Korean Journal of Biological Psychiatry

Address for correspondence: Yong Min Ahn, MD, Department of Psychiatry and Behavioral Science, Institute of Human Behavioral Medicine, Seoul National University College of Medicine, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 110-744, Korea
Tel: +82-2-2072-0710, Fax: +82-2-744-7241, E-mail: aym@snu.ac.kr
Co-corresponding author: Yong Sik Kim, MD, Department of Neuropsychiatry, Dongguk University International Hospital, Dongguk University Medical School, 27 Dongguk-ro, Ilsandong-gu, Goyang 410-773, Korea
Tel: +82-2-31-961-7235, Fax: +82-31-961-7236, E-mail: kys@snu.ac.kr

서ㅔㅔ론

ㅔ최근 비정형 항정신병약물이 조현병의 주요 치료제로 확립되었으나, 각 약물의 약물학적 특성 혹은 제형의 차이와 환자 개개인의 유전적 특성 등 여러 요인에 의해 치료 반응 및 부작용이 상당히 다르게 나타나므로 효과가 불충분하거나 재발하는 경우가 있다.¹⁾ 또한 비정형 항정신병약물과 관련된 대사성 부작용, 추체외로계 증상 등의 부작용은 치료 순응도 저하 및 증상 재발을 유발하기도 한다.²⁾ Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(이하 CATIE) study에서는 조현병 환자 1493명 중 74%가 효과부족 및 부작용 발생으로 18개월 내에 약물을 중단하였다고 보고하였다.³⁾ 현재 조현병의 표준치료지침에서는 기존 항정신병약물이 불충분한 효능, 부작용 발생 및 낮은 순응도를 보일 때 다른 항정신병약물로의 교체를 권장하고 있다.⁴⁾ 한국형 조현병 약물치료지침에서도 환자의 양성 증상에 대한 효과가 부족하거나 일차적 음성 증상이 지속되는 경우, 혹은 부작용이 해소되지 않을 때 항정신병약물의 교체를 권유하고 있다.⁵⁾ 따라서 약물 교체시 증상 호전뿐만 아니라 부작용 감소 및 약물 순응도 증가를 기대할 수 있는 새로운 약물학적 특성을 가진 항정신병약물에 대한 요구가 점차 증가하고 있다.
ㅔPaliperidone extended-release tablet(paliperidone ER)은 risperidone의 대사물로 개발된 비정형 항정신병약물로서 osmotic controlled-release oral delivery system(이하 OROS)을 통해 약물 성분이 체내에서 24시간 동안 일정하게 유리되어 혈중 농도의 변화가 최소화되는 장점을 가지고 있다.⁶⁾ 기존의 6주간 진행된 이중 맹검 위약 대조 연구 및 메타분석에서 paliperidone ER은 급성 조현병 치료에 효과적이고 내약성이 우수한 것으로 알려졌다.⁷⁾⁸⁾⁹⁾ 유럽에서 진행된 연구^{8)9)10)11)12)}에 따르면 paliperidone ER은 우수한 효능과 내약성을 가지고 있으며, 치료 효과가 불충분한 경우 기존의 약물에서 paliperidone ER의 교체가 효과적이었다고 보고하였다. 그러나 인종과 생활방식에 따른 집단의 다양성이 약물의 치료 반응 및 부작용 발생에 영향을 미친다는 점을 고려하면¹³⁾ 아시아에서 paliperidone ER의 효능과 안전성에 대한 추가적인 자료가 필요한 상태이다.
ㅔ본 연구는 불충분한 치료 반응, 부작용 혹은 낮은 순응도로 기존 비정형 항정신병약물의 교체가 필요한 조현병 환자를 대상으로 paliperidone ER(3~12 mg daily)의 효능, 안전성, 치료 반응과 관련된 요인을 분석하고자 하였다. 본 연구에서는 총 48주의 연구 기간 중 24주까지의 자료를 통해 중간 분석을 수행하였다.

방ㅔㅔ법

연구 대상
ㅔ이 연구는 12개 연구기관에서 진행된 48주, 개방형, 전향적 다기관 임상시험의 24주 중간 분석 결과이다. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition 진단 기준상 조현병에 해당되는 18세에서 65세의 환자 중 적어도 2주 이상 항정신병약물을 복용하였으며, 담당 임상의의 임상적 판단으로 효과, 부작용, 약물 순응도에 의해 다른 약물로 교체할 예정인 환자를 대상으로 하였다. Risperidone 또는 paliperidone에 과민반응이 있거나 물질 관련 장애와 항정신병약물 악성 증후군의 병력을 가진 환자는 제외되었다. 최근 4주 내 clozapine 또는 항정신병약물 장기 지속형 주사제를 처방 받은 환자, 임산부 또는 수유부, 심각한 자살 위험이 있는 환자, 기타 심각한 타과 질환이 동반된 경우는 제외되었다. 본 연구는 각 기관의 연구윤리심의위원회의 승인을 받아 시행되었으며, 모든 연구의 참여자들은 연구에 대한 설명을 듣고 참가에 서면 동의하였다.

연구 방법

약물 용량 및 병합 약물
ㅔPaliperidone ER의 권장 용량은 6 mg으로 1일 1회 아침 식후 또는 공복시 투여하도록 했으며 임상의의 판단에 따라 3~12 mg 범위에서 조절할 수 있도록 하였다. 기존 항정신병약물은 즉시 변경하거나, 첫 4주 내에 점진적으로 감량하도록 하였다. 연구 기간 중 추가적인 항우울제, 기분조절제 혹은 기타 항정신병약물의 처방은 허용되지 않았다.

약물 효과에 대한 평가
ㅔ일차 유효성 평가 도구는 Positive and Negative Syndrome Scale(이하 PANSS)을 이용하였고,¹⁴⁾ Lindenmayer 등¹⁵⁾이 사용한 모델로 다섯 가지 요인(양성 증상, 음성 증상, 자폐적 집착, 불안/우울, 적개심/흥분)을 평가하였다.
ㅔ추가적으로 유효성 평가를 위해서 전반적 임상적 인상-조현병-심각도(Clinical Global Impression-Schizophrenia Severity ; 이하 CGI-SCH-S)¹⁶⁾와 호전도(CGI-SCH-I), Personal and Social Performance Scale(이하 PSP)¹⁷⁾¹⁸⁾을 사용하였다. 약물에 대한 환자의 순응도를 평가하기 위해 Drug Attitude Inventory(이하 DAI-10)를 사용하였다.¹⁹⁾

안전성에 대한 평가
ㅔ연구 기간 동안 매 방문시 대상자들이 호소하는 모든 부작용이 기록되었다. 안전성 평가에는 항정신병약물 투약시 주관적 부작용을 측정하는 한국어판 Liverpool University Neuroleptic Side Effects Scale(이하 LUNSERS) 및^20)21)22) 추체외로계 증상을 평가하는 Drug-Induced Extrapyramidal Symptoms Scale(이하 DIEPSS)이 이용되었다.²³⁾²⁴⁾ 활력징후와 체중은 매 평가시 측정되었으며 혈액 검사 및 심전도 검사는 연구 시점과 12주에 시행하였다.

통계 분석
ㅔPaliperidone ER 복용 후 적어도 한 번 이상 추적 평가를 한 169명의 환자는 modified intention-to-treat(이하 mITT) 집단에 포함하였으며, last-observation-carried-forward(이하 LOCF) 방법을 이용하여 증상 및 부작용 평가 척도 점수의 변화를 분석하였다. Paliperidone ER을 한 번이라도 복용한 총 184명의 환자를 대상으로 안전성 평가를 시행하였다. 기술 통계를 이용하여 mITT 대상자의 사회인구학적 특성을 분석하였다. 연구 기간 동안 증상 및 부작용 평가 척도 점수의 변화는 paired t-test와 repeated-measures analysis of variance(이하 RM ANOVA)를 이용하여 분석하였다. 범주형 변수는 Wilcoxon signed-rank test와 McNemar's test가 사용되었다. 하위 그룹 분석에서는, PANSS 총점이 적어도 20% 이상 호전되었을 때를 치료 반응으로 정의하고²⁵⁾ independent t-test와 chi-square test를 이용하여 반응군과 비반응군의 임상적 특성을 비교하였다. 또한 risperidone에서 paliperidone ER로 약물을 교체한 군(이하 risperidone 군)과 다른 항정신병약물에서 교체한 군(이하 non-risperidone 군)에서 증상 및 부작용 점수 변화의 그룹 내 및 그룹 간 차이를 각각 paired t-test 및 repeated-measures analysis of covariance(이하 RM ANCOVA)를 통해 분석하였다. 모든 test는 양측 검정으로 진행되었다. 결과는 평균 ± 표준 편차[standard deviation(이하 SD)]로 나타냈고, p 값은 0.05 이하를 통계적으로 유의성이 있는 것으로 하였다.

결ㅔㅔ과

사회인구학적 및 임상적 특성
ㅔ총 184명의 환자(안전성 평가군)가 본 연구에 참여하였으며, 이들 중 169명이 mITT 분석에 포함되었다. mITT 집단의 사회인구학적 및 임상적 특성은 Table 1에 제시되어 있다. 평균(± SD) 연령은 33.6±10.6세였고, 평균(± SD) 이환 기간은 8.1 ± 7.0년이었다. 74.6%는 외래 환자였고, 82.8%는 항정신병약물 단독요법을 받았다. Risperidone(47.9%)과 olanzapine(19.5%)이 가장 흔한 항정신병약물이었다. 기저 시점에서 PANSS 평균(± SD) 점수는 78.7 ± 19.3이었고, CGI-SCH-S 평균(± SD) 점수는 4.1 ± 1.0이었다.

약물교체사유 및 약물변경패턴
ㅔPaliperidone ER로 투약을 변경한 사유는 효과부족(77.5%), 부작용(11.8%), 낮은 순응도(10.7%)였다(Table 1). PANSS 평균(± SD) 점수는 효과부족을 보인 환자군(81.0 ± 17.6)이 부작용 혹은 낮은 순응도를 보인 환자군(66.9 ± 18.1, 75.3 ± 26.8)보다 유의하게 큰 값을 보였다(p = 0.006). 대부분의 대상자는 기존 항정신병약물을 점진적으로 감량하였고(68.6%) 나머지는 즉시 중단하였으며(31.4%), 두 그룹 간 유의한 PANSS 점수 차이는 보이지 않았다.

연구참여 중단
ㅔPaliperidone ER로 교체 후 24주 동안 39.7%(73/184)가 중도탈락 하였다. 탈락률은 첫 2주 동안 가장 높았고(18/73, 24.7%), 이후에는 점차 감소되는 양상이었다. 중단사유는 동의철회(29/184, 15.8%), 효과부족(19/184, 10.3%), 추적실패(12/184, 6.5%), 부작용(9/184, 4.9%)이었다. 연구 참여를 중단한 대상자들은 PANSS 총점 및 음성 증상을 제외한 항목들에서 더 높은 점수를 보였다.

Paliperidone ER의 용량 및 병용한 약물
ㅔ연구 시작시 paliperidone ER을 1일 3 mg 투약한 환자는 29.6%였고, 69.2%는 6 mg, 1.2%는 9 mg이었으며 12 mg을 투약한 환자는 없었다. 24주에는 11.2%의 환자가 1일 3 mg, 28.4%는 6 mg, 25.4%는 9 mg, 34.9%는 12 mg을 투약하였다. 첫 1주까지 평균 용량은 1일 6 mg이었으며, 2주에서 24주까지는 1일 9 mg이었다. 연구 기간 중 53.8%가 벤조디아제핀, 42.9%가 항콜린제를 병용투여하였다.

Paliperidone ER 교체에 대한 치료적 효과

유효성 평가
ㅔmITT 집단에서 24주 후 측정된 PANSS 총점 및 5 요인별 점수 모두 통계적으로 유의미하게 감소되었다. PANSS 총점 평균(± SD)은 기존 78.7 ± 19.3에서 67.7 ± 19.8로 감소되었다[평균(± SD) 변화량 ; -11.0 ± 15.9 ; p < 0.001]. PANSS 총점의 호전은 첫 1주째부터 나타났으며, 연구 진행 중 지속적으로 관찰되었다(Fig. 1 ; RM ANOVA ; df = 2.547, F = 42.871, p < 0.001). 각 요인별 점수에서도 첫 2주 내 유의미한 감소를 보였으며, 24주 동안 지속적으로 유지되었다. 양성 증상은 2주에서 4주(p = 0.026), 12주에서 16주(p = 0.029)에 걸쳐 유의미한 감소를 보였고, 음성 증상은 2주에서 4주(p = 0.010), 8주에서 12주(p = 0.047)에 걸쳐 유의미하게 감소하였다. CGI-SCH-S 점수(± SD)는 기존 4.1 ± 1.0에서 3.5 ± 1.1로 유의미하게 감소되었고 하위 항목 모두에서 호전되었다(Table 2). 또한 RM ANOVA 결과 매 측정 시기마다 호전을 보였다(Fig. 1). PSP 총점은 24주 동안 유의미하게 호전되었고, 45.2%의 환자에서 10점 이상의 증가를 보였다. DAI 점수는 투약 전후에 통계적으로 유의미한 변화가 없었다(Table 2).

반응군과 비반응군의 비교
ㅔ24주 paliperidone ER 투약 후에 PANSS 총점의 20%, 30%, 50%의 호전을 보인 반응군의 빈도는 각각 33.1%, 16.0%, 1.8%로 나타났다. 20% 이상의 호전을 반응 기준으로 하였을 때 반응군과 비반응군은 사회인구학적 및 임상적 특성 중 조현병의 아형, 연구 참가시 입원 횟수, PSP 점수에서 유의미한 차이를 보였다. 비반응군에서는 편집형조현병의 빈도가 더 높았으며, 반응군에서는 미분화형조현병과 잔류형조현병이 더 흔하였다. 반응군은 입원 횟수가 더 많았으며, 비반응군에서 PSP 점수가 더 높았다(Table 3).

Risperidone 군과 non-risperidone 군의 비교
ㅔmITT 군에서 risperidone 군은 81명(47.9%)이었고, non-risperidone 군은 88명(52.1%)이었다. 두 그룹 간 사회인구학적 특성은 차이가 없었고 각 시점에서 completion rate도 차이가 없었다(risperidone 군 : 55.6%, non-risperidone 군 : 64.9%). 각 그룹 내에서 paired t-test 분석을 시행한 결과 24주 연구 기간 동안 PANSS, CGI-SCH-S 및 PSP 점수뿐만 아니라 LUNSERS 및 DIEPSS로 평가한 주관적 부작용 및 추체외로 부작용에서도 유의미한 호전이 있었다. RM ANCOVA 분석 결과상 각 그룹 간의 차이는 없었다(data not shown).

안전성 분석
ㅔ안전성 평가군 184명 중 109명(59.2%)이 한 가지 이상의 부작용을 보였다. 35명(19%)이 추체외로계 증상을 보였고, 좌불안석증(15.8%), 체중 증가(9.8%), 근육경직(8.2%), 무월경(5.6%), 운동완만증(5.4%), 졸림(5.4%)으로 나타났다.
ㅔmITT 집단에서 DIEPSS 총점 평균(± SD)은 2.3 ± 2.9에서 1.7 ± 2.6로 호전되었다(Table 5). 보행장애, 운동완만증, 근육경직, 전체 심각도는 통계적으로 유의하게 호전되었으나 타액과다, 좌불안석증, 근육긴장이상, 운동이상증은 뚜렷한 변화가 없었다. LUNSERS 총점 평균(± SD)은 39.3 ± 22.9에서 31.0 ± 25.1로 유의미하게 호전되었다(Table 5). 대부분의 하위항목에서 통계적으로 유의미한 호전을 보였으나 성기능 저하 및 프로락틴과다증에서는 뚜렷한 변화가 없었다(p = 0.496). 평균체중(± SD)은 67.4 ± 13.9 kg에서 69.6 ± 13.7 kg로 유의미하게 증가하였고, Body Mass Index(± SD)도 24.4 ± 4.0 kg/m²에서 25.2 ± 3.9 kg/m²로 증가하였다.
ㅔ프로락틴을 제외한 혈액 검사 결과는 투약 전후 모두 정상 범위 하에 있었다(Table 5). 글루코스 수치와 고밀도 지질 콜레스테롤의 수치는 유의미한 증가를 보였다. 평균(± SD)프로락틴 수치는 43.7 ± 53.5 µg/L에서 54.5 ± 55.6 µg/L로 유의미하게 증가하였는데 이러한 변화는 여자 환자에서만 관찰되었다.

고ㅔㅔ찰

ㅔ본 연구에서는 약물 교체의 필요성이 있는 조현병 환자들을 대상으로 기존 항정신병약물에서 paliperidone ER로 교체 후, 24주 동안 효과, 안전성 및 약물에 대한 반응을 살펴보았다. 24주 동안 PANSS, CGI-SCH-S 및 PSP 점수 모두 유의미한 호전을 보였으며, LUNSERS 및 DIEPSS로 평가한 주관적 부작용 및 추체외로 부작용에서도 상당한 호전을 보여 안전성 면에서도 우수함을 보였다.
ㅔ효과부족 및 부작용은 조현병 치료에서 항정신병약물을 교체하게 되는 흔한 사유이다.⁹⁾¹⁸⁾ Schreiner 등²⁶⁾의 6개월 전향적 연구에서는 paliperidone을 복용한 환자군 중 29.3%가 약물을 중단하며, 본 연구의 결과인 39.7%에 비해 낮은 양상을 보였다. 반면 52주 전향적 개방 연구에서는 24주까지 관찰된 투약 중단률이 39.2%로 본 연구의 결과와 비슷하게 보고하고 있다.²⁷⁾
ㅔ본 연구에서 PANSS 총점 및 요인별 점수 모두 유의미한 호전이 있었다. 이러한 결과는 Schreiner 등²⁶⁾의 연구 결과와 일치하였다. 본 연구 결과 첫 2주 동안 PANSS 총점이 가장 크게 호전되어 24주 동안 유지되었으며, 이는 급성기 조현병 환자에서 paliperidone ER 투여시 PANSS 총점의 호전이 52주 동안 유지되었음을 보고한 기존의 연구 결과와 일치한다.²⁷⁾ 요인별 점수에서는 양성 및 적개심/흥분 척도가 음성 및 자폐적 집착 척도에 비해 더 큰 호전을 보였다. 기존의 연구에서도 비정형 항정신병약물이 양성 및 흥분 증상의 치료에 더 효과적임을 보고하였다.^3)28)29) 전체적으로 본 연구의 결과는 기존에 보고된 바와 일치하며 paliperidone ER이 기능이 저하된 편집형조현병 환자에게 효과적임을 지지한다.
ㅔPANSS와 비슷하게 CGI-SCH-S의 호전은 첫 2주 내에 보였으며 24주까지 지속되었고, 양성 증상의 호전이 음성 및 인지 기능보다 높게 평가되었다(Fig. 1). PSP 척도에서도 통계적으로 유의미한 호전을 보였으며, 약간의 기능저하(PSP > 70)로 평가된 환자들의 비율이 9.0%에서 20.6%로 증가하였다. PSP는 개인 및 사회 기능을 포함한 객관적인 정신병리를 관찰시 PANSS와 CGI-S보다 더 민감하다고 알려져 있다.¹⁸⁾ 이러한 결과들은 기존 항정신병약물의 효과가 불충분한 환자들에게 paliperidone ER로 교체시 환자의 기능이 유의하게 호전될 수 있음을 나타낸다. 본 연구에서 약물에 대한 환자 만족도를 평가하는 DAI-10 점수는 변화를 보이지 않았다. 이전 연구들에서는 DAI 점수가 증상 및 부작용과는 연관성이 적으며 치료 민감성을 표현하지 못한다고 보고한 바 있다.³⁰⁾³¹⁾ 이에 향후 48주간의 분석에서 추가적인 결과 제시가 필요할 것으로 판단된다.
ㅔ본 연구에서는 59%의 환자가 부작용을 호소하였고 좌불안석증(15.8%), 체중 증가, 근육 경직, 무월경, 운동완만증, 졸림 순으로 나타났다. 기존의 급성기 조현병 환자를 대상으로 한 paliperidone ER 연구에서는 72%의 환자가 치료시작 후 부작용이 나타났고, 13%에서 좌불안석증, 추체외로 부작용을 보였다.¹⁰⁾ 이전 연구 결과를 바탕으로 살펴보았을 때, 본 연구의 부작용 발생비율은 상대적으로 적으나 추체외로 부작용의 비율은 상대적으로 높았다. 그러나 DIEPSS 및 LUNSERS 척도 중 추체외로 부작용을 평가하는 하위항목의 점수가 약물 교체 후 유의미하게 감소되는 것으로 보아 paliperidone ER의 투약이 이전 항정신병약물보다 추체외로 부작용과 좌불안석증을 증가시킬 가능성은 적을 것으로 판단된다.
ㅔ본 연구에서 paliperidone ER의 평균 용량은 2주부터 24주까지 1일 9 mg이었고, modal dose는 1일 6 mg이었다. 이는 paliperidone ER의 권장 용량은 1일 6 mg이지만, 부작용이 없다면 2주 후 1일 9 mg, 8주 후 1일 12 mg로 투약 가능함을 의미한다. 본 연구에서 paliperidone ER의 용량은 Schreiner 등의 연구에서 용량보다 많지만, PANSS 총점과 평균 변화량은 비슷하게 나타났다.
ㅔ결론적으로, 본 연구에서는 기존 항정신병약물로 인한 효과부족과 부작용 발생 혹은 낮은 순응도를 보이는 조현병 환자에서 이전 약물을 paliperidone ER로 교체하는 경우 환자의 정신병적 증상의 호전 및 안전성이 증가됨을 보였다. 본 중간 분석 연구를 토대로 향후 48주간 결과의 추가 평가를 통해 paliperidone ER이 효능, 안전성 및 순응도에 우수한 치료 방법 중 하나로 고려될 수 있음을 지지할 수 있을 것으로 사료된다.