Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 22(3); 2015
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2015;22(3):101-8. Published online: Mar, 1, 2015

Abstract PDF Full Text

Advances in Functional Connectomics in Neuroscience :A Focus on Post-Traumatic Stress Disorder

  • Shinwon Park, BA1;Hyeonseok S. Jeong, PhD2; and In Kyoon Lyoo, MD3;
    1;Department of Psychology, Ewha Womans University, Seoul, 2;Department of Radiology, Incheon St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, Incheon, 3;Department of Brain and Cognitive Sciences and Ewha Brain Institute, Ewha Womans University, Seoul, Korea
Abstract

Recent breakthroughs in functional neuroimaging techniques have launched the quest of mapping the connections of the human brain, otherwise known as the human connectome. Imaging connectomics is an umbrella term that refers to the neuroimaging techniques used to generate these maps, which recently has enabled comprehensive brain mapping of network connectivity combined with graph theoretic methods. In this review, we present an overview of the key concepts in functional connectomics. Furthermore, we discuss articles that applied task-based and/or resting-state functional magnetic resonance imaging to examine network deficits in post-traumatic stress disorder (PTSD). These studies have provided important insights regarding the etiology of PTSD, as well as the overall organization of the brain network. Advances in functional connectomics are expected to provide insight into the pathophysiology and the development of biomarkers for diagnosis and treatment of PTSD.

Keywords Post-traumatic stress disorder;Functional neuroimaging;Connectomics.

Full Text

Address for correspondence: In Kyoon Lyoo, MD, Department of Brain and Cognitive Sciences and Ewha Brain Institute, Ewha Womans University, 52 Ewhayeodae-gil, Seodaemun-gu, Seoul 03760, Korea
Tel: +82-2-3277-6550, Fax: +82-2-3277-6562, E-mail: inkylyoo@ewha.ac.kr

서ㅔㅔ론


ㅔ외상후스트레스장애(post-traumatic stress disorder, 이하 PTSD)는 극심한 외상사건에 노출된 이후 재경험, 회피, 과각성 증상 등이 나타나는 질환이다.1) 전 인구 중 약 50%가 일생 동안 한 번 이상의 극심한 정신적 외상사건에 노출되며,2) 그 중 약 7% 정도에서 PTSD가 발병하는 것으로 알려져 있다.3) PTSD는 대뇌피질과 변연계 간에 기능적 네트워크의 손상에 의한 것으로 제안되고 있다.4)5)6)7)8) 그 동안의 뇌영상 연구에서는 주로 공포 지각 및 반응과 관련이 있는 편도체(amygdala)와 내측전전두피질(medial prefrontal cortex, 이하 mPFC), 섬엽(insula), 전대상피질(anterior cingulate cortex, 이하 ACC), 그리고 해마(hippocampus) 사이의 회로에서 이상이 발견되었다.9)10)11)12)13)14) 이 때문에 공포 반응 조절의 손상, 위협 관련 자극에 대한 지나친 주의, 그리고 외상사건에 대한 편향된 기억을 갖게 되는 것으로 알려져 있다.15) 편도체는 위협과 모호한 상황을 평가하는 데에 중요한 역할을 하는데, PTSD 환자에서는 과활성화로 인해 외상 관련 자극에 대해서 과잉 각성을 유발할 수 있다.16)17) 동시에 외상 관련 자극이나 정서적 자극에 대해 mPFC에서는 활성이 감소한다.17) 한편, 해마는 공포 조건화에서 맥락적 정보를 입력(encode)하는데,18) PTSD 환자에서는 비정상적으로 강화된 외상 관련 기억들로 인해 외부 자극을 과잉 일반화하여 안전한 맥락에서도 위협을 지각하게 한다.19) 이와 같이 PTSD의 병태생리와 밀접히 연관된 뇌 특정 영역들이 점차 밝혀지면서, 이들 영역 사이의 상호작용을 규명하는 것이 향후 중요한 과제로 대두되고 있다. 구체적으로, 뇌 속 다양한 네트워크들 사이의 연결 관계를 분석함으로써 PTSD의 병인 모델을 보완할 수 있으며, 진단의 타당성과 신뢰도를 개선하고, 개입 방법에도 새로운 단서를 제공할 것으로 기대된다.20)
 ㅔ최근 뇌를 구성하는 신경 요소들과 그들 간의 연결성에 대한 지도, 즉 연결체(connectome)를 미시적 수준에서부터 거시적 수준까지 규명하고자 하는 연결체학(connectomics) 연구21)가 대두되었다. 이는 뇌에 대한 기초 연구뿐만 아니라, 임상 연구에서도 뇌 질환의 원인, 발현, 발달 궤도 및 예후에 대한 예측에 중요한 단서를 제공해 줄 것으로 기대되고 있다. 특히 비침습적인 뇌영상 기술의 발전으로 살아있는 뇌의 거시적인 연결성을 밝히려는 연구가 뇌 네트워크에 대한 새로운 통찰을 제공하고 있다. 연결체라는 용어는 처음에는 뇌의 물리적인 회로를 설명하기 위해 사용되었고, 초창기의 연구들도 구조적 연결체에 초점을 맞추어 왔다. 하지만 최근에는 구조적 연결체에 비해 더 상태 의존적으로 변화하는 기능적 연결체까지 포함되는 개념으로 의미가 확장되었다.22) 또한 연결체학 연구는 정상인의 구조적, 기능적 네트워크를 규명하는 것을 넘어서서, 다양한 뇌질환에 대한 임상 연구에도 응용되고 있다.
 ㅔ본 논문은 뇌영상을 이용한 기능적 연결체학에 초점을 맞추어 주요 개념과 연구 방법을 정리하고, 이를 적용한 PTSD 연구들을 살펴본 후, 향후 과제와 발전 방향을 제시하고자 한다.

 기능적 연결체학의 주요 개념
기능적 연결성 분석
 ㅔ기능적 연결성(functional connectivity)이란 해부학적으로 떨어져 있는 뇌 영역들에서 시간에 따라 변화하는 기능적 신호들 사이의 통계적인 연관성을 의미한다.23)24) 기능적 자기공명영상(functional magnetic resonance imaging, fMRI)을 이용한 연구에서는 시계열 데이터에서의 동반-활성화 수준(co-activation level)으로 측정된다.25) 즉, 뇌의 한 영역과 밀접히 연관되는 기능을 탐색하는 것을 넘어서서, 여러 영역 간의 기능적인 상호작용을 찾고자 하는 것이다.
 ㅔ뇌의 기능적 연결성을 분석하는 방법에는 크게 모델-의존적인 방법과 모델-독립적인 방법이 있다. 모델-의존적인 방법으로 대표적인 것은 seed method26)27)28)29)30)31)인데, 관심 뇌 영역을 seed로 설정하여, 특정 seed와 다른 seed들 사이에서, 또는 특정 seed와 모든 복셀(voxel) 사이에서 기능적 연결성을 분석하여 기능적 연결성 지도(functional connectivity map, 이하 fcMap)28)32)33)를 구한다. 이는 특정 seed가 다른 영역들과 어느 정도로 연결되어 있는지에 대한 정보를 정량적으로 제공한다. 하지만 fcMap에서 제공되는 정보는 정해진 seed 영역에 대해서만 한정되어 있기 때문에 뇌 전체 수준에서의 기능적 연결성은 분석할 수 없다는 제한이 있다.
 ㅔ모델-독립적인 방법은 seed 기반 방법과 달리 미리 관심 영역을 설정하지 않고 뇌 전체에서 획득된 시계열 데이터에서 기능적 연결성의 특이적인 패턴을 찾아내는 방법이다. 다양한 모델-독립적인 방법들이 있는데 그 중에서도 independent component analysis(이하 ICA)34)35)36)에 기반한 방법들이 가장 많이 사용되고 있고, 높은 일관성을 보이는 것으로 알려져 있다.37) 하지만 한편으로는 fcMap에 비해 상대적으로 데이터를 복잡하게 표상하기 때문에 해석에 있어서 용이하지 않다는 한계도 있다.

그래프 이론에 기반한 네트워크 분석
 ㅔSeed method나 ICA와 같은 연결성 분석은 뇌의 특정 영역 간의 기능적 연결성을 분석할 수 있지만, 뇌 전체의 기능적 네트워크 분석에는 제한이 있다. 뇌 기능적 네트워크의 전반적인 구조에 대한 이해는 뇌의 작동원리, 예를 들면, 각 영역 간의 기능적인 연결성이 어떻게 조직화되었는지, 얼마나 효율적으로 영역 간의 정보를 통합하고 전달하는지 등에 대한 중요한 통찰을 제공한다. 이를 위해 인간의 사회적 연결망, 생물학적 시스템과 같은 복잡계 네트워크를 분석하는 데에 응용되어 온 그래프 이론(graph theory)에 기반한 뇌 네트워크 분석이 시도되고 있다.38)
 ㅔ그래프는 상호 연결된 요소들이 만든 시스템의 수학적인 표상으로서38) 꼭지점(node)과 변(edge)으로 구성된다. 뇌 네트워크에서 꼭지점은 특정 영역이나 특정 복셀이 될 수 있고, 변은 꼭지점 간의 연결성을 표상한다. 구체적으로, 그래프 이론은 뇌 전체의 연결체를 꼭지점과 변으로 모델링하여 네트워크 전체 또는 하위 네트워크들의 주요한 위상학적인(topological) 특성을 파라미터(parameter)로 정량화 한다.39) 네트워크의 주요 위상학적 파라미터들은 크게 세 가지 범주로 구분되는데, 기능적 분리(functional segregation)는 네트워크가 전문화된 정보 처리를 위해 얼마나 최적화되었는지, 기능적 통합(functional integration)은 분산된 영역 간에 전문화된 정보를 얼마나 효율적으로 통합하고 처리하는지, 그리고 중심성(centrality)은 특정 영역이 네트워크 간의 의사 소통을 얼마나 촉진시키는지를 나타낸다. 주요한 위상학적 파라미터들의 개념은 Table 1에 정리되어 있다.
 ㅔ그래프 이론에 기반한 네트워크 분석 결과, 인간의 뇌는 높은 clustering과 짧은 path length의 특징을 지닌 small-worldness 네트워크의 특성을 나타낸다.40) 이는 격자형 네트워크(regular network)와 무작위 네트워크(random network)의 중간 형태로서, 기능적 분리와 통합을 동시에 지지하는 구조로 여겨지고 있다.38) 특히 clustering은 신경생물학에서 중요하게 여겨지는데, 그 이유는 밀집된 cluster를 형성하는 뇌 영역 간에는 많은 양의 공유된 정보가 처리되어, 따라서 기능적으로 통일성 있는 네트워크를 구축할 수 있게 되기 때문이다.38)
 ㅔ그래프 이론은 뇌 전체에 걸친 네트워크의 특성을 정량적으로 분석하는 데 있어 효과적인 틀을 제공하지만,38)40)41)42) 결과를 해석하는 데 있어 주의할 점도 있다. 그래프에 기반한 모델의 타당성은 꼭지점과 변이 네트워크의 상호작용을 얼마나 정확히 표상하는지에 따라 결정된다. 예를 들면, 사회적 네트워크 같은 경우에는 꼭지점이 한 개인을, 변이 개인 간의 연결성을 표상하는 것으로 비교적 간단히 정의를 내릴 수 있다. 하지만 뇌 네트워크를 구성하는 꼭지점과 변은 시공간적인 수준에 따라 다양하게 달라질 수 있고, 각 수준마다 뇌의 구조와 기능, 인간의 행동과 질병을 이해하는 데 있어 고유한 의미가 있기 때문에, 꼭지점과 변을 어떠한 수준에서 정의할지를 쉽게 결정하기 어렵다.43)44)45)46) 예를 들어, 뇌영상을 이용한 연결체 연구에서는 공간해상도가 수 mm~cm 수준에 이르고, 시간해상도는 수 밀리초(ms)~분 수준에 달하기 때문에, 연구자는 꼭지점과 변을 어떤 수준에서 정의할지에 대해 주의를 기울일 필요가 있다. 이상적으로는 꼭지점은 그것을 구성하는 단위(뇌영상의 복셀 등)들 간에는 기능적으로 동질성을 가져야 하고, 뇌의 다른 영역에 있는 꼭지점들과는 기능적으로 다른 역할을 하는 것으로 정의되어야 한다. 뇌영상을 이용한 연결체 연구에서 꼭지점을 정의하기 위해 해부학적 또는 기능적 정보를 이용하거나, 복셀에 기반하거나, 무작위로 설정하는 등의 다양한 방법들이 사용되고 있는데 각각의 방법에 따라 장단점을 고려하여 연구 결과가 해석되어야 할 것이다.

 외상후스트레스장애에 대한기능적 연결체학 연구
ㅔPTSD를 대상으로 한 최근 연구들에 의하면 정서 처리 및 조절을 담당하는 신경 회로에 이상이 있는 것으로 보고되고 있다.13)47) 이 회로는 크게 편도체와 섬엽을 포함한 정서 발생 영역과 ACC 및 mPFC가 관장하는 정서 조절 영역으로 구분된다. 특히 편도체의 과활성화와 mPFC 및 해마에 의한 상향 조절(top-down regulation)에 있어서의 실패로 인해 발생한 공포 조건화(conditioning), 습관화(habituation), 소거(extinction)에서의 이상이 PTSD의 대표적인 특징이다.12)47)48)49)

편도체와 섬엽 사이의 연결성
 ㅔSeed 기반 분석을 사용한 Rabinak 등50)의 연구는 휴지기(resting-state) 동안에 편도체에 내재된 기능적 연결성을 본 첫 연구로, PTSD 환자군의 편도체와 섬엽 간에 더 강한 기능적 연결성을 발견하였다(Table 2). 또한 Sripada 등51)의 연구에서도 편도체와 섬엽 사이의 높은 정적 연결성이 보고되었다. 우리 몸의 생리학적 상태를 감독하고 신체의 내부 감각을 담당하는 섬엽은 외상 사건을 회상할 때52)와 공포 표정을 볼 때53) 주로 활성이 높아진다. 이처럼 휴지기 동안 발견된 편도체와 섬엽 간의 증가된 기능적 연결성은 이전 연구들에서 위협 관련 자극이 주어졌을 때 두 영역 사이에 보였던 손상된 기능적 연결성의 기저 기제일 것으로 추정된다.50)

편도체와 전측대상피질/내측전전두피질 사이의 연결성
 ㅔ조건화된 공포 반응의 소거와 유지에 관여하는 ACC/mPFC54)는 편도체를 조절한다.55) Sripada 등51)의 연구에서는 PTSD 환자군에서 편도체와 ACC/mPFC 간의 감소된 기능적 연결성51)을 보고하였다. 이는 ACC/mPFC에서의 하향 조절(top-down regulation)의 감소로 인한 정서 조절의 손상56)으로 해석된다. 반면, Rabinak 등50)의 연구에서는 편도체와 ACC/mPFC 간의 기능적 연결성에 있어 정상대조군과의 유의한 차이를 발견하지 못했다.50) 이처럼 상반된 결과가 나오는 이유는 연구 참여자의 특성과 seed 선정에 있어서 다른 기준을 적용했기 때문일 것으로 추측된다.57)
 ㅔ한편, 편도체를 기저측편도(basolateral amygdala, 이하 BLA)와 중심내측편도(centromedial amygdala, 이하 CMA)로 세분화해서 살펴본 Brown 등58)의 연구에서는 정상대조군 비해 PTSD 집단에서 BLA와 pregenual ACC, 배내측전전두엽(dorsomedial prefrontal cortex), dorsal ACC 간에는 강한 연결성을, BLA와 왼쪽 하부전두이랑(inferior frontal gyrus)과는 약한 연결성을 보였다. BLA와 default mode 영역, 특히 배내측전전두엽의 강한 연결성은 외상 사건에 대한 기억과 경험에 대한 끊임없는 내적 감시와 자기-참조적인 생각을 통한 휴지기 상태에서의 불안감을 반영한다.58) Salient network(이하 SN)의 주요 영역인 dorsal ACC와의 증가된 연결성은 환경에서의 위협 관련 자극의 부재에도 불구하고 과민 반응을 하는 데 영향을 미친다.58) 반면, CMA와는 어떠한 연결성에서도 유의한 변화를 찾아볼 수 없었다.58) 즉, 이 연구에서는 편도체 내 세부 영역과 전전두엽 영역들 간의 휴지기 기능적 연결성에 따라 PTSD에서 보이는 특징적인 행동, 인지, 그리고 정서 과정이 다르게 조절되는 것을 볼 수 있다.

편도체와 해마 사이의 연결성
 ㅔSripada 등51)의 연구에서는 휴지기 동안 편도체와 해마 간의 감소된 정적 연결성이 발견되었다. 공포 소거 과정에서 편도체의 과활성화와 소거 회상(extinction recall)에서 해마의 저활성화(hypoactivity)는 PTSD 환자군에서 공포 관련 기억을 소거하는 데 있어 어려움을 겪는 것과 관련이 있었다.59) 특정한 과제가 주어졌을 때, 예를 들면, 부정적인 자전적 기억을 회상하게 하거나,60) 부정적인 정서 상태를 유발하는 사진61)을 볼 때에는 오히려 편도체와 해마에서의 활성이 증가되었다. 즉, 위협 요인이 없는 안전한 환경에서의 감소된 편도체와 해마 간의 기능적 연결성은 평소 위협과 관련 있는 단서를 맥락에 따라 구분하거나 자신이 형성한 공포 도식에 새로운 정보를 통합하여 교정하는 능력의 결함과 관련 있을 것으로 여겨지고 있다.51)

Default mode network 내의 연결성
 ㅔ가장 잘 알려진 휴지기 네트워크는 mPFC, 내측두엽(medial temporal lobe), 외측두정엽(lateral parietal lobe), 쐐기앞소엽(precuneus)과 후대상피질(posterior cingulate cortex, 이하 PCC)을 포함한 default mode network(이하 DMN)62)이다. 이 네트워크는 특히 몽상, 자전적 기억, 미래에 대한 생각과 같은 내면화된 생각 과정에 집중할 때 활성화되는데,63) 특히 각종 뇌질환에서 광범위하게 이상이 발견되었다.64)
 ㅔBluhm 등7)의 연구에서는 PTSD 환자군에서 PCC/쇄기앞소엽과 편도체, 해마, 섬엽 사이에 감소된 연결성을 보였다. 특히 PCC는 자기-반영 및 일화적 기억과 관련 있는 것으로 알려졌는데,65) 과거에 습득한 정보를 현재의 환경적 맥락에서의 사건들과 연결해주는 역할을 할 뿐만 아니라, 다시 그 사건들이 자신과 얼마나 관련성이 있는지 평가한다. 즉, 외상 기억으로 인한 과각성과 과민 증상을 설명할 수 있을 것이다.7)
 ㅔ작업기억 수행의 변화와 관련 있는 주의 집중력과 기억에 있어서의 결함은 PTSD 환자군에서 나타나는 주요 특징이다.66)67) Daniels 등8)의 연구에서는 DMN에 포함된 PCC와 mPFC를 seed로 설정하여 작업기억 과제가 주어졌을 때의 기능적 연결성을 보았다. 목표지향적인 과제 수행 중에는 DMN에서의 활성이 감소하는 것으로 알려졌으나,68)69) PTSD 환자군에게 작업기억 과제가 주어졌을 때 DMN의 일부가 오히려 활성화 되었고, DMN의 주요 seed 영역인 PCC와 mPFC는 각각 상이한 기능적 연결성 패턴을 보였다. 즉, PTSD 환자군은 작업기억 과제가 주어졌을 때, DMN의 활성화를 억제하는 데 어려움을 보였다.
 ㅔSripada 등70)의 연구에서는 휴지기 동안 DMN, SN, central executive network 간의 연결성을 살펴보았다. 휴지기의 기능적 연결성을 보는 것의 장점은 과제와 독립적으로 뇌 영역 간의 활성화를 볼 수 있고 더 나아가 구조적 연결성에 대한 통찰도 제공하는 데 있다.71)72) 연구 결과에 의하면 DMN 내에서의 감소된 연결성, SN 내에서의 증가된 연결성이 발견되었고, DMN과 SN 간에는 연결성이 증가된 것으로 나타났다. 이는 잠재적으로 PTSD의 과잉 경계와 과각성 증상에 기여하는 외부 자극에 대한 과도한 주의집중에 대한 뇌 기반 설명을 제공한다.70)
 ㅔYan 등57)의 연구에서 공포 회로의 중심 영역인 편도체와 DMN의 중심 영역인 쐐기앞소엽을 seed 영역으로 설정하여 두 네트워크 간의 관계를 보았다. PTSD 환자군에서는 DMN에서의 활성화 정도가 낮았고, 편도체와 전두엽 간에 낮은 기능적 연결성을 보였다. 그 동안 PTSD에 대한 뇌영상 연구에서 공포 회로의 이상17)이 보고된 바는 있으나, 더 나아가 공포 회로와 뇌의 다른 네트워크 간의 연결성에 변화가 있음을 시사한다.

기타 영역에 대한 연결성
 ㅔ일반적으로, 타인의 시선을 직접적으로 받게 되면 빠른 피질하 경로(fast subcortical route)가 활성화되어 더 높은 사회 인지적 과정에 관여하는 경로를 조절한다.73) PTSD 환자군에서는 특히 청반(locus coeruleus)과 상구(superior colliculus) 영역에서 지속적인 활동을 보였으며, 이는 내재된 경보 시스템(alarm system)으로서 기능을 하는 것으로 알려졌다. Steuwe 등74)의 연구에서는 아동 학대를 당한 PTSD 여성 환자군이 타인의 시선을 받는 동안 기능적 연결성을 보였다. 그 결과, 시선을 받았을 때 seed로 설정된 청반 및 상구 영역과 정서 처리 및 조절에 관여하는 변연계와 전두엽 영역 간의 연결성이 더 활성화 되었다. 즉, PTSD 환자군에서 피질하 경로의 지속적인 활성화는 내재된 경보 시스템을 작동시켜 상대방의 시선을 위협으로 해석하는 데 있어 더 많은 정서 조절 능력을 필요로 한다는 것을 시사한다.
 ㅔYin 등75)의 연구에서는 PTSD에서 시상(thalamus)의 역할을 살펴보았다. 그 결과, PTSD 환자군에서 시상과 mPFC의 일부 영역 간에 감소된 기능적 연결성을 보였다. 이는 PTSD로 인해 지속되는 지나친 공포 반응과 기억의 소거 및 소거 유지에 영향을 주는 것으로 해석된다. 또한 PTSD 환자군에서 시상과 전두엽 및 두정엽 간에 증가된 기능적 연결성을 보였다. 전두엽은 일반적으로 언어적 기억의 입력 및 회상과 관련있기76) 때문에 PTSD에서는 외상 사건이 회상되는 정도를 반영한다. 한편, 두정엽은 자극의 조절77)과 부정적 정서처리56)78)에 관여하는 것으로 알려져 있어서 외상 기억, 과각성, 우울과 불안 같은 부정적 감정을 반영한다. 마지막으로 시상과 쐐기앞소엽 간의 증가된 연결성은 신경적 적응(neural adaptation)을 통해 PTSD 환자군의 인지기능 저하에 대한 보상적 전략으로 보인다.75) 요약하면, 시상과 피질 간 연결성의 변화는 PTSD의 특징 증상인 지나친 공포 회상, 소거 기억의 표현과 유지의 실패, 그리고 높아진 외상 사건의 회상에 관여하는 것으로 보인다.75)

 결ㅔㅔ론
ㅔPTSD를 특징짓는 공포의 과잉 일반화 및 공포 소거의 실패로 인한 공포 학습에서의 이상79)에는 기존 PTSD 뇌영상 연구의 주된 관심이었던 공포 회로의 구조적, 기능적 이상이 동반되는 것으로 알려져 있다.79)80) 더 나아가 본 논문에서 살펴본 기능적 연결체학 연구들에서는 공포 회로의 주요 영역들 사이의 기능적 연결성에도 이상이 보고되고 있다.
 ㅔPTSD 병태생리의 주된 요인으로 편도체의 과활성화81) 및 mPFC의 저활성화로 인한 편도체 조절의 손상17)이 비교적 일관되게 보고되고 있으나, 편도체와 전두엽 간의 기능적 연결성에 있어서는 결과가 다소 엇갈린다.50)51)57)58) 또한 편도체와 섬엽 간의 연결성에서도 연구에 따라 결과가 엇갈리는 측면이 있었다.51)57) 이는 각 연구에서 사용된 분석 방법의 차이에도 일부 기인하는 것으로 생각된다. 예를 들어, Sripada 등51)의 연구에서는 범불안장애 환자들을 대상으로 한 연구82)에서 사용된 기준에 근거해서 편도체 seed 영역을 설정한 반면, 다른 연구들50)58)에서는 해부학적 기반의 편도체 마스크(mask)를 사용했다. 한편, 편도체 전체를 seed로 설정한 연구들50)51)에서는 편도체와 dorsal ACC(이하 dACC) 간의 기능적 연결성이 감소했거나 유의하지 않았지만, 편도체를 BLA와 CMA로 세분화해서 각각의 기능적 연결성을 살펴본 연구58)에서는 BLA와 dACC 사이에 연결성이 유의하게 높았다. 따라서 연구 결과 해석과 추후 새로운 연구 설계에 있어서 이와 같은 seed 영역 설정의 차이도 유의해야 할 것으로 보인다.
 ㅔPTSD 환자군에서 발견되는 DMN 내에서의 감소된 기능적 연결성에 대해서는 연구들 간에 결과가 비교적 일관되는데,7)57) 전반적으로 DMN의 주요 영역들 간의 기능적 연결성이 감소된 것으로 보인다.57) 연구에 따라 DMN을 대표하는 seed 영역으로 precuneus인 경우57)도 있었고, PCC인 경우7)도 있었으나, 후속 연구에서는 이들 간의 미묘한 차이도 고려되어야 할 것이다.57) 또 다른 연구에서는 작업기억 과제 중에 정상대조군에 비해 PTSD 환자군에서 더 강한 기능적 연결성이 발견되었다.8) 이러한 DMN 내에서의 연결성의 이상은 외상 관련 기억의 처리, 내적 정서적 상태의 조절, 그리고 현실과 기억을 구분하는 능력의 문제와 관련이 있기 때문에,57) 앞으로 PTSD를 이해하는 데 있어 DMN에 대한 연구가 중요할 것으로 예측된다.
 ㅔ현재까지 PTSD에 대한 기능적 연결체학 연구는 단면적 연구로서, 인과적 추론을 위해 외상 경험 전후를 포함하는 종적추적연구가 필요할 것이다. 또한 대부분의 연구가 seed 영역들 사이의 연결성을 분석한 연구로서, 뇌 전체 네트워크의 특성을 파악하기 위하여 그래프 이론에 기반한 네트워크 분석 연구가 요구된다. 끝으로, 뇌영상을 이용한 연결체학의 분석 방법론이 빠르게 발전하고 있어, 기능적 연결체 연구는 PTSD의 병태생리에 대한 새로운 통찰을 제공해주고, 진단과 치료에 활용 가능한 바이오마커 개발에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다.

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