Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 18(4); 2011
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2011;18(4):189-96. Published online: Apr, 1, 2011

Abstract PDF Full Text

The Role of Intracellular Signaling Pathways in the Neurobiology of the Depressive Disorder

  • Se Hyun Kim, MD;
    Department of Neuropsychiatry, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea
Abstract

Major depressive disorder is characterized by cellular and molecular alterations resulting in the depressive behavioral phenotypes. Preclinical and clinical studies have demonstrated the deficits, including cell atrophy and loss, in limbic and cortical regions of patients with depression, which is restored with antidepressants by reestablishing proper molecular changes. These findings have implicated the involvement of relevant intracellular signaling pathways in the pathogenetic and therapeutic mechanisms of depressive disorders. This review summarizes the current knowledge of the signal transduction mechanisms related to depressive disorders, including cyclic-AMP, mitogen-activated protein kinase, Akt, and protein translation initiation signaling cascades. Understanding molecular components of signaling pathways regulating neurobiology of depressive disorders may provide the novel targets for the development of more efficacious treatment modalities.

Keywords Antidepressant ;Akt;Cyclic AMP ;Depression;Extracellular signal regulated kinase ;Protein translation pathway.

Full Text

Address for correspondence: Se Hyun Kim, MD, Department of Neuropsychiatry, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 110-744, Korea
Tel: +82-2-2072-4075, Fax: +82-2-744-7241, E-mail: sh3491@snu.ac.kr

서     론


   다각적 신경생물학 연구결과의 축적과 항우울제의 개발 및 도입 과정으로 우울장애의 발병 및 치료 기전을 조금 더 이해할 수 있게 되었다. 다양한 항우울제의 도입 과정에서 우울장애에서 신경전달물질 체계(neurotransmission system)의 중요성이 부각되었으며, 뇌영상 연구를 통해 우울장애 환자 뇌의 구조적, 기능적 이상이 알려졌다. 또한 유전 연구를 통해 관련 유전자 변이가 보고되고 있다. 한편 항우울제 및 전기경련충격(electroconvulsive seizure)의 신경생물학적 기전 탐색을 위한 분자생물학적 연구, 만성 스트레스를 포함한 우울증 유발 자극 및 유전자 조작법을 이용한 동물실험 등을 통해 우울장애 관련 전임상 근거 역시 확장되고 있다. 
   현존하는 주요 항우울제는 세로토닌 및 노르에피네프린 시스템을 포함한 모노아민 신경전달물질 체계를 일차 표적으로 한다.1) 시냅스 연접 부위에서 재흡수 억제를 통해 세로토닌 및 노르에피네프린을 증가시키는 약물들이 일차적으로 개발되었으며, 이후 도파민, 아세틸콜린 시스템에 영향을 주는 약물들의 개발로 확장되었다. 또한 최근 글루타메이트 N-Methyl-D-aspartic acid(이하 NMDA) 수용체 선택적 길항제의 빠른 항우울 효과가 보고되었다.2)3)4)5) 이처럼 새로운 항우울제의 개발을 위해서 다양한 신경전달물질 체계를 고려해야 하며, 더 나아가 신경전달 물질 수용체를 넘어선 공통적 분자 경로를 발굴할 필요가 있다.
   우울장애 환자 및 스트레스를 가한 동물의 뇌에서 뇌 구조의 변화 및 세포 수 감소가 확인되었다. 사후 뇌 및 뇌영상 연구를 통해 우울장애 환자 뇌 변연계(limbic system) 및 피질(cortex)에서 신경세포 수상돌기(dendrites) 및 신경교세(glial cell)의 크기 및 수의 감소, 뇌혈류 및 당대사 감소 등이 관찰되었다.6)7)8) 반대로 항우울제 처치는 뇌 내 신경세포신생(neurogen-esis), 신경교세포의 증식, 뇌혈관내피세포의 증식, 신경세포 수상돌기 증가 등을 유발하며,7)9)10) 스트레스를 포함한 다양한 자극에 의해 유발된 동물의 뇌 위축 및 신경세포신생의 억제를 회복시켰다.11)12)13)14) 이와 관련하여 항우울제의 다양한 성장/신경영양 인자(growth/neurotrophic factors)의 발현 변화 유발과 함께 해당 인자들의 항우울 작용들이 알려졌으며,15) 해당 인자들의 작용 기전으로서 관련 신호전달계에 대한 연구가 활발히 수행되고 있다. 
   그러나 여전히 우울장애의 발병 및 치료작용의 신경생물학적 기전에 대한 이해는 부족하며, 치료작용 역시 제한적인 실정이다. 항우울제 치료작용 발현에 있어서 중심적 역할을 할 것으로 시사되어 왔던 신경세포신생 기전은 치료 효과 발현에 일부만을 설명할 수 있을 것으로 보고되었으며,16)17) 모노아민 신경전달물질 체계를 넘어선 새로운 분자 표적을 지닌 항우울제의 개발이 필요하다. 무엇보다도 우울장애 관련 뇌/신경세포의 변화, 신경전달물질 체계의 변화, 신경영양 인자를 포함한 유전자 발현 변화 등의 유전자, 세포, 뇌, 행동 수준에서의 변화를 아우를 수 있는 통합적 주요 조절자의 발굴이 요구되는 바이다.
   세포 내 신호전달계는 다양한 외부 자극에 반응하여 유전자 발현, 단백질 합성, 에너지 대사 등을 조절하여, 세포 수준에서 활성도, 운명, 구조 변화 등을 유발하여 궁극적으로 뇌 및 행동 수준에서의 변화를 유발한다. 즉, 세포 내 신호전달계는 신경전달물질 수용체, 신경영양 인자 수용체, 신경 호르몬, 환경의 변화 등에 반응하여 기능성 변화를 유발하는 구동 장치(processor)의 역할을 한다. 본 종설에서는 우울장애 발병 및 치료작용의 신경생물학적 기전으로서 세포 내 신호전달계의 역할에 대해서 알아볼 것이다. Cyclic adenosin monophosphate(이하 cAMP), mitogen-activated protein kinase(이하 MAPK), Akt-glycogen synthase kinase-3(이하 GSK-3) 신호전달계에 대해서 알아보고, 본 신호전달계의 상호 조절을 통해 활성이 조절되며 항우울작용 유발에 있어서 최근 그 중요성이 부각되고 있는 단백질 합성 신호전달계(protein translation signal pathways)의 역할에 대해서 기술할 것이다. 우울장애의 발병 및 치료 기전 관련 신호전달계 기전의 이해는 새로운 단계의 신약 개발에 대한 이해를 증진시키는 계기를 제공할 것이다. 

cAMP signaling system
   cAMP 신호전달계는 G 단백 수용체(G-protein coupled receptors, 이하 GPCR)를 통한 모노아민 신호전달에서 중심적 역할을 한다. 5-HT 또는 adrenoreceptor 아형들은 일차적으로 cAMP 신호전달계를 통해 세포 내 신호전달을 시작시킨다. 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT6, 5-HT7, 및 β-adrenergic 수용체 활성화는 adenyly cyclase(이하 AC)의 활성화를 통해 cAMP의 생성을 증가시키며, 한편 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D와 5-HT1E, 5-HT1F및 α2-adrenergic 수용체의 활성화는 cAMP의 생성을 저해한다.18)19)20) cAMP의 생성은 protein kinase A(이하 PK-A)를 활성화시키며, 이는 유전자 발현, 신경전달물질 수용체 활성도, 신경전달물질 방출 등 신경생물학의 다양한 측면을 조절한다. cAMP regulatory binding protein(이하 CREB)은 PKA의 주요 기질 중 하나로서, Se133 잔기 인산화를 통해 활성화되며 CRE를 보유한 다양한 유전자의 발현을 조절한다. 한편 phosphodiesterases(이하 PDEs)는 cAMP를 AMP로 분해하여 cAMP 신호전달 시스템을 억제하여, cAMP 신호전달계는 AC와 PDE의 상호 조절을 통해 그 활성이 조절된다.21)
   우울장애 환자에서 cAMP 신호전달계의 저하가 알려져 왔다. 우울장애 환자 사후 뇌에서 AC 활성 및 CREB 발현이 저하되었으며,22)23)24) 우울장애 환자의 섬유아세포(fibroblast)에서 PKA 활성 및 CREB 인산화가 저하되었다.25)26) 반대로 다양한 항우울 처치는 뇌 내 AC 활성화, PKA 세포 내 분포 변화 등을 유발하였다.27)28) 또한 PDE를 억제하는 rolipram과 papeverine이 cAMP 신호전달계 활성화 유발을 통해 항우울 작용을 유발한다는 것이 동물 및 임상 연구를 통해 확인되었다.29)30)
   CREB은 cAMP 신호전달계의 주요 기질로서, 우울장애의 발병 및 치료 기전과 관련된 역할의 보고가 지속되고 있다. 우울장애 환자 사후 뇌 전두엽에서 CREB 발현이 감소했으며, 항우울제 치료를 받는 환자의 사후 뇌에서는 CREB 발현이 증가되었다.22) 항우울제 및 전기경련충격 처치는 동물실험에서 CREB 발현 및 인산화 수준을 hippocampus에서 증가시켰다.31)32) 또한 brain derived neurotrophic factor(이하 BDNF), nerve growth factor(이하 NGF), VGF, insulin-like growth factor 1(이하 IGF-1), B cell lymphoma-2 proteins(이하 Bcl-2) 등의 우울장애 관련 신경영양 인자 유전자들의 발현 조절에 CREB 활성이 주요 역할을 한다.33)34)35) 실제로 흰쥐 뇌 해마(hippocampus)에서의 CREB 과발현은 강제수영검사(forced swim test, 이하 FST) 상에서 항우울 작용을 유발하였다.36) 한편, nucleus accumbens에서 CREB의 과발현은 오히려 우울증 유사 행동을 유발하여 CREB의 뇌 부위 별 차별적 효과가 시사되었다.37)38) 전기경련충격에 의한 CREB의 발현 및 관련 프로모터 결합에 대한 조사를 한 결과, 실제로 뇌 부위 및 시간에 따른 전사 조절능의 차이가 확인되었다.39)
   종합하면, 우울장애 환자에서 cAMP 신호전달계의 저하와 항우울 작용 기전으로서 cAMP 신호전달계의 활성화가 보고되었으며, PDE, CREB 등의 cAMP 신호전달계 구성 분자를 표적으로 하는 항우울제 개발의 가능성이 시사되었다.

MAPK ERK signaling pathway
   MAPK는 세포 내 신호전달 경로에서 다양하고 보편적인 기능을 하는 핵심 분자이다.40) Extracellular signal-regulated kinase 1/2(이하 ERK1/2) 신호전달계는 MAPK의 구성 경로 중의 하나로서 세포 증식, 분열, 발달 등에 중요한 역할을 한다. 이미 분화를 마친 세포(differentiated cell)에 있어서는 외부 자극에 대한 반응을 조절한다.40) 신경세포에서 ERK1/2는 장기강화(longterm potentiation, 이하 LTP) 유발을 통해 기억 및 학습에 중요한 역할을 한다.41) ERK1/2는 신경세포 활성도 의존적으로 신경세포 돌기(dendritic spines)를 형성하고 안정화하는데 중요한 역할을 한다.42)
   MAPK경로는 MAPKKK→MAPKK→MAPK로 연결된 인산화 효소 케스케이드(protein kinase cascade)를 형성한다. ERK1/2 모듈은 MAPKKKs인 A-Raf, B-Raf 및 c-Raf(Raf-1), MAPKKs로 MEK1와 MEK2, 그리고 MAPK인 ERK1과 ERK2로 구성되어 있다. 전형적인 ERK1/2 모듈은 c-Raf-MEK-ERK로 구성된다.43) 세포 표면의 receptor tyrosine kinase(이하 RTK)와 G-단백 수용체(이하 GPCR)의 활성화가 small GTP-binding protein인 Ras를 통해 Raf로 전달된다.40)
   우울장애 관련 기전에서 ERK 신호전달계의 중심적 역할들이 시사되어 왔다. 자살로 사망한 우울장애 환자의 사후 뇌 분석결과 B-Raf 및 ERK의 발현 및 활성도가 감소하였다.44)45)46) Fluoxetine 및 전기경련충격을 포함한 다양한 항우울처치는 ERK를 활성화 시킨다.47)48)49)50) 만성적으로 corticosterone을 처치하여 우울 행동이 유발된 흰쥐 뇌 해마에서 ERK1/2의 인산화 수준이 감소하였으며, amitriptyline의 반복 처치에 의해서 ERK1/2 인산화 수준이 회복되었다.51) 혈관뇌장벽(blood-brain barrier, 이하 BBB)을 통과하는 MEK 길항제인 PD-184161의 주입은 흰쥐의 강제수영검사(FST), 생쥐꼬리현수검사(tail suspension test, 이하 TST) 등의 행동 검사에서 우울증 유사 행동 변화를 유발하였다.52) 한편 다른 MEK 길항제 SL327의 주입은 흰쥐의 강제수영검사에서 오히려 항우울 작용 및 조증 유사 행동 변화를 유발하였으며, 이는 lithium에 의해 억제되었다.53) 이는 기분 관련 행동 변화에 있어서 ERK1/ 2 활성도의 중요성을 시사하는 바이다. 
   MAPK는 다양한 성장인자(growth factor) 수용체 신호전달계의 주요 조절자이다. 다양한 성장/신경영양 인자의 수용체들은 receptor tyrosine kinase(이하 RTK) 군에 속하며, 리간드(ligand)의 결합 또는 자가인산화를 통해 하위 신호전달계로 매개된다. RTK 수용체의 인산화를 통한 활성화는 guanine nucleotide exchange factor SOS를 동원하여 RAS의 활성화에 이어진 ERK의 활성화를 유발한다. 우울장애에서 성장/신경영양 인자 및 그 수용체의 이상은 잘 알려져 있다. BDNF와 그 수용체 trkB, neurotrophin-3(이하 NT-3), fibroblast growth factor 2(이하 FGF 2), FGF 수용체 등의 발현이 우울증 환자 사후 뇌에서 감소되었으며,54)55)56)57) 동물실험에서도 만성적 스트레스는 BDNF, NT-3, NGF, neurotrophin 수용체 p75, TrkA, TrkB 및 TrkC뿐 아니라 vascular endothelial growth factor(이하 VEGF) 및 그 수용체의 발현 감소를 유발하였다.58)59) 반면 다양한 항우울제 처치는 BDNF, VEGR, IGF-1 등의 성장인자 및 관련 수용체의 발현을 증가시킨다.60)61)62)63) ERK는 BDNF, VGF, 및 VEGF 등의 성장인자의 항우울 작용 유발에 있어서 중심 역할을 하며, MEK 길항제 처치는 BDNF에 의한 항우울 효과 유발을 억제하였다.64)65)
   ERK 활성화는 threonine 및 tyrosine 잔기의 인산화를 통해 이루어진다. ERK1/2 인산화의 역동적 조절에는 RAF, M- EK로 이어지는 인산화 효소 경로 외에, 탈인산화 효소(pho-sphatase)가 중심적 역할을 한다. ERK1/2 관련 탈인산화 효소로는 serine/threonine phosphatase 군에 속하는 PP1, PP-2A, protein tyrosine phosphatase에 속하는 STEP, HePTP, PTP-SL, threonine 및 tyrosine 잔기에 대한 탈인산 작용을 지닌 dual-specificity protein phosphatase(이하 DUSP) 군이 있다.66) DUSP 1, 2, 4, 6, 7, 및 9는 특히 ERK1/2에 대한 높은 결합력을 지니고 있다. 이 중 DUSP1, 2, 6은 전기경련충격에 의해서 급성, 만성으로 그 발현의 변화가 유발되었다.48)67) 최근 우울장애 환자 뇌 DUSP1의 발현 증가가 확인되었다. 또한 동물실험을 통해 만성 스트레스에 의한 우울증 행동 변화와 동반된 DUSP1 발현 증가가 항우울제 처치에 의해 회복 되었다. 더욱이 DUSP1-/- mice는 스트레스 반응에 있어서 높은 회복력을 보이는 것으로 확인되었다. 이는 ERK1/2 특이적 탈인산화 효소의 하나인 DUSP1이 우울장애 발병에서 주요 역할을 하며, 또한 새로운 항우울제 표적이 될 가능성을 시사하는 바이다.68)
   종합하면, ERK1/2는 외부 자극에 대한 신경세포 반응을 조절하여 성장/신경영양 인자를 통한 항우울 작용 발현에 주요 역할을 한다. 또한 ERK1/2 활성 조절은 기분 관련 행동 변화를 유발한다. 최근 ERK1/2의 탈인산화 효소인 DUSP1가 우울장애 발병 및 치료 작용에서 주요 역할을 한다고 보고되었다. 이와 같은 연구결과들은 우울장애의 분자 기전에서 M- APK 신호전달계의 중요성을 시사하는 바이다. 

Akt-GSK-3 signaling pathway
   다양한 신경영양 인자 수용체 및 G-단백 수용체는 활성화와 함께 세포막 phosphatidylinositol 3-kinases(이하 PI3K)의 활성화를 유발하며, 이를 통해 Thr308 및 Ser473 잔기의 인산화를 통해 Akt를 활성화시킨다. Akt는 MAPK와 함께 다양한 RTK의 하위 신호전달계로 작용하여 세포의 증식, 성장 등을 조절한다. 또한 신경전달물질 수용체를 포함한 G-단백 수용체 역시 Akt의 활성을 조절한다.69)
   Akt 신호전달계의 기분 조절 역할이 보고되어 왔다. 도파민 수용체는 β-arrestin, PP2A, Akt 결합체를 통해 Akt의 활성을 직접 조절하며,70) lithium의 도파민 수용체 관련 행동 조절에 있어서 Akt가 주요 역할을 한다.71) 전기경련충격을 포함한 항우울 처치는 Akt의 활성화를 유발하였다.72) 동물실험에서 스트레스를 통한 우울 행동 유발에 있어서 ventral tegmental area에서의 Akt 활성화 감소 및 항우울제 처치에 의한 회복이 확인되었으며, Akt가 만성적 스트레스에 의한 우울 행동에 있어서 주요 역할을 하는 것으로 시사되었다.73) Forkhead box, class O(이하 FoxO) 전사인자는 Akt에 의한 인산화에 의해 활성이 조절된다. D-fenfluramine 및 imipramine을 통한 세로토닌 신경전달 증강이 Akt를 통해 FoxO1 및 FoxO3a의 인산화 수준을 증가시키며, FoxO1 및 FoxO3a의 뇌 내 선택적 제거가 불안 및 우울 관련 행동 변화를 유발함이 보고되었다.74) 그 밖에도 동물 뇌 내 Na-K ATPase 억제를 통한 항우울 및 조증 유사 행동변화와 동반하여 Akt 및 그 하위 기질에 속하는 FoxO1, eNOS, GSK-3의 인산화 증가를 유발하였다.75)
   GSK-3는 Akt의 기질 중에서 가장 많이 연구된 것의 하나다. GSK3α 및 GSK3β 2가지 아형이 존재하며, GSK3α의 Ser21 잔기 및 GSK3β의 Ser9 잔기의 인산화는 GSK-3의 활성을 억제한다. GSK-3는 기저 활성이 높은 상태로 유지되고 있으며, Wnt glycoprotein의 Frizzled 수용체를 통한 disheveled의 활성화는 GSK-3의 활성을 억제한다. 또한 Akt 외에도 PKA, PKC, RSK 등이 GSK-3의 인산화를 통해 그 활성을 억제한다. GSK-3의 활성은 β-catenin, Jun, CREB, HSF-1, NFAT 등의 전사인자 활성을 저해한다.76)
   GSK-3는 전기경련충격, MAOI, SSRI, tricyclics를 포함한 다양한 항우울제 처치에 의해서 인산화가 증가하고 및 활성이 억제된다.77)78)79)80) 전기경련충격 처치는 Akt 활성 및 GSK-3 인산화 증가를 유발하며, β-catenin 단백질 수준 및 Wnt의 발현 증가를 유발하였다.72)81)82) 최근 다양한 기전의 항우울제들이 Wnt-GSK-3β 신호전달계 구성 유전자의 발현 변화를 유발시킴이 보고되었으며, 흰쥐 뇌 해마에서의 Wnt2 과발현은 항우울 작용을 유발하였다.83) 이는 Wnt2 발현을 통한 GSK-3 신호전달계 활성 조절이 항우울 작용 유발에 주요한 경로의 하나임을 보여주는 바이다. GSK-3에 대한 길항 작용을 지닌 화합물들의 항우울 작용이 직접 조사되기도 하였다. GSK-3의 선택적 길항제인 L803-mts의 뇌 내 주입은 β-catenin 단백질 수준 증가와 동반하여 강제수영검사에서 항우울 작용을 유발하였다.84) 또 다른 GSK-3 선택적 길항제인 AR-A014418d 역시 항우울 작용을 유발하였다.85)
   종합하면, Akt-GSK-3 신호전달계는 다양한 신경영양 인자 및 신경전달물질 수용체의 신호전달에 주요 역할을 하며, 우울장애의 발생 및 치료 기전에 있어 중심적 역할을 하는 것으로 시사된다. Akt-GSK-3 신호전달계를 표적으로 한 화합물들의 항우울작용이 시사되어 관련 신약의 개발이 기대되는 바이다. 

Protein translation signal pathways
   최근 NMDA 수용체 선택적 길항제의 항우울 효과에 대한 보고들이 이어지고 있으며, 이와 관련하여 단백질 합성(protein translation) 신호전달계의 활성화가 중심적 역할을 하는 것으로 시사되고 있다. 먼저 단백질 합성 과정 및 관련 신호전달계에 대해서 알아보면 다음과 같다. 
   단백질 합성 과정은 신경회로 및 행동의 장기적 조절에 있어서 중심적 역할을 한다. 신경계 세포의 발달, 분화, 성장, 시냅스 형성, 신경가지 형성, 액손 성장, 분화 과정에서 활발한 단백질 합성 과정이 필요하다.86)
   단백질 합성 과정은 상호역동적 신호전달계에 의해서 조절된다. 단백질 합성에 있어서 시작(initiation) 단계는 특히 주요 조절 단계로서, MAPK와 Akt 신호전달계가 대표적 조절자이다. Akt는 mammalian target of rapamycin(이하 mTOR)을 인산화 시키며, 이는 다시 eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein(이하 4E-BP) 및 p70 ribosomal S6 kinase(이하 p70S6K)의 인산화를 유발한다. ERK1/2 역시 p70S6K의 인산화를 유발할 수 있다. 인산화를 통해 활성화된 p70S6K는 small ribosomal S6(이하 S6) 단백질 및 euka-ryotic translation initiation factor 4B(이하 eIF4B)를 인산화 시킨다. 그 밖에 ERK1/2에 의해 활성을 조절 받는 p90 ribo-somal s6 kinase(이하 p90RSK) 역시 독립적으로 S6를 활성화 시킬 수 있다. 이처럼 ERK1/2 및 Akt는 상호적으로 단백질 합성의 시작단계를 조절한다.87)88)89)
   전술한 바와 같이 최근 NMDA 수용체 선택적 길항제의 항우울 효과가 보고되고 있다. Ketamine, phencyclidine, MK- 801(dizocilpine) 등의 NMDA 수용체 선택적 길항제는 해리성 마취 효과를 지닌 동시에 정신병적 증상을 유발할 수도 있다.90) 한편, NMDA 수용체 길항제는 NMDA 수용체 과활성 및 칼슘 유입 증가에 의한 신경세포 손상을 억제하여 신경세포 보호 작용을 지닐 수 있다.91) 한편, NMDA 수용체 길항제의 항우울 작용 유발은 이미 오래 전부터 시사되어 왔으나,92) 최근 구조화된 연구 및 그 기전 연구결과가 보고를 통해 새롭게 재조명되고 있다. 치료 저항성 우울장애 환자 및 양극성 장애 환자에서 ketamine 주입은 매우 빠른 항우울 작용을 유발하였다.2)3)
   NMDA 선택적 길항제의 빠른 항우울 효과 발현에 있어서 단백질 합성 과정이 중요한 역할을 한다. Ketamine에 의한 빠른 항우울 작용 발현과 동반하여 ERK1/2, Akt를 매개로 하는 mTOR 신호전달계가 활성화 되었으며, 이를 통해 전두엽 시냅스 형성이 증가하였다. mTOR 신호전달계 길항제는 ketamine에 의한 항우울 효과 및 시냅스 형성을 억제하여 mTOR가 ketamine에 의한 항우울 작용에 주요 역할을 함이 확인되었다.4) 한편 ketamine은 단백질 합성의 증진을 통해 BDNF 단백질 수준 발현을 증가시켰으며, eukaryotic elongation factor 2(이하 eEF2) kinase의 활성을 억제하여 BDNF 단백질 합성울 중가시켰다. 또한 eEF2 kinase 억제 자체가 빠른 항우울 효과를 유발하는 것이 확인되어 NMDA 수용체 길항제의 항우울 작용에 있어서 eEF2 kinase의 역할이 확인되었다.5) 그 밖에도 만성 스트레스에 의한 우울 행동 및 시냅스 감소에 대한 N- MDA 수용체 길항제의 항우울 작용 발현,93) 우울장애 환자 사후뇌에서 mTOR 관련 신호전달계 분자의 발현 변화94) 등이 보고되었다. 
   이처럼 우울장애 발병 및 치료 기전과 관련하여 ERK1/2 및 Akt 신호전달계의 역할과 함께 단백질 합성 신호전달계의 중심적 역할이 시사되었다. 특히 최근 NMDA 수용체 선택적 길항제의 빠른 항우울 작용과 관련하여 mTOR 및 eEF2 kinase의 주요 역할이 보고되었다. 우울장애의 발병 및 치료 작용에 있어서 단백질 합성 신호전달계의 뇌내 주요 역할은 향후 관련 신호전달계 분자를 표적으로 한 신약 개발의 가능성을 시사하는 바이다. 

 결     론

   우울장애에서 세포 내 신호전달계 분자의 역할에 대한 연구 결과들이 축적됨에 따라 우울장애가 지닌 신경생물학적 의미를 보다 잘 이해하게 되었으며 동시에 신약 개발을 위한 분자 표적 발굴을 시작할 수 있게 되었다. cAMP, MAPK, Akt, GSK, mTOR 신호전달계 등에 대한 연구결과를 바탕으로(Fig. 1), PDE 길항제, MEK 길항제, GSK-3 길항제 등이 새로운 항우울제로 개발될 수 있는 가능성이 타진되었으며, DUSP 조절 화합물 및 eEF2 kinase 억제제 등 역시 새로운 항우울제로서 그 가능성이 기대된다. 이 밖에도 BDNF, VGF, VEGF, IGF- 1 등의 신경영양 인자 수용체 조절 화합물 및 최근 활발히 연구되고 있는 히스톤 단백질 조절 약제 역시 새로운 항우울제로의 개발이 기대되는 바이다.
   그러나 아직 우울장애의 분자적 기전에 대한 이해의 확장이 요구되며, 분자 표적의 발굴과 동시에 뇌 특이적 조절을 가능케 하는 방법론의 발달이 함께 이루어질 때 임상적으로 활용 가능한 신약 개발의 길이 열릴 것이다. 신경생물학 연구 기술의 발달과 함께 뇌 신호전달계에 대해 더 깊이 이해하게 됨에 따라 유전자-단백질-뇌 행동에 이르는 통합적 연구를 할 수 있게 되었다. 우울장애의 발병 및 치료 기전으로서 신호전달기작에 대한 연구는 궁극적으로 새로운 질병 개념의 형성과 치료법 개발에 중심적 역할을 할 것이다. 

REFERENCES

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