세 주요우울장애 여성에게 0.625 g/d의 에스트로겐을 추가하였을 때 위약에 비해 우울 호전 정도가 의미 있게 컸다.56)57) Escitalopram과 에스트로겐과 프로게스틴 병합 요법과의 차이를 비교한 무작위 9주 개방 연구에서 우울 증상 완전 관해가 escitalopram 75%, 병합 요법 25%였고, 폐경 관련 증상 관해가 es-citalopram 56%, 병합 요법 31.2%였다.55) ET를 중단한 여성에서 paroxetine CR을 사용했을 때 위약에 비해 우울 증상의 개선과 함께 홍조 등의 혈관운동성 증상의 감소도 있었다.52) 일차 위약으로 반응하지 않았던 폐경 후 주요우울장애 여성을 대상으로 8주 duloxetine 개방표지시험을 했을 때 우울 증상, 혈관운동 증상, 불안, 수면 질, 통증에 모두 유의한 호전을 보였다.58) 
   폐경 상태가 항우울제 반응에 미치는 영향에 대한 연구가 있다.59)60)61) 대부분의 연구에서 연령군을 나이가 많은 군과 45세, 50세, 52세, 56세 등으로 폐경 후 상태에 근접한 군으로 나누었다. 연구에 따르면 나이가 많은 여성군에서 삼환계 항우울제에 좀 더 반응이 좋았다. 나이가 보다 젊은 여성군에서는 SSRIs군이 효과가 있었다는 연구60)와 연령에 따른 반응 차이가 없었다는 연구 즉, 여성의 폐경 전기, 폐경 주변기, 폐경 후 상태와 항우울제의 치료 반응에 큰 차이가 없다는 연구가 있다.61) 세로토닌 제제 항우울제는 부작용이 적은 편이지만 치료로 유발된 성 기능 장애와 체중 증가가 제한점이 될 수 있다.62)

3) 기  타
   일반 인구에서는 우울증 치료에 효과적이지 않지만, 홍조로 인한 수면 중단으로 인해 우울증이 발생한다는 가설 하에 수면제 종류 중 하나인 zolpidem의 효과에 대한 연구가 있다.63) 콩류에서 추출한 식물성 에스트로겐인 isoflavone 60mg 효과에 대한 이중맹검 3개월 추적연구에서 57%에서 홍조, 43%에서 야간 발한이 감소하였다.64) 

2. 비 생물학적 치료
   폐경 이행기 우울증에 대한 비 생물학적 치료 즉, 특정 정신치료가 체계적으로 연구된 것은 없다. 폐경 이행기와 폐경 후에 우울 증상을 완화시키거나 예방하는데 이완 반응 훈련(relaxation response training)과 운동이 효과적이라는 몇몇 보고가 있다.65)66) 유산소 균형감 훈련(aerobic training on balance)과 에스트로겐과 프로게스틴 병합치료를 18개월 간 비교한 연구에서는 병합치료가 좀더 나은 효과를 보였다.67)

 결론 및 향후 연구방향

   폐경기 무렵에 여성은 급격한 호르몬 변화로 인한 수면 장애, 홍조, 야간 발한, 우울증 등 다양한 폐경기 증상을 경험하게 된다. 만약 폐경기 무렵의 여성의 변화가 간과된다면, 환자는 삶의 질 저하뿐 아니라 장기간 다양한 영역에서 고통을 겪게 된다. 따라서 폐경기와 관련된 증상에 대한 조기 진단 및 조기치료가 절실하다. 선행 연구를 통해 진단 및 치료에 대한 필요성과 지식이 늘어나기는 하였지만, 통제된 임상시험 결과는 아직 부족하다. 폐경기 우울 증상과 혈관 운동성 증상에 효과적이었던 호르몬치료에 대한 우려가 대두되면서 항우울제나 다른 치료 방법에 대한 연구의 필요성도 커지고 있다. 폐경기 여성의 기분장애에 대한 국내의 연구가 매우 부진한 데, 국내에서는 먼저 증상학과 유병률과 같은 기초적인 연구부터 시행되어야 한다. 앞으로 폐경기 기분 증상의 진단 및 치료에 대한 국내 연구가 활성화되기를 기대한다.

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