Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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Review

  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 21(1); 2014
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2014;21(1):1-13. Published online: Jan, 1, 2014

Abstract PDF Full Text

A Review of Brain Magnetic Resonance Imaging Correlates of Successful Cognitive Aging

  • Eun-Kyung Ji, MD1,3;In-Won Chung, MD2,3; and Tak Youn, MD2,3;
    1;Dongnam Institute of Radiological & Medical Sciences, Busan, 2;Department of Neuropsychiatry, Dongguk University International Hospital, Goyang, 3;Department of Psychiatry, Dongguk University School of Medicine, Goyang, Korea
Abstract

Normal aging causes changes in the brain volume, connection, function and cognition. The brain changes with increases in age and difference of gender varies at all levels. Studies about normal brain aging using various brain magnetic resonance imaging (MRI) variables such as gray and white matter structural imaging, proton spectroscopy, apparent diffusion coefficient, diffusion tensor imaging and functional MRI are reviewed. Total volume of brain increases after birth but decreases after 9 years old. During adulthood, total volume of brain is relatively stable. After 35 years old, brain shrinks gradually. The changes of gray and white matters by aging show different features. N-acetylaspartate decreases or remains unchanged but choline, creatine and myo-inositol increase with aging. Apparent diffusion coefficient decreases till 20 years old and then becomes stable during adulthood and increase after 60 years old. Diffusion tensor properties in white matter tissue are variable during aging. Resting-state functional connectivity decreases after middle age. Structural and functional brain changes with normal aging are important for studying various psychiatric diseases such as dementia, schizophrenia and bipolar disorder. Our review may be helpful for studying longitudinal changes of these diseases and successful aging.

Keywords Successful aging;Brain magnetic resonance imaging;Cognitive function.

Full Text

Address for correspondence: Tak Youn, MD, Department of Neuropsychiatry, Dongguk University International Hospital, 27 Dongguk-ro, Ilsandong-gu, Goyang 410-773, Korea
Tel: +82-31-961-7232, Fax: +82-31-961-7236, E-mail: tyoun@duih.org

서ㅔㅔ론


ㅔ급격한 의료 기술과 생명과학의 발달로 인한 수명의 증가 및 출생률의 감소의 영향으로, 우리나라 사회는 급격히 고령화 사회로 진행하고 있다. 우리나라의 고령화 사회 진행 속도는 매우 빠르며, 이미 2010년에 65세 이상 고령 인구가 11.0%에 이르렀고 2030년에는 24.3%, 2060년에는 40.1%에 이를 것으로 추정하고 있다.1) 특히, 2020년까지는 65세의 고령 인구수의 증가가 연평균 4%대 이상을 상회할 것으로 추정하고 있다.1) 이러한 급속한 고령화 사회로의 진입은 필연적으로 노인질환의 증가를 유발하며, 특히 퇴행성 뇌질환인 치매 등에 대한 연구 및 치료 방법 개발에 많은 집중적인 투자가 필요한 것이 현실이다. 알츠하이머(Alzheimer) 치매 등의 퇴행성 뇌질환은 조기 발견 및 조기 치료가 효과적이며, 일차적으로 예방을 하는 것이 매우 중요하기 때문에, 노화에 따른 질환을 동반하지 않으며 기능적, 신체적, 정신사회적 측면에서 건강한 상태를 일컫는 성공적인 노화(successful brain aging)2)와 퇴행성 뇌질환의 뇌 변화를 초기에 구분할 필요성이 높아지고 있다. 성공적인 노화, 즉 건강한 노화에 따른 뇌의 변화는 기능적, 구조적, 인지적 측면에서 다양하게 보고되고 있는데, 구조적 관점에서 건강한 뇌의 노화에 대한 변화를 관찰하는 것이 실제 임상 현장이나 연구 분야에서 보다 용이하게 뇌의 노화를 관찰할 수 있으며, 지속적으로 노화 현상을 추적할 수 있는 장점이 있다. 이러한 퇴행성 뇌질환의 뇌 구조의 변화뿐만 아니라, 신약의 개발과 치료 기술의 발전으로 인하여, 임상적으로 퇴행성 질환이 아닌, 신경발달학적 질환으로 여기고 있는 조현병, 조울병 등3)4)의 환자들이 정상적인 사회 생활을 하면서 퇴행성 노화 과정을 겪는 경우가 빈번해지고 있다. 이러한 연구와 평가를 위한 정상적인 뇌 노화의 변화를 관찰하는 것이 중요해지고 있다.
ㅔ이러한 구조적인 뇌의 변화를 관찰할 수 있는 뇌영상 도구 중에서 자기공명영상(magnetic resonance imaging, 이하 MRI)이 가장 대표적인 뇌영상 도구이며, 임상 및 연구에서 쉽게 이용할 있는 도구이다. 뇌자기공명영상(brain MRI)은 촬영 기술 및 분석 방법에 있어서 계속적으로 발전하고 있으며, 노화에 따른 뇌의 구조적 변화뿐만 아니라, 이전까지 알기 어려웠던 미세한 뇌의 백질과 회백질 등의 미세한 변화를 관찰할 수 있도록 해주어, 임상가들에게 많은 정보를 제공하고 있다. 본 논문에서는 뇌자기공명영상에서 관찰할 수 있는 백질과 회백질의 구조적 변화, 양성자 분광법(proton spectroscopy), 현성확산계수(apparent diffusion coefficient, 이하 ADC), 확산텐서영상(diffusion tensor imaging, 이하 DTI), 기능적 자기공명영상(function MRI, 이하 fMRI)에서 관찰되는 정상적인 노화에 따른 뇌의 변화 및 남녀 성별에 따른 차이 등에 대하여 최근까지 보고된 연구결과들을 정리하여, 정상 뇌 노화의 MRI 소견을 논의하고자 한다.

 본ㅔㅔ론
정상적인 노화에 따른 뇌 부피의 변화
ㅔ출생 후 연령에 따른 뇌 부피의 변화는 오래전부터 많은 연구가 이루어져 왔다. 뇌자기공명영상을 통한 연구가 가능하기 이전에는 부검을 통한 뇌의 변화를 관찰하는 것이 일반적인 연구 방법이었다. 부검을 통하여 신생아에서 노인까지 뇌 무게의 변화를 관찰하였을 때, 뇌의 무게는 출생 후부터 지속적으로 증가하며, 출생 후 만 3세까지 뇌 무게의 증가가 가장 현저하고, 이후 만 3세부터 만 18세까지 지속적으로 계속 증가하여, 만 18세 때에는 신생아 시기의 약 5배까지 뇌 무게가 증가한다.5) 만 18세 이후 성인기 시기의 뇌의 무게 변화는 크지 않고, 45~50세부터 뇌 무게의 감소가 시작되기 시작하여, 86세 이후에는 만 18세 때의 뇌 무게보다 약 11% 감소한다.5) 부검을 통한 연구는 부검 연구라는 연구 방법의 한계로 인하여, 연구들이 활발히 이루어지지 못하였으나, MRI의 개발 이후, 뇌자기공명영상을 이용한 많은 연구들이 진행되었다. 뇌자기공명영상을 이용하여 뇌 무게 측정을 하기보다는 뇌 부피를 측정하는 방법으로 연구가 되었다. Hedman 등6)은 56개의 뇌자기공명영상 연구 결과를 종합하여, 뇌 전체의 부피는 출생 후 만 9세까지 매년 약 1%씩 증가하며, 이후 만 9세에서 만 13세 사이 시기에는 뇌 전체의 부피가 감소되는 시기가 시작되어, 이후 지속적으로 약간씩 감소하고, 이러한 감소는 만 18세까지 계속된다고 하였다.6) 그러나, 만 18세 이후에서 만 35세 사이에는 약간의 뇌 부피의 성장을 보이기도 하며, 성장이 되지 않더라도 뇌 부피의 감소는 관찰되지 않는다. 이후 만 35세 이후, 매년 0.2% 정도의 일정한 비율의 뇌 부피감소가 관찰되며, 이러한 뇌 부피의 감소는 연령이 높아질수록 가속화되어 만 60세에는 0.5%/년에 이른다.6) 정상적인 노화에 의한 뇌 전체 부피의 감소는 중년기와 노년기 시기에 0.4~0.5%/년의 비율로 감소가 나타나는 것으로 보고되고 있다.7)8) 즉, 만 35세경부터는 청소년기에 이어, 뇌 부피는 다시 감소하며, 뇌 부피의 감소를 노화에 의한 것으로 여긴다면, 뇌의 노화는 만 35세경부터 시작한다고 볼 수도 있을 것이다.
ㅔ정상적인 노화에 의한 뇌 부피의 감소에 비해, 연구 추적 기간 중에 치매가 발병한 경우에는 정상의 두 배인 약 1.0%/년의 뇌 부피 감소를 보였으며,9) 뇌 부피의 감소 비율이 높을 수록 치매의 발병 가능성이 높다고 본다.10) Sluimer 등10)은 알츠하이머 치매, 경도인지장애, 주관적인 인지기능의 저하를 호소하는 집단, 정상 집단 등 네 집단을 구분하여 뇌 부피 변화를 관찰하였으며, 그 결과 처음에는 각 집단 간에 뇌 부피의 차이는 없었지만, 2년 추적 후 뇌 부피의 감소 비율을 관찰하였을 때, 알츠하이머 치매(-1.9% ± 0.9%/년), 경도인지장애(-1.2% ± 0.9%/년), 주관적인 인지기능 저하 호소 집단(-0.7% ± 0.7%/년), 정상 집단(-0.5% ± 0.5%/년)의 순서로 뇌 부피의 감소 비율이 높았다고 하였으며, 그러므로 뇌 부피의 절대 값보다는 뇌 부피의 감소율을 관찰하는 것이 알츠하이머 치매 등의 발병 예측과 감별 진단에 유용할 것이라고 보았다.10) 뇌 부피의 감소 비율뿐만 아니라, 치매가 발병하지 않은, 정상 노인 집단에서 뇌 전체의 부피가 인지능력과 관련이 있다는 연구 결과 등11)12)을 고려하면, 일정 연령에서 뇌 전체 부피와 뇌 부피의 감소 비율 모두를 고려하여, 정상적인 노화 및 치매 등의 질환에 대한 평가를 하는 것이 임상에 도움이 될 것이다.
ㅔ성별에 의한 정상적인 노화에 따른 뇌 변화에 대한 연구도 많이 이루어졌는데, 노인 인구에서 남성의 경우 여성에 비해 뇌 부피의 감소가 더 심하다고 하는 연구 결과도 있으나,13) 대부분의 연구는 뇌 전체의 부피의 변화는 남녀 간의 성별에 의한 큰 차이가 없다.8)9)14)15)16)17)18)19)20)21)22)

정상적인 노화에 따른 뇌 회백질의 변화
ㅔ뇌의 백질과 회백질의 구분 없이, 전체 뇌 부피의 변화를 관찰한 연구들은 복잡한 뇌 기능 및 변화를 설명하기 어렵다는 한계가 있다. 그래서, 뇌자기공명영상을 이용한 뇌의 백질과 회백질을 분리하여 그 부피 등의 변화를 관찰한 연구들이 많이 진행되었다. 뇌의 회백질과 백질은 일정하게 항상 같이 변화되지 않는다. 뇌의 회백질은 소아기 때 그 부피가 계속 증가되는 양상을 보이다가, 소아기 이후 감소되며, 뇌의 백질은 만 45~50세까지 꾸준히 증가한 후, 이후 감소하여 뒤집어진 U 형태의 부피 변화를 보인다.6)23) 이처럼 뇌의 회백질과 백질이 최고 부피 용적을 보이는 시기가 서로 다르다는 연구 결과와 만 18세에서 만 35세 시기에 전체 뇌 부피가 약간 증가하는 것을 같이 고려하면, 청년 시기에 뇌의 백질의 부피 증가 비율이 회백질의 부피 감소 비율보다 크다는 것을 알 수 있다. 이와 관련된 회백질의 부피 감소는 신경세포의 감소나 수축 등과 같은 퇴행성 변화24)와 수상 분지(dendritic arborization)의 감소25)와 관련이 있는 것으로 추정하며, 젊은 연령에서 상대적으로 회백질이 얇아지는 현상은 수초화(myelination)의 진행과 시냅스 가지치기(synaptic pruning)의 영향으로 백질의 부피가 증가되어 생긴다.26)
ㅔMRI를 이용하여 회백질 및 백질을 측정할 경우, 뇌 부위 및 신경세포의 특징에 따라 차이가 날 수 있기 때문에, 관찰하고자 하는 뇌 부위 및 신경세포의 특징에 의한 뇌자기공명영상의 차이를 고려하여야 한다. 일반적으로 뇌자기공명영상을 이용한 회백질의 두께 측정은 T1W1 영상에서 회백질/백질 경계 부위와 뇌 표면 사이의 거리를 자동으로 측정하여 얻는데, 정상적인 노화에 의해 회백질/백질 자기공명영상 신호강도가 뇌 부위에 따라 다르게 관찰되는 것을 고려하여야 한다.27) 구체적으로, 노화에 따라 회백질의 T1W1 MRI 신호강도가 내측전두피질(medial frontal cortex), 전대상이랑(anterior cingulate gyrus), 하측두피질(inferior temporal cortex) 부위에서 감소되며, 백질의 T1W1 자기공명영상 신호강도는 상전두피질과 내측전두피질(superior and medical frontal cortex), 대상이랑(cingulum), 내외측측두피질(medial and lateral temporal cortex)에서 감소되어 회백질과 백질의 부피 측정에 영향을 줄 수 있다.28) 또한, 중심고랑(central sulcus) 주변의 이랑(gyrus)과 대뇌피질의 두께는 실제 조직소견보다 뇌자기공명영상에서 얇게 측정되며, 이는 이 부위들이 조직학적으로 큰 베츠신경(Betz neuron)들과 큰 백질신경로(white matter tract)으로 구성되어 다른 피질과 다른 특성을 가지고 있기 때문이며, 이 때문에 회백질/백질 MRI 신호강도가 다른 부위보다 감소되어 나타난다.27)28)29)30)31)
ㅔ노화에 따른 뇌 부피의 변화는 뇌 부위별로 다르다. 노화에 따라 전두엽에서 더 위축이 심하게 나타난다는 보고가 많다.27)32)33) 그러나, 전두엽에서 위축이 더 심하게 관찰되지 않는다는 상반된 보고도 있다.34) 전두엽 이외의 부위를 관찰한 연구들은, 좌반구에서 회백질의 감소가 우반구에 비해 더 많이 일어난다고 하였으며,27) Taki 등33)은 양측 측두엽, 미상핵(caudate nucleus), 복측 및 배외측전전두엽(ventral and dorsolateral prefrontal cortex), 뇌섬엽(insula), 해마(hippocampus), 소뇌 후엽(posterior lobe of cerebellum), 측두정엽(temporoparietal cortex)에서 노화에 따른 회백질의 부피 감소가 더 현저하다고 하였다.
ㅔ노화에 따른 회백질의 부피 감소가 다른 뇌 부위에 비해 적은 부분은 양측 대상이랑(bilateral cingulum), 소뇌의 전엽(anterior lobe of cerebellum), 안와전두엽(orbitofrontal cortex)이며, 대상이랑이나 안와전두엽은 조기에 성숙하는 뇌 부위로서, 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았으나, 다른 뇌부위에 비해 노화에 따른 회백질의 변화가 적다.35) 이렇게 노화에 따른 회백질의 변화가 두드러진 뇌 부위는 노화에 따른 아밀로이드 축적이 많이 일어나는 부위와 유사하다.27) 노화에 따른 전체적인 회백질 부피의 감소는 매년 2.39~4.37 mL 정도씩 감소된다고 알려져 있다.19)23)
ㅔ성별에 따른 회백질/백질의 변화에 대한 연구들의 결과는 아직 명확하지 않다. 남성에서 여성에 비해 회백질의 두께가 더 두꺼우나, 노화에 따라 두께의 감소 속도는 더 빠르다는 연구 결과가 있으나,36) 이와는 상반되게 성별 간의 차이가 없다는 연구도 있다.32) 비교적 최근에 발표된 일본인 400여 명을 대상으로 6년 동안 진행된 추적 연구에서는 연령과 성별에 따른 회백질 부피의 변화의 결과를 관찰하였는데, 남성에서 노화에 따른 회백질 변화가 여성에 비해 더 크게, 즉 더 많이 회백질이 감소된다고 하였으며, 50세 이전, 이후로 나눠 관찰하였을 경우, 50세 미만의 젊은 여성 집단에서 50세 이상의 여성 집단과 50세 이전, 이후의 남성 집단에 비해 회백질의 부피 변화량이 유의하게 적은 것으로 관찰되었다. 반면에 남성에서는 50세 이전, 이후 집단에서 연령에 다른 회백질 변화량의 차이가 관찰되지 않았는데, 이는 남성은 50세 이전부터 꾸준히 비슷한 비율로 회백질이 감소하고 있음을 의미하며, 여성은 남성과는 다르게 50세 이후에 회백질의 변화가 좀 더 가속화된다는 것을 보여주고 있다.23) 이렇게 남녀 간에 차이가 나는 원인은 아직 밝혀지지 않았다. Thambisetty 등27)은 회백질 부피 감소 정도가 성별에 따라 뇌 부위별로 차이가 난다고 하였으며, 좌반구에서는 중간전두엽(middle frontal corext), 아래두정엽(inferior parietal lobule), 해마곁이랑(parahippocampal gyrus), 중심뒤이랑(postcentral gyrus), 상측두이랑(superior temporal gyrus) 부위에서, 그리고 우측설전부(precuneus), 양측 상두정엽(superior parietal gyrus)과 대상이랑(cingulum)이 남성에서 보다 더 연령에 따라 회백질 부피 감소가 크다고 하였다.
ㅔ해마(hippocampus)는 특히 알츠하이머 치매 등과 관련되어 많은 연구가 이루어졌는데, 정상적인 노화 과정에서 해마의 부피 감소는 관심의 대상이다. MRI에서 해마의 부피는 다양한 방법으로 측정가능하며,37) 해마의 부피는 60세 이상에서 매년 1.41~1.6% 정도 감소하는 것으로 알려져 있다.38)39) 특히, 남성과 여성의 경우 해마의 부피 감소는 차이가 현저한데, 이는 에스트로젠의 해마 신경세포의 신경성장 효과 때문에 폐경기 이후 여성에서 해마의 부피 감소가 현저하게 관찰된다.33)40)

정상적인 노화에 따른 뇌 백질의 변화
ㅔ정상적인 노화에 따른 백질의 변화는 회백질 연구에 비해 연구가 상대적으로 많이 이루어지지 못하였는데, 특히 정신건강의학영역에서는 회백질에 비해 백질의 이상은 관심이 적을 수밖에 없었기에 더욱더 연구가 활발하게 진행되지 못하였다. 하지만, 최근에 DTI 기법 및 뇌 커넥톰(connectome) 등에 대한 활발한 연구로 많은 결과들이 나오고 있다.
ㅔ일반적으로 백질은 T2W1 MRI로 많이 관찰하는데, T2W1 MRI에서 관찰되는 대뇌백질변성(white matter lesions, 이하 WMLs)은 크게 비허혈성(non-ischemic) 변화와 허혈성(ischemic) 변화로 구분할 수 있으며, 이는 수초와 축색의 부분적인 손상이나, 미세혈관변화로 인한 성상교세포증(astrogliosis) 등을 반영한다고 알려져 있다.41) 이들은 정상적인 노화의 소견으로 여기기도 하지만, 이러한 뇌 백질의 변화와 관련되어 인지기능 저하가 동반될 수도 있으며, 퇴행성 신경질환이나 뇌혈관 질환의 위험성을 증가시킨다.42) WMLs는 뇌자기공명영상에서는 유사한 모양으로 관찰되나, 원인 병변의 종류와 범위는 다양하며, 이러한 WMLs의 원인을 감별하기 위해 magnetic transfer ratio, spectroscopy, T1, T2 relaxation의 측정 등, 다양한 발전된 MRI 기법들이 개발되어 왔다.42) 구체적인 WMLs는 다음과 같다.
ㅔ노화에 따라 T2W1 MRI에서 증가되는 백질의 소견은 periventricular caps/lining, 점상 심부/피질하 백질 병변(punctate deep/subcortical white matter lesion), 미세출혈(microbleed), 무증상 뇌경색(silent brain infarct), 혈관주위 공간확장(enlarged perivascular spaces, 이하 EPVSs)가 있다(Fig. 1, 2, 3).
ㅔ이 중 뇌실주변 백질의 고강도 신호(white matter hyperintensity, 이하 WMH)인 periventricular caps/lining은 비혈관성 원인으로 발생하는 것으로 알려져 있으며, 전두각(frontal horn) 주변의 smooth caps는 미세조직 수초(finely textured myelin)의 해면화 영역(spongiotic zone)에 해당되며,43) 뇌량아래다발(fasciculus subcallosus)에 있는 정상적 해부학적 구조로 본다. 이런 smooth caps가 측뇌실(lateral ventricle)의 중심부를 따라서 후방으로 연장(posterior extension)된 것을 "lining"이라고 하며, lining이 넓게 퍼진 경우를 "smooth halo"라고 부르며, "smooth halo"의 조직 변화는 caps와 유사하다(Fig. 1).43)
ㅔPeriventricular halo는 비허혈성 병변이지만 비교적 빠른 진행을 보이는데, 이는 노인에서 뇌실의 확장과 함께 뇌실의 뇌실막세포의 막(ventricular ependymal lining)의 손상과 그 결과로 나타나는 뇌척수액의 뇌실주변 백질로의 유출과 관련이 있을 것으로 본다.17)43) 일부 연구자들은 주변 백질로부터 또는 이 부위의 밀집된 정맥망에서 오는 뇌실주변 수분 양(periventricular water contents)의 증가와 관련이 있다고 주장하기도 한다.43)44) 뇌실막염 과립증(ependymitis granularis)이라 하는 뇌실막세포의 막(ependymal lining)의 파괴와 뇌실막세포하 신경아교증(subependymal gliosis)도 뇌실주변 smooth cap에서 항상 관찰되는 조직학적 소견이며, 뇌실막세포의 변화가 병적인 현상으로 뇌실주변 백질의 변화에 기여하는지는 아직 분명하지 않지만,44) periventricular lining의 변화 정도와 뇌실주변 WMH의 양과의 양의 상관관계는 뇌실막세포의 변화가 병적으로 뇌실주변의 백질에 영향을 줄 수 있다는 것을 지지해주고 있다(Fig. 2).45)
ㅔ뇌실주변의 백질 변화에 비해, 심부/피질하 백질 병변의 조직병리 소견은 일정하지 않다. 병변의 모양에 따라 점상(punctate)과 융합성(confluent) 변화로 나눈다(Fig. 3). Punctate hyperintensities는 비허혈성으로 세동맥공간확장(periarteriolar space widening)과 관련되어 있고 fibrohyalinotic arteries를 둘러싸는 신경그물(neuropil)의 위축과 연관된 수초형성(myelination)의 감소와 동반된다.43) Confluent change는 불완전 실질 파괴(incomplete parenchymal destruction)와 부분적으로 실제 뇌경색이 동반되기도 한 불규칙한, 대부분 비교적 잘 경계가 형성된 부위이다. Confluent lesion은 허혈성 병변으로 광범위한 periventricular rarefaction of myelin, mild to moderate fiber loss와 다양한 정도의 신경아교증(gliosis)을 포함한 조직의 손상이 연속적인 증가를 반영한다.41) Punctate lesion은 진행이 비교적 느리지만 early confluent lesion으로 일단 진행된 경우 그 범위는 빠르게 증가된다.41)46) 그러므로, 병리 소견과 함께 고려할 때, punctate lesion은 복합적 원인의 비교적 양성 병변으로 볼 수 있으며, confluent lesion은 허혈성의 진행성 악성 병변이라고 볼 수 있다.47) 또한, punctate lesion들이 confluent change를 보이는 경우에 punctate lesion만을 보이는 경우보다 인지기능 장애,48)49) 우울증,50) 보행 및 균형장애,51) 요실금,52) 등의 임상 증상의 정도가 더 심하다고 하였으며, 일상생활능력기능의 저하도 매우 빠르게 진행된다고 하였다.53)
ㅔ대뇌 미세출혈(cerebral microbleed)는 작은 혈관벽의 손상으로 발생한 작은 출혈들이다. 뇌자기공명영상의 T2-weighted gradient-echo technique의 발달과 susceptibility-weighted imaging technique의 postprocessing을 통해 이 변화들을 민감하게 발견할 수 있게 되었다. 이러한 대뇌 미세출혈은 60대 연령에서 20% 이상, 80대 이상에서 거의 40%에서 발견된다.42)54) 관찰되는 위치에 따라 심부(deep ; 기저핵, 시상), 천막하(infratentorial ; 소뇌와 간뇌), 엽(lobar) 영역으로 구분하며, 심부와 천막하 미세출혈은 심혈관 질환 위험인자와 연관이 있으며,54)55) 엽 위치의 미세출혈은 cerebral amyloid angiopathy와 알츠하이머 병과 같이 apolipoprotein E ε4 genotype가 흔한 위험인자이다.54) 미세출혈의 유무, 특히, 엽 부위에서의 미세출혈 병변의 존재는 존재는 건강한 노인과 알츠하이머 치매 환자들 모두에서 인지기능의 악화와 관련이 있다.55) Poels 등55)은 831명의 평균 연령 68세의 정상 노인을 추적 조사하였을 때, 노화에 따라 미세출혈의 정도가 감소하는 경우는 드물었으며, 3년 경과시 10%의 건강한 노인에서 새로운 미세출혈 병변이 관찰되었으며, 연령이 증가될수록 미세출혈의 발생 빈도는 더 증가한다고 하였다. 또한, 인지기능의 장애를 가지고 있는 노인의 경우 정상에 비해 두 배 이상의 더 높은 미세출혈 발생빈도를 보인다고 하였다.55)56)
ㅔPerivascular space(이하 PVSs, Virchow-Robin space)는 뇌 실질내로 들어가는 혈관 주변의 지주막하 공간(subarachnoid space)의 연장인데 가장 흔히 보이는 위치는 선조체 동맥 기시부(lenticulostriate arteries proximal part) 주변이다. 이것이 커져 두드러져 보이는 PVSs는 주로 substantia perforate, anterior commissure부위, centrum semiovale, brain vertex 근처에 많이 관찰된다. 그러나 뇌자기공명영상의 판독 기준 및 진단 기준이 여러 가지 제시되어 있음에도 불구하고, 백질 병변의 EPVSs와 silent infarct를 뇌자기공명영상에서 감별하는 것은 용이하지 않다.57)
ㅔPVSs의 원인은 다양한데, 동맥 혈관벽의 투과성(permeability) 변화,58) 혈관을 따라 발생한 amyloid protein의 침착과 배출의 변화,59) 혈관의 spiral elongation,60) 뇌 위축61) 등이다. PVSs와 작은 뇌경색의 진단 구분은 병변 지름이 3 mm가 되느냐 안되느냐가 감별진단의 기준이지만, 3 mm가 넘는 PVSs도 실제로 많이 존재하며, Zhu 등62)은 여러 개의 PVSs가 뭉친 형태로 3 mm가 넘는 병변이 심한 기능 장애나 치매가 없는 노인 집단의 1.3%에서 발견되었다고 보고하였다. 또한, Groeschel 등63)은 건강한 1세에서 30세까지의 뇌자기공명영상을 관찰한 결과 PVSs가 모든 연령군에서 관찰되었으며, 1.6%에서는 dilated PVSs가 관찰되기도 하였다고 보고하였다.
ㅔ따라서 PVSs는 모든 연령에서 보이는 정상 소견이며, dilated PVSs도 정상 소견으로 볼 수 있지만,63) 치매64)65)66) 특히 알츠하이머 치매보다 혈관성 치매,65) 인지기능의 악화,66)67) 특히 급속한 인지기능의 저하는 기저핵의 EPVSs와 관련이 있으며,66) 파킨슨병68)과 노인 우울증64)과도 관련이 있다.
ㅔ뇌졸중과 치매가 없는 노인에서 EPVSs는 연령증가에 따라 기저핵과 백질에서 두드러지게 관찰되며,69) 급성 뇌졸중 환자에서는 연령에 따라 EPVSs는 증가되고, 열공중풍(lacunar stroke) 아형(subtype)과 연관이 있으며,70) 뇌미세혈관 질환의 뇌자기공명영상 지표로 보고 있다.69)70) 노화에 따른 뇌 위축과 PVSs의 관련성은 연관이 없다는 보고69)70)와 관련이 있다는 상반된 보고70)가 있다.
ㅔ성별에 따른 EPVSs의 차이에 대한 연구에서는 정확한 기전은 알 수 없으나, 기저핵에서의 EPVSs는 남성에서 여성보다 많이 관찰되나, 백질에서는 차이가 없었다고 하였다.62)
ㅔ해마에서 관찰되는 hippocampal cyst(hippocampal cavity)도 전형적인 EPVSs의 한 형태이며, 이것이 노화나 apolipoprotein E4나 E2와 연관이 있다고 보고하고 있으나,71) Zhu등62)은 65세 이상의 정상 노인에서도 10% 이상의 빈도로 hippocampal cyst가 관찰된다고 하면서 추가적인 연구 필요성을 주장하였다.

양성자 분광법(Proton spectroscopy)
ㅔ노화에 의한 뇌 대사물질의 변화를 자기공명 분광법(MR spectroscopy, 이하 MRS)을 이용하여 관찰하고자 하는 연구들이 많이 진행되었다. MRS는 비침습적 방법으로 대사물질을 분석할 수 있는 방법으로, 20가지 이상의 분석 방법이 있으나, 가장 널리 이용되는 것은 양성자(proton) MRS(1H MRS)이다.72) 분광법은 분자구조와 분자내부에서 인접한 양성자 끼리의 상호 영향으로 원자핵이 실제 느끼는 자기장이 주자장에 의한 공명 주파수의 차이를 그래프로 표현한 것이다.
ㅔ노화에 따른 생화학적 변화 중, N-acetylaspartate(이하 NAA)와 Creatine(이하 Cr), Choline(이하 Cho), Myo-Inositol(이하 MI)에 대한 연구가 많이 진행되었다. NAA는 신경절 세포체(neuronal cell bodies), 가지돌기(dendirites), 축삭(axons) 등에 존재하는 아미노산이며, NAA가 증가되는 경우는 Canavan병 이외에는 드물고, 허혈(hypoxia), 간질, 암, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 경색(stroke), 당뇨, 외상 등에서 감소된다.72)73)
ㅔCr은 회백질에서 백질보다 많고(대략 20%) 이는 Cr이 뉴론 보다는 별아교세포(astrocyte)와 연관이 있다는 것을 시사한다.73) Cr은 여러 뇌질환에서 비교적 변화가 없어 내부 참조(internal reference)물질로 이용되지만 외상, 고삼투성 상태(hyperosmolar condition)에서 증가되며 허혈, 경색, 종양 등에서 감소된다.72)73)
ㅔCho은 회백질보다 백질에서 약간 많고,72) 수초 파괴시 증가되며, 세포 밀집 지표(cellular density marker)이다.72)74) Cho은 뇌 외상, 당뇨, 암, 만성 허혈, hyperosmolar 등의 경우에 증가되며, 뇌졸중, 치매 등에서 감소된다.72)
ㅔMI은 별아교세포의 지표(marker)로 여겨지며 Cho과 같이 수초 파괴시 관찰되는 산물로 여긴다. MI의 증가는 알츠하이머 치매, 당뇨, recovered hypoxia, hyperosmolar state 등에서 관찰되며, 만성 허혈성 뇌병증(chronic hypoxic encephalopathy), 경색, 종양에서 감소된다.72)73)
ㅔMRS를 이용한 노화에 따른 대사물질의 변화는 연구 결과가 다양하게 보고되고 있다. Brooks 등75)은 노화의 진행에 따라 NAA의 절대 농도가 감소하지만 Cr과 Cho의 농도는 변화가 없다고 하였으며, Maudsley 등76)은 NAA는 감소하지만, Cr, Cho의 농도는 증가한다고 하였다. 또한, Saunders 등77)은 측두엽의 백질에서 노화에 따라 Cr의 증가가 관찰된다고 하였다. Kadota 등78)은 18.5세에서 85세 동안 백질에서 지속적인 NAA/Cho의 감소가 보인다고 하였으나, Chang 등79)은 전두엽의 회백질에서 노화에 따라 Cho, Cr, MI의 절대 농도가 증가된다고 하는 등 연구 결과들이 다양하게 보고되고 있다. MRS의 발달된 영상 기법인 2D-MRS와 3D-MRS를 이용하여 이루어진 연구에서는 Angelie 등80)은 노화에 따라 NAA이 감소되고, Cho, Cr이 증가된다고 하였으며, Gruber 등73)은 NAA/Cr과 NAA/Cho이 노화에 따라 감소되었다고 하였다.
ㅔ이러한 다양한 연구 결과를 종합하면, 뇌의 노화에 따라 NAA는 변화가 없다는 보고도 있지만 감소한다는 보고가 많으며, Cho과 Cr은 노화에 따라 증가된다는 보고가 많고, MI도 증가된다는 보고가 많았다.
ㅔ남녀 간의 차이에 따른 노화의 차이는 남성에서 여성보다 NAA, Cr, Cho이 전두엽과 측두엽의 백질과 측두엽과 후두엽의 회백질에서 좀 더 감소되었으나, 후두엽의 백질에서는 증가된다고 하였다.76) 그러나 대사비율에서는 성별의 차이가 없어서, 이러한 성별의 차이가 남녀 간의 물분자의 양(water content)과 물분자의 이완(water relaxation)의 차이에 의한 것일 수 있다고 추정하고 있다.76)81)82)

현성확산계수(Apparent diffusion coefficient, 이하 ADC)와 확산텐서영상(Diffusion tensor imaging, 이하 DTI)
ㅔ조직내의 물 분자의 확산특성(diffusional properties)을 측정할 수 있는 MRI 기법으로 확산강조영상(diffusion-weighted image, 이하 DWI)이 이용된다. ADC값은 물분자의 확산 정도를 정량적으로 나타내는 지표로 다른 diffusion sensitizing gradient에 따른 신호강도의 log값을 그래프로 나타냈을 때의 생긴 기울기이며 값이 클수록 조직 내의 확산(diffusion)이 감소되어 있는 것을 의미한다.
ㅔZhang 등83)은 전 연령대[생후 2일에서 89.3세의 연령대(평균 연령 33.7세)]의 정상인을 대상으로 ADC를 측정하였으며, 출생 후 2세까지 매우 큰 ADC값을 보이고, 이후 20세까지 감소되며, 이는 뇌 조직내의 물분자의 양(water content)이 감소하고, 수초화의 진행, 새로운 신경세포의 생성 등으로 인한 것으로 본다. 이후 20~60세의 성인기에는 ADC값이 감소는 멈추고 일정한 값을 유지한 후에 60세 이상에서는 증가되는 경향이 관찰된다고 하였다. 이러한 연구 결과는 이전 연구들과 일치한다.84)85)86)87)
ㅔ노화에 따른 백질에서의 ADC의 증가는 비교적 일관되게 보고되고 있으며, 이러한 ADC의 감소는 탈수초화, 축색돌기의 감소 등에 의한 세포 외 공간의 증가를 의미한다.88)89)90)91)92)93)94)
ㅔ노화에 따른 ADC의 남녀 간의 차이는 60세 이후에는 남녀 간의 ADC의 차이가 보이는 부위가 없었다고 하며, 60세 이전에는 여성에서 우측 전두엽과 양측 시상과 측두엽에서 남성보다 약간 높은 ADC값이 보인다고 하였다.

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