Korean Journal of Biological Psychiatry

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서     론

   정신분열병 환자에서의 대사 문제(metabolic issue)에관한 연구들이 증가하고 있다. 이는 정신질환자의 일반적인 건강에 대한 관심이 증가하는 경향과 일치하는데,¹⁾ Osby 등은 정신분열병 환자에서 일반 인구에 비해 증가된 사망 위험의 50% 정도를 심혈관계 질환이 차지한다고 보고하여 경각심을 고취하였다.²⁾ 최근의 연구들은 정신분열병 환자의 증가한 심혈관계 질환 위험성과 대사증후군간의 연관성에 주목하고 있다. 
   대사 증후군은 제 2형 당뇨병과 심혈관계 질환의 위험성을 증가시키는 임상적 상황을 일컫는 용어로 1920년대 Kylin이 통풍, 고지혈증, 고혈압의 삼주증을 지닌 환자를 보고한 데서 유래한다.³⁾ 대사증후군의 진단은 인슐린 저항성을 중심으로 정의된 세계보건기구(World Health Organization, 이하 WHO)의 진단 기준⁴⁾을 시작으로, 복부 비만을 필수 항목으로 포함하는 International Diabetes Federation(이하 IDF)⁵⁾의 기준과 인종 간 복부비만의 기준에 차이를 둔 National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III(이하 NCEP)⁶⁾의 기준이 있고, 이 후 American Heart Association(이하 AHA)이 NCEP 기준과 유사하지만 내당능의 기준을 엄격히 한 새로운 기준⁷⁾을 제안하여 많은 연구들이 사용하고 있다. 
   대사 증후군의 유병률은 일반인을 대상으로 한 연구에서 5~39% 정도로 보고 되고 있다.^8)9)10)11) 인종과 진단 기준에 따라 서로 다른 결과를 보이는데 일반적으로 미국 및 유럽의 백인에서 높은 유병률을 보이고, 아시아인에서 낮은 유병률을 보인다.¹¹⁾ 국내에서는 1998년 이 후 세 차례의 국민 영양 조사(Korea Health and Nutritional Examination Survey, 이하 KHANES)를 통해 14.4%에서 24.1%의 유병률이 보고되었다.¹²⁾¹³⁾ 가장 최근의 조사인 KHANES III는 20세 이상의 일반 성인인구 5,000여 명을 대상으로 24.1%의 유병률을 보고하였는데,¹³⁾ 이 연구의 특징은 복부 비만의 기준을 기존 연구¹⁴⁾에 근거해 AHA의 동양인 기준과 다른 남성 90cm, 여성 85cm 이상을 사용하였다는 점이다.
   정신분열병 환자를 대상으로 한 연구는 2000년 초중반부터 발표되기 시작하였다. 22.2%에서 51.0%까지의 유병률¹⁵⁾로 많은 연구들이 일반인구에 비해 높게 보고하였고, 가능한 원인으로는 정신분열병 자체의 영향 및 비활동적인 생활 방식, 식습관의 문제, 정신활동성 약물의 부작용 등이 제안되고 있지만 정신분열병과 대사증후군의 관계는 아직 확실히 밝혀지지 않았다.¹⁶⁾
   국내에서는 96명의 정신분열병 환자를 대상으로 42.7%의 유병률을 보고한 연구,¹⁷⁾ 평균 유병기간 15년 이상의 만성 정신분열병 입원 환자 269명을 대상으로 22.9%의 유병률을 보고한 연구¹⁸⁾와 대학병원 외래 환자 중 222명의 정신분열병 환자를 조사하여 34.2%의 유병률을 보고한 연구¹⁹⁾가 있다. 하지만 기존의 연구는 상대적으로 소수의 환자를 대상으로 하였고, 위험 인자의 분석 등은 시행하지 않았다. 
   이에 본 연구는 다수의 정신분열병 입원 환자를 대상으로 대사증후군의 유병률을 확인하고 일반인구와의 비교를 시행하며, 위험인자를 알아보고자 한다. 

방     법

연구대상
   본 연구는 2008년 9월부터 2009년 1월까지 경기도 용인 소재 용인 정신 병원과 서울 시립 용인 정신 병원에 입원해 있는 환자 중 의무 기록상 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(이하 DSM)-IV²⁰⁾의 정신분열병 진단 기준을 만족시키는 20세 이상의 성인 환자를 대상으로 하였다. 모든 피험자는 연구 시작 전 연구에 대한 서면 안내문과 구두 설명을 받았고, 서면으로 동의한 경우만 연구에 참여하였다. 알코올 의존 및 남용을 제외한 다른 정신과 질환이 진단된 경우, 서면 동의를 거부한 경우, 연구 과정을 이해할 수 없을 정도의 인지 기능 저하가 동반된 경우는 연구 대상에서 제외하였다. 
   대상군은 목적에 따라 두 군으로 나누어 분석하였다. 먼저 유병률과 일반인구와의 비교는 전술한 기준을 만족시키는 970명의 환자를 대상으로 하였고, 위험 인자의 분석은 약물의 영향을 검토하기 위해 조사 시점으로부터 30일 이상 동일한 약물을 복용하고 있는 766명의 환자를 대상으로 하였다. 이는 기존의 연구에서 대사 증후군의 유병률에 대한 약물의 영향력을 평가하기 위해 사용된 기준이다.²¹⁾

측정 및 병력 수집
   측정항목은 배둘레, 혈압, 공복 혈당, 고밀도인지질, 중성지방으로 혈액 검사는 8시간의 공복 후 오전에 측정하였다. 혈압은 최소 20분 이상 안정을 취한 후 상완에서 한 번만 측정하였다. 배둘레는 저녁 식사 전 맨 아래 늑골과 장골능선의 중간 부위를 최소한의 호흡 상태에서 측정하였다. 인구학적, 임상적 특성은 의무기록 검토를 통해 확인하였는데 조사된 항목은 연령, 흡연여부, 알코올 의존 및 남용 여부, 유병기간과 사용약물력이었다. 조사된 약물은 항정신병제, 항우울제, 기분조절제 및 항약물로 체중 증가와의 상관성이 보고되었던 약물들이다.²²⁾²³⁾ 좀 더 구체적인 상관성을 조사하기 위해 본 연구에서는 항정신병제, lithium, valproate, carbamazepine, 삼환계 항우울제, 세로토닌 선택적 흡수 차단제(Serotonin Selec-tive Reuptake Inhibitor, 이하 SSRI), 항콜린성약물로 구분하여 조사하였는데 복용 여부만을 검토한 여타의 약물과는 달리 복용 빈도가 높은 항정신병제의 경우 복용 용량에 따른 영향을 검토하기 위해 chlorpromazine 등가량으로 환산하여²⁴⁾²⁵⁾ 분석에 활용하였다. 

대사 증후군의 진단 기준
   대사 증후군의 진단은 AHA의 진단 기준을 골자로 하였으며, 복부 비만의 경우 일반 인구와의 비교 연구를 위해 KHANES III와 같은 기준을 사용하였다. 본 연구에 사용된 대사 증후군의 진단 기준은 Table 1에 정리하였다. 

통계 및 분석
   유병률은 전술한 측정 및 진단 기준을 바탕으로 일시점 유병률(point prevalence)을 구하였다. 일반 인구와의 비교는 먼저 KHANES III의 원자료에서 환자군과 성별과 나이가 같은 대상을 일대일로 무작위 추출하여 대조군을 구성한 후, 이 대조군과의 비교를 통해 환자군과 일반 인구와의 차이를 평가하였다. 이때 두 군간의 통계적 차이는 연속 변수인 경우 independent student-t-test, 비연속 변수인 경우 chi-square test를 사용하였다.
   정신분열병 환자군에서 대사 증후군과 연관된 위험 인자를 찾아내기 위해서 먼저 766명의 환자를 대사 증후군 여부로 이분한 다음 예상되는 위험 인자들의 분포를 비교하였는데 이때도 연속 변수는 independent student t-test, 비연속 변수는 chi-square test를 사용하였다. 이후 다변량 분석을 위한 로지스틱 회귀 분석을 시행해 위험 인자를 가려내었다.
   모든 통계 분석은 SPSS 13.0 version for Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA)를 이용하였다.

결     과

   총 970명의 대상환자 중 남자는 524명(54.0%)이었고, 평균 연령은 50.0세, 평균 유병기간은 19.7년이었다. 이들에서 대사 증후군 유병률은 26.2%로 조사되었다. 성별로 나누어 보면 남성은 20.2%, 여성은 33.2%로 여성에서 통계적으로 유의하게 높은 유병률을 보였다(χ² = 20.92, p < 0.001). 

일반 인구와의 비교
   일반 인구와의 비교는 Table 2에 기술된 바와 같이 남녀 전체와 남녀를 나누어 각각 시행하였다. 비교 항목은 전체 유병률, 진단 항목별 유병률, 항목별 평균 측정치, 진단 항목별 충족 개수 등이었다. 
   전체 유병률의 비교에서 전체 환자의 유병률은 일반 인구에 비해 통계적으로 낮았다(χ² = 4.90, p = 0.030). 남녀를 구분한 비교에서는 남자 환자는 일반 인구에 비해 통계적으로 낮은 유병률을 보였고(χ² = 27.66, p < 0.001), 여자 환자는 높은 유병률을 보였다(χ² = 5.51, p = 0.023). 
   진단 항목별 비교 시 전체에서 복부비만의 비율은 환자군에서 높았고(χ² = 42.79, p < 0.001), 고중성지방 (χ² = 58.12, p < 0.001), 저고밀도인지질(χ² = 38.71, p < 0.001), 공복 고혈당(χ² = 17.68, p < 0.001)의 비율은 환자군에서 낮았다. 남자에서는 고중성지방(χ² = 82.35, p < 0.001), 저고밀도인지질(χ² = 20.77, p < 0.001), 공복 고혈당(χ² = 51.34, p < 0.001)의 비율이 환자군에서 낮았고, 여자에서는 복부 비만의 비율은 환자군에서 높았으며(χ² = 85.47, p < 0.001), 저고밀도인지질의 비율은 환자군에서 낮았다(χ² = 19.11, p < 0.001).
   평균 측정치 간의 비교에서는 전체에서 배둘레(|t| = 8.44, p < 0.001)와 고밀도 인지질(|t| = 6.99, p < 0.001)의 평균치는 환자에서 높았으나, 중성지방(|t| = 9.64, p < 0.001), 이완기 혈압(|t| = 13.45, p < 0.001), 공복혈당(|t| = 10.56, p < 0.001)의 평균치는 일반 인구에서 높았다. 남자에서는 고밀도인지질의 평균치가 환자에서 높았으며(|t| = 4.89, p < 0.001), 중성지방(|t| = 11.17, p < 0.001), 이완기혈압 (|t| = 12.47, p < 0.001), 공복혈당(|t| = 11.49, p < 0.001)의 평균치가 일반인구에 비해 낮았고, 여자에서는 배둘레(|t| = 11.61, p < 0.001), 고밀도인지질(|t| = 5.19, p < 0.001)의 평균치는 일반인구에 비해 높았으나 이완기 혈압(|t| = 6.71, p < 0.001), 공복 혈당 (|t| = 3.06, p = 0.002)의 평균치는 일반인구에 비해 낮았다. 
   환자군 전체의 평균 진단 항목의 충족 개수는 1.7개로 일반인구의 1.9개에 비해 통계적으로 유의하게 작았으며(|t| = 3.35, p = 0.001), 남자에서는 환자군 1.5개, 일반인구 2.0개(|t| = 6.98, p < 0.001), 여자에서는 환자군 1.9개, 일반인구 1.7개(|t| = 2.58, p = 0.010)로 남자는 일반인구에서, 여자는 환자에서 진단 기준의 충족 개수가 많았다. 

위험 인자 분석
   위험 인자를 가려내기 위해 30일 이상 같은 약물을 복용 중인 환자 766명을 분석한 결과 남성은 348명, 여성은 418명이었고, 평균 연령은 50.2세, 평균 유병기간은 20.1년이었다. 가능한 위험 인자로 고려된 항목들의 기술 통계는 Table 3과 같다. 
   환자군 내에서 대사 증후군 이환군과 그렇지 않은 군을 비교한 결과에서는 평균연령은 이환군이 높았고(|t| = 3.42, p = 0.001), 흡연율은 이환군이 낮았으며(χ² = 4.99, p = 0.027), 항정신병제의 평균용량은 이환군이 낮은 경향성을 보였다(|t| = 1.92, p = 0.055). 남녀를 구분하여 비교한 결과를 보면 남성에서는 lithium 사용 비율이 이환군에서 높았고(χ² = 4.54, p = 0.033), 항정신병제 평균용량은 낮았다(|t| = 2.06, p = 0.040). 여성에서는 평균 연령은 이환군이 높았으나(|t| = 2.67, p = 0.008), valproate 사용 비율은 낮았다(χ² = 4.10, p = 0.043). 항목별 비교는 Table 4에 정리하였다. 
   Table 5는 정신분열병 입원환자에서 대사 증후군 발생과 연관된 위험인자를 검토하기 위해 시행한 로지스틱 회귀분석 결과이다. 이 분석은 대사 증후군의 이환 여부에 따라 가장 현저하게 차이를 보인 성별의 위험도를 파악하기 위해 성별을 가리지 않고 모든 피험자를 대상으로 시행하였다. 가능한 위험인자로 선택된 인구학적, 임상적 변인들을 모두 포함시켜 후향성 선택(backward selection) 방법을 통해 모델을 만들었고, 통계적으로 유의한 위험요인으로는 여성 성별과 나이가 선택되었다. 그 결과 대사 증후군의 위험도는 여성이 남성에 비해 2.15배 가량 높고(p < 0.001, 95% CI 1.035~2.545), 나이가 1세 증가할 때 1.03배 증가하는 것으로 볼 수 있다(p = 0.011, 95% CI 1.012~1.046).

고     찰

   본 연구는 저자들이 아는 바로는 국내 연구 중 가장 많은 정신분열병 입원환자를 대상으로 대사 증후군의 유병률을 조사한 연구로 환자군의 유병률이 일반인구에 비해 통계적으로 유의하게 낮았다. 남녀를 구분하여 비교한 결과에서는 남자 환자는 일반인구보다 통계적으로 낮은 유병률을 보였으며 여자 환자는 높은 유병률을 보였다. 이는 기존의 많은 연구들이 정신분열병 환자에서 일반인구에 비해 높은 대사 증후군의 유병률을 보고한 것과는 차이를 보인다. 먼저 고려해야 할 요인은 본 연구에서 조사된 유병률의 타당도이다. 26.2%라는 대사증후군의 유병률은 백인 정신분열병 환자를 대상으로 한 연구에 비해 낮은 수준이라 할 수 있다. 2004년 캐나다에서 시행된 연구가 42.4%,²⁶⁾ 2005년 미국에서 시행된 CATIE 참가자들을 대상으로 한 연구가 40.9%의 유병률을 보고¹⁵⁾한 것과 차이를 보인다. 한 가지 생각해볼 수 있는 원인은 대상 환자들의 특성으로, 본 연구는 입원 환자를 대상으로 하였다는 점이다. 2007년 브라질²¹⁾과 2008년 터키²⁷⁾에서 입원 환자를 대상으로 한 연구에서 정신분열병 환자의 대사 증후군 유병률은 각각 29.4%와 32.0%로 앞선 연구들보다 낮았다. 터키에서의 연구는 평균 유병기간 15.8년에 일반 인구와 유병률 차이가 없는 결과를 보였다.²⁷⁾ 국내에서 시행된 연구에서도 입원환자 만을 대상으로 한 연구에서 22.9%의 유병률을 보고하여 본 연구와 유사한 결과를 보였고,¹⁸⁾ 외래 환자를 포함한 연구에서는 44.7%,¹⁷⁾ 34.2%¹⁹⁾로 보다 높은 유병률을 보고하였다. 입원 환자를 대상으로 한 연구에서의 유병률이 상대적으로 낮은 한 가지 가능한 설명은 선택 왜곡(selection bias)이다. 대사 위험이 높은 환자들이 경과 중 위험이 발현되어 사망하거나 신체 치료 영역으로 이전되어 생 존한 입원 환자의 경우 위험 요인이 상대적으로 적은 환자들만이 남아있게 되었을 가능성이 있다. 이 밖에도 본 연구가 기존의 연구에 비해 다소 낮은 유병률을 나타낸 것에 대한 가능한 설명은 사용약물의 종류이다. 정형 항정신병제에 비해 비정형 항정신병제 복용 시 더 많은 대사 부작용이 보고된다는 보고²⁸⁾를 고려할 때 본 연구 대상환자의 낮은 비정형 항정신병제의 투약 비율(5.0%)은 대사증후군의 유병률을 낮추는 쪽으로 작용했을 가능성이 있다. 또 한 가지 고려할 점은 진단 기준의 차이를 들 수 있다. AHA의 진단 기준상 남자의 배둘레 길이의 하한선은 90cm이고 여자의 하한선은 80cm이지만⁷⁾ 본 연구에서는 남자는 같은 기준을 사용했으나 여자는 85cm의 기준을 사용하였다. 이는 전체 유병률을 낮추는 역할을 했을 것으로 유추할 수 있다. 
   하지만, 정신분열병 환자에서 일반인구에 비해 낮은 유병률을 보인 결과에 대해서는 좀 더 다른 설명이 필요하다. 추가로 고려할 점은 비교 대상이었던 일반 인구의 유병률에 관한 것이다. 본 연구의 비교 대상이었던 KHANES III는 24.1%의 높은 유병률을 보고하였고, 본 연구의 대상군과 성별 및 연령을 고려해 일대일로 대응시킨 그룹의 유병률은 30.7%이었다.¹³⁾ 다른 아시아 국가들이 일반 인구의 대사 증후군 유병률을 10% 전후에서 보고하는 것¹¹⁾에 비하면 매우 높은 수준이고, 2001년에 조사된 KHANES II의 19.5%⁸⁾에 비해서도 높은 수준이다. 국내 일반 인구에 대한 대사 증후군 연구가 축적되는 것에 맞춰 정신분열병 환자와의 비교 연구도 추가될 필요가 있다고 하겠다. 일반 인구와의 비교에서 본 연구의 또 다른 특징은 남자에서는 환자군이 일반 인구에 비해 낮은 유병률을 보인 반면 여자에서는 높은 유병률을 보인 점이다. 이와 같은 경향은 기존의 연구에서도 확인된다. Allison 등²⁹⁾은 정신분열병 환자와 일반인구의 비교에서 body mass index(이하 BMI)가 여자환자는 일반인구보다 높은 반면 남자환자는 통계적인 차이가 없었다고 보고하였고, Homel 등³⁰⁾은 정신분열병 환자의 비만도가 여자에서는 일반인구에 비해 높지만 남자에서는 차이가 없다고 보고하였다. 또한 일반 인구를 대상으로 한 연구에서는 성별에 따른 대사증후군의 유병률 차이가 다양하게 보고³¹⁾되는 반면 정신분열병 환자를 대상으로 한 연구에서는 대부분 여성의 유병률이 높게 보고되고 있다.^15)21)26)27) 본 연구 결과와 기존의 연구 결과를 종합하면 적어도 여성 정신분열병 환자는 일반 인구에 비해 대사증후군의 위험도가 높으며, 여성에서 정신분열병이 대사 장애에 미치는 영향이 더 현저하다고 추론해 볼 수 있다. 하지만 남녀에 따라 정신분열병이 대사 장애에 미치는 영향에 차이가 나는 원인은 밝혀지지 않았으며 추가 연구가 필요한 부분이다. 
   진단 항목별 비교에서는 전체 환자의 유병률이 일반 인구에 비해 낮게 조사되었음에도 불구하고 복부 비만의 비율이 환자군에서 유의하게 높았다. 중성지방, 고밀도 인지질, 공복고혈당의 비율이 일반인구에 비해 환자군에서 낮게 조사된 것과 대비되는 부분으로 모든 진단 항목에서 충족 비율이 일반인구에 비해 높았던 McEvoy의 연구¹⁵⁾와도 대비된다. 정신분열병 혹은 그와 관련된 생활방식, 투약, 식사 습관 등이 대사 장애에 미치는 영향이 항목별로 차이를 보이기 때문일 수도 있으나 연구가 추가되어야 할 부분이다.
   정신분열병 환자에서 대사 증후군의 위험요인을 분석한 결과 고령과 여성이 통계적으로 유의한 요인이었다. 나이가 많을수록 대사 증후군의 유병률이 높아지는 것은 매우 일관된 보고³¹⁾이고, 여성에서 높은 유병률을 보인 결과에 대해서는 앞서 고찰하였다. 많은 정신 활동성 약물이 체중 증가와 연관 있다는 보고가 있음^22)23)28)에도 불구하고 대사 증후군의 위험 증가와 통계적 유의성을 갖지는 못하였다. 항정신병제를 제외한 각 약물의 복용비율이 상대적으로 낮아 통계적 유의성을 지니지 못했을 가능성이 있지만 기존의 연구들도 약물과 대사 증후군간의 상호관계에 대해 일치하지 않는 결과를 보고한 것^{17)21)32)33)34)}을 고려할 때 향후 추가 연구가 필요한 부분이다. 
   본 연구는 몇 가지 제한점이 있다. 먼저 대상군의 대표성 문제이다. 본 연구는 만성 정신분열병 입원 환자를 대상으로 한 연구로 이를 모든 정신분열병 환자에 적용하기에는 무리가 있다. 일반 인구와의 비교를 위해 복부 비만의 기준을 기존의 연구들과 달리 정했기 때문에 다른 연구들의 결과와 직접적인 비교가 제한적일 수 있다. 활동량을 포함한 생활 습관에 관한 검토가 없었던 점도 지적할 수 있다. 입원 환경이라고 하더라도 환자들의 운동량과 섭취하는 칼로리 등에는 차이가 있을 수 있는데 본 연구에서는 이 같은 요인은 검토하지 못했다. 내과적 질환을 비롯한 대사 증후군에 영향을 미칠 수 있는 신체적 문제에 대한 조사가 부족한 점도 제한점이 될 수 있다. 그럼에도 불구하고 본 연구는 국내에서 실시된 연구 중 가장 많은 정신분열병 환자를 대상으로 일반인구와의 직접적인 비교를 시행하고 위험 인자의 분석을 시행한 최초의 연구라는 장점이 있다. 
   정리하자면 본 연구 결과 만성 정신분열병 입원환자의 대사 증후군 유병률은 일반 인구에 비해 전체적으로는 낮았으나, 성별에 따라 차이를 보였다. 그럼에도 불구하고 복부 비만의 비율은 환자군에서 높은 경향성을 보였는데, 대사 증후군의 다섯 가지 진단 항목 중 심혈관계 질환과 당뇨병의 발생에 가장 밀접한 관계가 있는 요인이 복부 비만임⁵⁾을 고려하면 입원 환자 관리 시 복부 비만에 대한 관심이 요구된다 하겠다. 정신분열병 환자에서 유의한 위험 인자로 연령 증가와 여성이 확인되었다. 이는 많은 연구에서 반복적으로 지적되는 요인으로 특히 여성 정신분열병 환자의 치료 시 대사 문제(metabolic problems)에 대한 더 많은 주의가 필요하겠다. 

결     론

   본 연구는 만성 정신분열병 입원환자의 대사 증후군 유병률을 조사하고 일반 인구와 비교하였으며, 위험 인자를 분석하였다. AHA 진단 기준을 골자로 수정된 복부 비만 기준을 사용해 26.2%의 유병률을 확인하였다. 남성은 20.2%, 여성은 33.2%로 전체와 남성의 유병률은 일반 인구보다 낮았고, 여성의 유병률은 일반 인구보다 높았다. 항목별 비교에서 복부 비만은 환자군에서 더 빈도가 높았으나 다른 항목들은 같거나 일반 인구에서 더 빈도가 높았다. 다변량 분석을 통해 의미 있는 위험 인자로는 여성과 고령이 선택되었다. 만성 정신분열병 입원 환자의 대사 증후군 유병률이 예상보다 낮았음에도 불구하고 복부 비만과 여성 환자의 대사 문제에 대한 많은 관심이 요구된다 하겠다.