Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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Review

  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 18(4); 2011
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2011;18(4):169-75. Published online: Apr, 1, 2011

Abstract PDF Full Text

Stress, Inflammation and Neurogenesis in Major Depression

  • Yong-Ku Kim, MD;
    Department of Psychiatry, College of Medicine, Korea University, Ansan, Korea
Abstract

Stress, a risk factor of major depression induces cytokine mediated inflammation and decreased neurogenesis. In patients with major depression, significant increases of pro-inflammatory cytokines have been consistently reported. The pro-inflammatory cytokines can stimulate the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis to release glucocorticoids. In the brain, microglia and play a role of immune activation in response to stress. Increased pro-inflammatory cytokine play a role in restricting neurogenesis in the brain. Although neurogenesis may not be essential for the development of depression, it may be required for clinically effective antidepressant treatment. Hence, stimulation of neurogenesis is regarded as a promising strategy for new antidepressant targets. This review introduces changes in neurotransmitter, cytokine and neurogenesis in major depression and explores the possible relationship between pro-inflammatory cytokines and neurogenesis related to stress in major depression.

Keywords Depression;Cytokine ;Neurogenesis ;Inflammation.

Full Text

Address for correspondence: Yong-Ku Kim, MD, Department of Psychiatry, College of Medicine, Korea University, 516 Gojan 1-dong, Danwon-gu, Ansan 425-707, Korea
Tel: +82-31-412-5140, Fax: +82-31-412-5144, E-mail: yongku@korea.ac.kr

서     론


   주요우울증(major depression)은 수천 년 전부터 인류와 함께 존재하여 온 질환이다. 우울증을 뜻하는 멜랑콜리아(melancholia)는 그리스어로 검은 담즙(black bile)이란 의미로, 기원전 400년에 히포크라테스에 의해 처음 사용되었다. 현재 우리가 알고 있는 우울증의 대부분의 주된 증상들은 이미 고대부터 인식되었고, 그 당시부터 우울증이 내적 소인과 외적 인자들의 영향 때문이라는 것도 알게 되었다. 고대인들은 우울증이 불안을 유발하거나 과다한 알코올 섭취를 동반한다는 것을 알고 있었는데, 이 둘은 오늘날에도 잘 입증된 것들이다. 우울증에 대한 묘사가 고대인과 현대인 사이에 매우 유사하다는 사실이 인상적이지만, 우울증의 병태생리를 이해하는데 뇌가 초점이 된다는 것을 알게 된 것은 20세기 중반에 와서야 가능하였다.
   모든 사람들은 살아가면서 다양한 스트레스에 노출되며, 특히 만성적인 스트레스는 우울증의 소인을 가진 사람에서 증상을 발현시키는 위험 인자로 작용한다. 따라서 우울증은 스트레스에 대한 유전적 취약성을 가진 개인에서 이혼, 사별 등의 부정적인 생활사건 혹은 아동기의 부정적 경험 등의 외적 스트레스 혹은 바이러스, 뇌졸중, 자가면역질환 등의 내적 스트레스의 상호작용으로 인해 발생될 수 있다.1) 가령, 아동기에 신체적 혹은 성적 학대를 받았거나 혹은 부모 상실을 경험한 사람에서 성년기에 우울증이 발생할 가능성이 높다고 알려져 있는데, 이는 인간 발달상의 결정적 시기에 부정적 경험과 결부되어 개인의 유전적인 소인이 생물학적으로 스트레스에 취약한 표현형을 만들고, 차후의 스트레스에 대한 역치를 낮추어 우울증으로 발전하는 것으로 생각할 수 있다.2)
   우울증의 신경생물학은 이 질환이 뇌의 세로토닌, 노르아드레날린 등의 신경화학적 변화에 기인한다는 가설에서 처음 비롯되었는데, 이는 뇌의 신경전달물질계의 생화학적 불균형이 우울증을 유발한다는 것이었다.3) 이 가설로 인해 우울증에 대한 약물치료가 가능하게 되었고 최근에는 시냅스 수준의 신경전달물질 농도의 변동이나 수용체 변화의 수준을 넘어 우울증의 신경화학적 불균형을 세포 혹은 분자 수준에서 설명할 수 있는 연구가 진행되고 있으며, 스트레스, 우울증, 그리고 항우울제의 작용 기전에 관여되는 구조가소성(structural plasticity) 혹은 뇌신경 적응(neuronal adaptation)에 대한 관심이 높아졌다. 즉, 스트레스로 인한 특정 뇌 부위의 세포 내 신호전달 경로의 장애와 신경원 적응의 실패가 우울증 등의 스트레스와 연관된 질환을 유발하게 되며, 항우울제는 이를 회복시키는 역할을 한다.4) 가령, 심한 스트레스는 해마의 위축과 사망뿐만 아니라 신경조직발생(neurogenesis)을 억제하여 해마의 구조적 변화와 기능의 장애를 초래하는데, 우울증도 유사한 기전에 의해 발생된다. 세포 내 신호전달 경로는 스트레스와 우울증에서 나타나는 신경원 위축 및 세포 사망과 신경조직발생을 조절하는데 중추적 역할을 하고 있다. 또한, 신경영상술과 세포병리학의 발전으로 인해 우울증에서 해마, 대뇌피질, 편도 등의 뇌 조직 구조와 기능장애가 확인되었으며, 이를 통해 우울증에서 해마뿐만 아니라 대뇌피질 특히 전두엽 피질이 우울증의 병태생리에 중요한 역할을 할 것으로 밝혀져 있다.4)
   신경면역학적 관점에서, 인간이 심한 심리적 혹은 신체적 스트레스 상태에 놓이게 되면 항상성이 파괴되고, 면역계의 이상 반응을 일으키게 된다. 이러한 면역계의 불균형이 중추신경계에 영향을 미쳐 신경학적 이상 혹은 정신병리를 유발할 수 있다는 가설이 제기되었다. 면역계의 기능 이상에 의한 중추신경계의 변화로 발병할 가능성이 가장 높은 질환이 우울증이다. 최근의 임상적, 실험적 연구들은 내적 혹은 외적 스트레스에 의한 면역계의 이상이 취약성이 있는 개인에서 우울증상의 발현과 지속에 중요한 역할을 하고 있음을 제안하고 있다.5)6) 더욱이, 사이토카인(cytokine)은 우울증의 병태생리와 가장 관련이 높은 두 가지 생물학적 체계 즉, 시상하부-뇌하수체-부신피질(hypothalamic-pituitary-adrenal, 이하 HPA) 축과 카테콜아민/교감신경계 활성의 원인일 수 있다.7)
   본 종설에서는 우울증에서 면역계, 중추신경계, 신경내분비계, 신경전달물질계 간의 상호작용이 병태생리에 미치는 영향을 알아보고, 특히 면역계의 사이토카인이 신경조직발생에 어떤 역할을 하고 있는지 재고해보고자 한다.

 본     론

스트레스가 해마와 신경조직발생에 미치는 영향
   인간이 심각한 스트레스에 노출되거나 혹은 지속적이거나 통제할 수 없는 스트레스에 직면하게 되면, 정신병리가 촉진되거나 발생될 수 있다고 알려져 있다.8) 우울증이 바로 환경적 스트레스와 유전적 소인 간의 상호작용으로 발생되는 질환 중에 하나다.9) 우울증의 원인을 신경화학적 이상에서 찾으려고 했지만, 우울증은 뇌의 구조가소성의 손상에 기인된다는 사실이 밝혀져 있다.10) 특히, 뇌영상 연구들은 우울증에서 전전두엽피질(preforonal cortex), 대상피질(cingulate cortex), 해마(hippocampus), 편도(amygdala) 등의 구조물의 용적과 기능의 변화가 이 질환의 병태생리와 관련이 있음을 지적하였다.11) 이 중에서, 해마는 기억과 학습, 신경조직발생, 내분비계의 조절에 중요한 역할을 하고 있으며, 해마는 우울증의 인지기능 변화와 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 활성화에 기여하는 것으로 알려져 있다.12)13) 뇌영상술을 통해 우울증에서 해마의 용적이 감소되어 있고, 용적의 감소는 우울증의 반복적인 삽화와 인과관계가 있음이 증명되었다.14)15) 스트레스로 인한 해마 용적의 감소에 대한 전통적인 해석은 스트레스로 인해 증가된 당질코르티코이드(glucocorticoid)가 해마에 신경독성으로 작용하여, 특히 해마의 CA3와 CA1 부위에서 대단위의 세포 괴사(cell death)를 일으키게 한다는 것이었다.16) 그러나 최근의 더욱 정교한 세포 계산법을 이용한 연구들에서 만성적인 스트레스 혹은 실험 동물에 지속적인 코르티코이드 주입으로 인한 세포 괴사를 발견하지 못하였고, 더욱이 우울증 환자의 사후 뇌의 해마 부위에서도 대단위의 세포 괴사를 발견하지 못하였다.17)18) 따라서, 스트레스로 인한 해마 용적의 저하는 세포 괴사 외에도 다른 기전에 의해 나타나는데, 여기에는 체수상돌기(somatodendrite)의 위축(atrophy), 신경조직발생의 저하, 교세포(glial cell) 상실 등의 여러 요인들이 영향을 줄 것으로 생각되고 있다.19)
   과거에는 인간의 뇌가 성장하면 새로운 신경세포가 발생되지 않는다고 생각하였으나 최근에는 해마를 중심으로 새로운 신경원이 탄생할 수 있는 신경조직발생이 어른의 뇌에서도 일어난다는 사실을 알게 되었다.20) 해마의 치상회(dentate gyrus)는 성장한 동물의 신경조직발생을 보이는 뇌 부위 중의 하나이며, 성장한 동물에서 과립 신경원(granular neuron)의 신경조직발생은 설치류, 영장류 그리고 인간에서도 나타난다.21) 신경조직발생을 증가시키는 요인들로는 에스트로겐, 풍부한 환경 생활(enriched-environment living), 신체활동 등이 있으며, 감소시키는 요인들로는 부신성 스테로이드, 스트레스, 노화 등이 있다.22) 흥미롭게도, 신경조직발생이 전전두엽피질을 포함한 신피질에서도 나타난다는 사실이 밝혀졌다.23) 스트레스는 성장한 동물의 해마에서 치상회의 과립신경원의 신경조직발생을 억제한다.24) 더욱이, 부신제거술(adrenalectomy)에 의한 당질코르티코이드의 감소가 나이든 쥐의 해마에서 신경조직발생을 회복시켰다.25) 해마에서 수상돌기 개조(dendritic remodeling)와 신경조직발생이 나타나는 이유는 아마도 환경적인 요구에 대해 해마의 기억과 학습기능이 증가될 필요가 있기 때문이며, 스트레스에 대한 변화도 하나의 적응적 과정일 수 있다. 그러나 급성 스트레스 혹은 당질코르티코이드 투여가 인간과 동물에서 단기간의 가역적인 기억의 장애를 유발하지만, 반복적인 스트레스 혹은 지속적인 당질코르티코이드는 해마의 구조와 기능의 변화가 초래되고 학습과 기억기능과 행동과 내분비기능의 장애를 일으킬 수도 있다. 가령, 간질 혹은 뇌졸중에서 CA3 부위의 삼각신경원 손상과 신경원 사망은 당질코르티코이드, 글루타메이트, 그 수용체들의 활성화와 관련이 있으며, 심한 정신사회적 스트레스에 의해 나타나는 해마의 손상도 이와 유사한 기전에 의해 발생되는 것으로 생각되고 있다.

스트레스가 사이토카인으로 매개되는 염증반응을 유발
   사이토카인은 면역세포 간에 정보를 매개하는 역할을 하고 있으며, 다른 면역세포에 대해 활성 혹은 억제적으로 작용하여 마치 회로망처럼 복잡한 기능을 하고 있다. 사이토카인은 단핵세포(monocyte) 혹은 대식세포(macrophage)와 림프구(lymphocyte) 에서 주로 분비되지만, 또한 신경원(neuron), 내피세포(endothelial cell), 성상세포(astrocyte)나 소교세포 (microglia) 등의 뇌세포에서 분비되며, 종류별로 인터루킨(interleukins, 이하 IL), 키모카인(chemokines), 종양괴사요인(tumor necrosis factors, 이하 TNF), 인터페론(interferons, 이하 IFN)으로 구성되어 있다.
   많은 임상적, 실험적 연구들은 내적 혹은 외적 스트레스에 의한 사이토카인의 장애가 취약성이 있는 개인에서 우울 증상의 발현과 지속에 중요한 역할을 한다는 사이토카인 가설(cytokine hypothesis)을 제안하였다.26)27)28)29)30)31) 1991년에 Smith32)가 처음으로 우울증의 대식세포가설(macrophage theory of depression)에서 우울증이 면역세포의 활성화에 의해 초래될 수 있다는 개념을 처음으로 소개하였고, 이후 1999년에 Maes33)는 주요우울증이 염증반응 체계(inflammatory response system)의 활성화와 관련이 있다고 제안을 하였으며, 이 가설들은 2003년에 Myint과 Kim34)에 의해 사이토카인-세로토닌 가설(cytokine-serotonin hypothesis)로 발전되었다.
   우울증의 사이토카인 가설을 지지하는 증거들로서 최근의 뇌-면역계 간의 상호작용에 대한 연구들은 사이토카인과 우울증간의 관련성에 대해 몇 가지 중요한 결과를 제시하고 있다. 첫째, 동물실험 혹은 인체에 주입된 사이토카인이 우울증과 유사한 증상을 유발하였다. 가령, 간염 혹은 암 치료를 위해 투여된 IL-2 혹은 IFN-α는 피로감, 무감동증(apathy), 정신지연(mental slowing), 무쾌감증(anhedonia), 절망감(helplessness), 불쾌감(dysphoria)을 유발하였으며,35) 마찬가지로 실험동물에게 IL-1, IL-6, IFN-γ 등의 사이토카인을 주입하면 무쾌감증, 절망감, 식욕저하, 사회적 위축, 정신운동지연, 수면, 학습, 기억의 변화가 유발되었다.36) 둘째, 우울증에서 IL-1, IL-6, IL-12, TNF-alpha 등의 pro-inflammatory cytokines의 증가, prostaglandin E2의 증가, negative immuno-regulatory cytokines이 증가되었다.30)37)38)39)40)41) 셋째, 사이토카인은 우울증의 병태생리와 가장 관련이 높은 두 가지 생물학적 체계 즉 시상하부-뇌하수체-부신피질 축과 카테콜아민/교감신경계 활성과 관련이 있다.42) 사이토카인들은 시상하부 피질자극 호르몬(hypothalamic corticotropin-releasing hormone, 이하 CRH), 뇌하수체 부신피질자극 호르몬(pituitary adrenocorticotropic hormone, 이하 ACTH)을 자극하여 시상하부-뇌하수체-부신피질 축을 활성화시킬 뿐만 아니라,43)44)45) 세로토닌의 전구물질인 tryptophan에서 kunurenine으로 대사시키는 indoleamine-2, 3-dioxygenase(이하 IDO)를 활성화시켜 뇌에서 세로토닌 합성을 결핍시킨다.46)47) 넷째, 항우울제가 면역세포에서 사이토카인의 분비를 억제하거나 혹은 사이토카인 수용체의 길항제로 작용하여 우울증상을 호전시킨다. 실제로, 항우울제는 단핵세포 혹은 대식세포에서 분비되는 proinflammatory cytokines의 유리를 억제하고, 화학주성(chemotaxis)의 억제자로서 작용을 하며, anti-inflammatory cytokines 생산을 증가시킨다.48) In vitro 연구에서 clomipramine, sertraline, trazodone 등의 항우울제가 치료범위의 용량에서 IFN-γ의 억제와 IL-10의 증가를 통해 억제적 면역 효과를 나타내었다.49) 또한, clomipramine, imipramine, 혹은 citalopram 등의 항우울제는 lipopolysaccharide으로 유발된 IL-1β, IL-6, TNF-α 생산을 현저하게 억제하였고, T 세포에서 분비되는 IL-2와 IFN-γ도 항우울제에 의해 분비가 억제되었다.50) 한 동물실험에서는 쥐에게 항우울제를 투여시 여러 뇌 부위-시상하부, 해마, 전두엽, 간뇌-에서 IL-1β mRNA 농도보다 IL-1 receptor antagonist mRNA 농도가 6~112배까지 현저하게 증가되었다.51)
   초기에는 우울증에서 시상하부-뇌하수체-부신피질 축의 활성화에 의한 코티졸의 과다분비가 면역기능을 억제할 것으로 생각했으나,52) 최근에는 만성적 스트레스 혹은 우울증에서 면역세포의 당질코르티코이드 수용체 기능이 억제되어 면역세포가 코티졸의 영향을 받지 않을 것으로 생각되고 있으며, 이러한 결과는 세포성 면역기능의 증가로 인한 pro-inflammatory cytokines의 과다분비 때문인 것으로 추측된다.53) 이에 대한 증거로서 IL-1β과 IL-6 등의 pro-inflammatory cytokines가 시상하부의 부뇌실핵(paraventricular nucleus)으로 부터 CRH의 분비를 자극하여, 시상하부-뇌하수체-부신피질 축을 활성화시켜 부신피질자극호르몬과 당질코르티코이드 의 분비를 촉진시키며, 또한 IL-1은 당질코르티코이드 수용체가 세포질에서 세포핵 내로 이동을 방해하여, 당질코르티코이드 수용체를 매개하는 유전자의 전사를 억제하였다.53)54) 이러한 결과는 사이토카인이 당질코르티코이드 수용체의 기능에 직접적으로 작용하여 당질코르티코이드 저항(glucocorticoid resistance)을 유발할 수 있음을 시사하고 있다. 이러한 결과들은 사이토카인이 우울증의 병태생리와 항우울제 작용기전에 관련이 있을 수 있음을 시사하고 있다.

스트레스로 인한 염증반응이 신경조직발생에서의 역할
   전술하였듯이, 스트레스는 해마의 신경조직발생을 저하시키고, 사이토카인의 분비를 통한 염증반응을 유발한다. 염증이 일어나면 면역계가 활성화되고 면역세포에서 분비되는 proinflammaotry cytokines들이 증가되고, 사이토카인은 시상하부-뇌하수체-부신피질 축을 자극하여 당질코르티코이드를 분비하여 면역기능을 억제하게 된다. 사이토카인은 말초의 면역세포에서 뿐만 아니라 뇌의 면역세포에서도 분비가 된다. 만성적인 스트레스는 뇌의 소교세포의 활성화를 유발하며, 소교세포에서 분비되는 사이토카인은 신경조직발생에 영향을 준다. 최근의 한 연구는 소교세포가 활성화 정도에 따라 때론 신경조직발생을 억제하기도 하고 때론 증가시키기도 한다는 사실이 밝혀져 있다.55) 이는 소교세포 내에 다양한 기능을 하는 세포들이 있어 일부는 신경원을 촉진하는 작용을 하고 일부는 억제하는 작용을 한다는 것을 의미한다.55) 염증과 사이토카인은 대체적으로 신경조직발생을 직접적으로 억제하는 역할을 한다. TNF-α 혹은 INF-α 등의 pro-inflammatory cytokine은 IL-1의 조절을 통해 신경조직발생을 억제한다.56)57) 더욱이 최근의 한 연구에서 IL-1β 활성을 억제하면 스트레스에 의한 신경조직발생의 저하를 막을 수 있었다는 사실58)은 이러한 사이토카인이 뇌에서 신경조직발생을 억제하는데 중요한 역할을 한다는 사실을 입증하는 결과다. 반면에, 염증을 억제하는 약물의 투여는 신경조직발생을 회복시키거나 증가시킨다.59) 이러한 결과들은 만성적인 스트레스가 말초혈액과 뇌의 소교세포에서 사이토카인의 분비를 촉진시키고, 사이토카인은 신경조직발생에 영향을 미친다는 것을 뒷받침하고 있다.

스트레스, 신경조직발생, 우울증 간의 관련성
   우울증의 neurogenic theory는 신경조직발생의 저하가 우울증의 병인과 관련이 있고, 성공적인 항우울제 치료는 신경조직발생을 강화시킴으로서 그 효과를 나타낼 수 있음을 제기하고 있다.60) 이 가설을 지지하는 소견들로는 1) 스트레스가 신경조직발생을 억제하고, 스트레스는 취약성이 있는 사람에서 우울증을 일으킬 수 있는 위험인자로 작용을 하고 있으며, 2) 우울증 환자는 신경조직발생의 저하로 인한 인지기능의 손상과 해마의 용적의 감소를 나타내고 있고, 3) 항우울제 치료는 신경조직발생을 증가시키고, 스트레스에 의한 신경조직발생의 억제를 차단하는 효과를 보이며, 4) 대부분의 항우울제는 그 효과가 나타나기까지 3~4주의 기간이 소요되는데 이는 새롭게 탄생된 신경원이 성숙되기까지의 기간과 일치하며, 5) 동물실험에서 신경조직발생을 일으키는 해마 부위의 제거가 항우울제 치료에 의한 행동적 효과를 차단할 수 있다는 것이다.61)62)63)64)65)66)그러나, 해마의 용적의 감소와 신경조직발생의 저하가 꼭 우울증에서만 나타나는 것은 아니며 정신분열병, 치매, 중독, 불안장애에서도 보인다.67)68)69) 또한, 신경조직발생이 우울증에서 우울증상의 조절에 구체적으로 어떻게 관여하는지는 분명하지 않다. 따라서 일부 연구자들은 신경조직발생이 위에서 열거한 질환들에서 공통적으로 인지적 결손에 기여할 수 있다고 주장하였다.67) 우울증 환자에서 신경조직발생이 실제로 저하되어 있는가에 대한 연구로는 현재까지 두 연구에서만 진행이 되었는데, Reif 등70)은 주요우울증, 조울병, 정신분열병 환자의 사후 뇌의 신경조직발생을 조사하여 우울증환자에서 신경조직발생이 저하되어 있다는 것을 증명하지 못하였다. 더욱이, 이 연구에서 항우울제 투여가 신경조직발생을 증가시키지도 않았다. Boldrini 등71)의 연구에서는 항우울제를 투여하지 않은 우울증 환자와 항우울제 투여를 받고 있는 환자를 대상으로 조사하였는데, 항우울제를 투여하지 않고 있는 환자에서 신경조직발생이 저하되어 있고, 항우울제를 투여하고 있는 우울증 환자에서는 신경조직발생이 증가되어 있음을 발견하였다. 요약하면, 현재까지 신경조직발생이 우울증의 원인에 불가결하다는 임상적인 증거는 미약하다. 그러나 비록 신경조직발생이 우울증의 발병에 필수적이지는 않더라도 효과적인 항우울제의 치료에는 필요할 수 있다.72) 그래서 신경조직발생을 증가시키는 치료가 우울증의 새로운 치료로 유망한 전략일 수 있다.

 신경조직발생과 관련한 우울증 치료의 새로운 모색
   우울증의 모노아민 가설에 의거하여 현재 우울증 치료에 가장 많이 사용되고 방법은 약물치료이며, 대부분의 항우울제는 세로토닌, 노르아드레날린, 도파민의 전달체 혹은 수용체에 작용하여 그 항우울 효과를 나타내는 것이다.73) 그러나 모노아민계에 작용하는 약물들은 우울증 환자의 대략 40%에서 치료 중에 관해에 이르지 못하고, 또한 항우울제의 치료 초기에 반응을 보였던 환자 중에서도 20~30%가 유지치료에 실패하였다.74) 더욱이, 현재의 항우울제들은 임상적 반응이 나타나기까지 2주에서 4주 정도의 시간이 필요했다.75) 그 이유는 항우울제는 시냅스 수준의 신경전달물질의 농도의 변동이나 수용체 변화를 넘어 세포 내 신호 전달 경로를 활성화시켜 해마와 대뇌 피질을 포함하는 특정 뇌 부위의 특정한 표적 유전자를 조절하여 세포 단백질을 형성하기까지 일정한 시간이 소요되기 때문이다. 따라서 이러한 결과들은 우울증이 결코 신경전달물질계의 개선만으로는 근본적인 치료가 될 수 없음을 시사하는 것이다.
   현재 사용되고 있는 삼환계 항우울제, 선택적인 세로토닌 재흡수 차단제, 비정형 항정신병 약물, 전기충격요법, 행동치료 모두 신경조직발생을 강화시킨다는 사실이 밝혀져 있다.65)66)76) 이외에도 corticotrophin releasing factor 1(이하 CRF1), vasopression(이하 V1b), glucocorticoid receptor antagonist, tianeptine, selective neurokinin-1(이하 NK-1) receptor antagonist가 스트레스에 의해 유발된 신경조직발생을 정상적으로 회복시키는 작용을 나타내어 새로운 항우울제로의 가능성을 제기하고 있다.63)77) 비 약물학적 방법으로 미주신경자극술(vagus nerve stimulation)과 심부뇌자극술(deep brain stimulation)도 신경조직발생을 증가시켰다.78)79) 또한, 사이토카인의 장애가 우울증의 병태생리에 관련이 있다면, inflammatory cytokines를 조절할 수 있는 receptor antagonist, anti-cytokine antibody, anti-inflammatory cytokines는 우울증상을 호전시킬 수 있을 것이다. 우울증의 치료에 cytokine inhibitor의 치료적 효용성에 관해서는 좀 더 많은 연구가 필요하나, 이전의 몇몇 실험적 연구는 그 가능성을 제기하고 있다. 항우울제의 장기 투여 후 백서의 시상하부, 해마, 전두엽, 간뇌 부위에서 IL-1 receptor antagonist(이하 IL-1ra) mRNA가 현저하게 증가되었고, IL-1ra로 전처치된 쥐에서 전기자극(inescapable shock)으로 유발된 학습된 절망(learned helplessness)이 억제되었다.80) 이러한 결과는 스트레스로 인한 IL-1 분비가 우울증의 학습된 절망 모델에서 나타나는 행동적 장애를 유발하는 일차적인 원인 중에 하나일 수 있음을 시사하는 것이다. 더욱이, CRF receptor antagonist의 주입도 학습된 절망을 방지할 수 있는데,81) 이 결과는 IL-1으로 인한 행동적 변화가 중추 CRF 분비를 통해 이루어진다는 점에서 해석될 수 있다. 또한 Cyclooxygenase-2(이하 COX-2) inhibitor인 cerecoxib가 우울증 동물모델82)과 우울증 환자83)에서 우울증상이 호전되었다. IL-4 혹은 IL-10 같은 상대적으로 광범위한 작용범위를 가진 cytokine antagonist들이 IL-1ra 같은 특정 사이토카인, 즉 IL-1 만을 억제하는 cytokine antagonist 보다 우울증의 치료에 더 효과적일 수 있다. 이전의 한 연구84)에서는 낮은 용량의 lipopolysaccharide(이하 LPS)를 7명의 심한 우울증 환자에게 투여하여 anti-inflammatory cytokines가 최대로 증가될 것으로 예상되는 투여 다음날에 우울증상이 호전되었으며, 이러한 기분의 변화는 일시적이었으며 수일 후에 전 상태로 회복되었다.

 결     론

   Fig. 1은 스트레스로 인한 사이토카인으로 매개되는 염증이 신경조직발생을 저하시켜 우울증을 유발하는 가능한 경로를 제시한 것이다. 만성적 스트레스는 면역계의 불균형 상태를 초래하여 말초면역계와 뇌의 소교세포, 성상세포를 활성화하여 말초와 뇌에서 사이토카인의 분비를 촉진하게 되고 이로 인해 시상하부-뇌하수체-부신피질 축이 활성화되어 당질코르티코이드가 분비되며, 뇌에서 분비된 사이토카인은 해마의 신경조직발생을 억제하게 되고 이로 인해 신경변성과 우울증상이 초래하게 된다. 그러나 현재까지도 신경조직발생의 저하는 인지기능의 손상을 초래하는 것으로 보이며, 우울증의 다른 증상에도 관여하는지는 현재로서는 확실하진 않다. 그럼에도 불구하고, 신경조직발생을 강화하는 치료는 향후 새로운 우울증 치료의 한 전략이 될 것으로 전망된다. 

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