Korean Journal of Biological Psychiatry

Address for correspondence: Siekyeong Kim, MD, Department of Psychiatry, Chungbuk National University College of Medicine, 1 Chungdae-ro, Seowon-gu, Cheongju 28644, Korea
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서ㅔㅔ론

ㅔ자동화 뇌영상 기법의 발전으로 대뇌 부피뿐 아니라 표면 기반의 피질의 두께가 정신의학 영역에서 주요 연구의 대상이 되었다.1) 피질 두께는 정상 노화2)와 치매,3) 조현병4)이나 기분장애5) 같은 주요 정신장애의 신경영상 연구에서 높은 신뢰도와 민감도를 보이는 지표로서 활용도가 증가하고 있다. 대뇌 피질을 구성하는 회백질의 부피는 해당 영역의 표면적과 두께의 곱으로 구성되는데 표면적은 유전적 성향과 연관된 뇌의 접힘 양상 등에 따라 다양한 편차가 있어 피질 두께와 부피 사이의 관계가 항상 일정하지 않아 피질 두께 연구 결과들은 부피 연구 결과들과 독립적인 양상을 보인다.6)
ㅔ피질 두께 연구에 있어서도 부피 연구에서처럼 연령이나 성별을 고려한다. 연령에 따라 대뇌는 부피, 백질의 밀도, 화학물질 축적과 같은 다양한 측면에서 변화하며, 대부분 대뇌 피질로 구성된 회백질도 그렇다.7) 뇌의 회백질은 유년기까지 계속 증가하다가 이후 감소한다.8) 청소년기 뇌의 발달과 함께 수초화 진행에 따른 백질 부피 증가,9) 신경연접 가지치기10) 등이 회백질 부피 변화에 영향을 미치며 중년기 이후 노화에 따른 퇴행이나 수상분지의 감소로 회백질 부피가 감소한다.11)
ㅔ이러한 연령에 따른 피질 두께의 감소는 모든 대뇌 영역에서 일정하게 일어나지는 않는다. 발달학적으로 먼저 생긴 구조물들이 퇴행 변화에 가장 오래 견딘다는 “last in, first out” 가설12)은 노인 집단에서 대뇌 피질의 영역별 변화를 설명해주는 유용한 이론이다. McGinnis 등13)은 이 가설에 의거하여 대뇌 피질을 기능 및 세포구조적으로 구분하고 생후 초기부터 성인기까지 피질의 확장 정도에 따라 피질을 분류하는 방법을 통해 연령에 따른 영역별 피질 두께 변화에 차이가 있음을 확인하였다. 결국 인간 대뇌 피질은 성장발달, 노화, 퇴행 단계에서 대뇌 영역에 따라 다른 두께 변화를 일으키기 때문에 피질 두께를 비교할 때 연령의 효과를 고려하여야 한다.
ㅔ성별도 대뇌 구조 연구에 중요한 고려 요인이다. 언어나 감정 같은 기능과 함께 부피, 조직 구성 등의 대뇌 구조에서 남녀 차이가 존재한다.14)15) 특히 성별 차이가 뚜렷한 것은 머리 크기와 대뇌 부피로, 남성의 머리가 여성보다 10% 정도 더 크다.16) 하지만 피질 두께에 대한 성별 차이는 일정하지 않으며 오히려 영역에 따라 여성의 피질 두께가 더 두껍다는 보고가 흔하다.17)18)19) 최근에는 동양인 여성의 전두엽, 두정엽, 후두엽의 피질 두께가 남성보다 크다는 관찰과 함께 지역별 두께 상관성에도 성별 차이가 보고되기도 하였다.20) 머리 크기와 피질 두께의 성별 차이가 일치하지 않는다는 점도 머리 크기에 따라 피질 두께가 일정하게 변화하는 것이 아니라는 것의 반증이며 이 두 요인은 피질 두께에 독립적으로 작용할 가능성이 높다.
ㅔ부피 연구와 같은 뇌영상 연구에서 연령, 성별과 같은 인구학적 변수뿐만 아니라 머리의 크기와 같은 인체 특성도 교란 변수로 작용한다. 머리의 크기를 반영하는 지표에는 직접적인 머리 둘레나 키, 몸무게를 이용하기도 하지만, 뇌영상 기법에 따라 추정 전체 두개강내 용적(estimated total intracranial volume, 이하 eTIV)을 활용할 수 있다. 그러나 피질 두께 연구에서 머리 크기 차이를 보정해야 하는가에 대한 근거는 명확하지 않다. 사후 연구에서 뇌정위적 방법을 사용한 경우 대뇌 피질과 부피 사이에 강력한 양의 상관관계가 존재했었던 반면,21) 국내 대학생을 대상으로 뇌영상 기법을 이용한 연구에서는 약한 양의 상관관계가 존재하였다.14) 한편 성인기부터 노년기까지의 집단을 대상으로 피질 두께 결정에 자동화 기술을 이용한 연구에서는 피질 두께와 두개강내 용적 사이에 음의 상관 경향이 관찰되다가 스캐너 소프트웨어 업그레이드를 보정한 후에는 상관성이 사라졌다.17)
ㅔ이렇게 다양한 결과들은 특히 연령과 같은 연구 대상자의 특성, 피질 두께나 두개강내 용적 결정 방법 등에서 차이가 있었기 때문이다. 그럼에도 불구하고 부피 연구와 달리 두개강내 용적과 피질 두께 사이 연관성의 방향이 일정하지 않다는 점은 주목할 만하다. 부피 연구에서 보이듯 피질 두께 역시 머리 크기에 비례해서 구조적으로 증가한다고 예상할 수 있지만, 이종 혹은 동종 안에서 뇌의 크기 차이가 있을 때, 뇌를 구성하는 모든 영역들이 동일한 비율로 변화하는 것은 아니라는 비교해부학 연구 결과22)를 감안한다면, 머리 크기와 같은 삼차원 구조물과 이차원 구조물이 단순 비율로 증가한다고 보기 어렵다.
ㅔ이러한 구조적 복잡성에 따라 피질 두께에 대한 두개강내 용적의 효과는 다양한 요인에 의해 다른 방향으로 영향을 받을 수 있으며, 연령의 효과와 마찬가지로 발달 단계나 해부학적 위치에 따라 달리 작용할 것이다. 게다가 기존의 강력한 요인인 연령의 효과에 의해 영향을 받을 것이다. 이러한 배경을 바탕으로 피질 두께 연구에 있어 연령, 성별, 머리 크기의 보정이 필요할 만큼 각각 유의한 영향을 미치는지, 그리고 이러한 요인들에 대한 보정이 특히 더 필요한 단계나 대뇌 위치가 존재하는지를 확인하고 이를 설명할 수 있는 근거를 제시하고자 본 연구를 수행하였다.

방ㅔㅔ법

연구자료
ㅔ본 연구는 미국 워싱턴대학의 알츠하이머연구센터와 유관 연구 기관들이 뇌영상 연구자에게 공개한 the Open Access Series of Imaging Studies(이하 OASIS) 자료(http://www.oasis-brain.org)를 사용하였다.23) OASIS는 과학 영역 연구자들이 자유롭게 사용할 수 있도록 공개된 MRI 자료를 구축하고자 하는 프로젝트이다. 단면 자료(OASIS-Cross-sectional)로서 제공하는 18~94세 사이의 416명의 대상자의 뇌영상 자료 중에서 Clinical Dementia Rating(이하 CDR) 0.5 이상의 치매 의심 환자를 제외한 316명의 자료를 활용하였다.13) 이 자료들은 1.5T Siemens Vision scanner(Siemens Medical System, Erlangen, Germany)를 이용하여 획득한 것으로 3~4개의 고해상도의 구조적 T1 증강 자기공명영상(T1-weighted magnetization prepared rapid gradient-echo, 이하 MPRAGE)으로 이루어졌다. MRI 지표들은 TR 9.7 msec, TE 4.0 msec, flip angle 10 degree, TI 20 msec, TD 200 msec, slice number 128, resolution 256 × 256(1 × 1 mm)으로 설정되었다.

영상처리
ㅔ획득한 영상 자료를 이용한 피질 두께 결정은 Mac Pro 64비트 OSX 운영체제(Apple Inc, Cupertino, USA) 플랫폼에서 기본 설정의 FreeSurfer (version 5.3.0)를 이용하여 처리하였다(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). FreeSurfer를 이용한 피질 두께 측정 방법과 타당성은 기존 연구에서 잘 기술되어 있다.24) 정리하면, 3~4개의 MPRAGE 영상을 대조비(contrast to noise ratio) 최소화를 위해 정렬하여 단일화 하였다. 표면 기반 방법(surface-based method)은 회백질, 백질과 뇌척수액 공간을 분획화 한 뒤에 회백질과 백질 경계 사이의 거리를 계산한다. 모든 영상은 피질 접힘 양상(cortical folding pattern)에 정렬된 평균화 기법(surface-based averaging technique)을 사용하여 공통의 표면 판형(template)에 정렬시켰다.25)26) 자동으로 계산된 백질, 회백질과 뇌척수액 공간의 경계는 T1 증강 영상 공간에 놓여져 시각적으로 확인하였다. 유의한 이상이 관찰되면 FreeSurfer 패키지에 포함된 Freeview를 이용하여 조정점(control point) 삽입을 통하여 수동으로 교정하여 재구성 및 재확인하는 작업을 반복하였다. 피질 두께 평가는 전체 표면 피질에 걸쳐있는 반구당 34개의 지점과 이를 통합한 관심엽(lobar region of interest)에서 계산하였다.27)28) 각 엽의 평균 두께는 표면적을 감안한 좌우 반구 두께의 조화평균을 이용하여 구해졌으며 최종적으로 전두엽, 측두엽, 두정엽, 후두엽, 대상엽과 뇌섬엽의 피질 두께가 결정되었다.29) 유사한 방법으로 전체 대뇌 피질 두께가 좌우 반구 두께의 조화평균을 통해 계산되었으며, 이는 대상자의 전반적인 반구 피질을 대표하는 값으로 활용되었다. 정점 기반 분석(vertex-wise analysis)은 대상자의 재구성된 대뇌의 부풀린 피질 표면의 두께 지도를 통해 이루어졌는데 이 두께 지도는 10 mm 반값전폭 가우스 커널(full-width at half maximum Gaussian kernel)을 통해 편평화되었다.
ㅔ두개강내 용적은 FreeSufer가 사용하는 아틀라스 비례 요인(atlas scaling factor, ASF) 방법에 의해 결정되었으며 이에 대한 방법과 타당성은 이전 연구에서 제시한 바 있다.30)

통계분석
ㅔ통계분석은 CRAN R statistical package version 2.15.3 (http://r-project.org)을 이용하였다. 대상자 특성은 일반적인 기술 통계를 사용하였다. 연속 변수의 정규 분포성에 대한 검정은 Kolmogorov-Smirnov one-sample test를 이용하였다. 연령 및 eTIV와 각 피질 두께와의 연관성을 산포도를 이용하여 확인한 뒤 피어슨 상관검정을 이용하여 확인하였다. 범주 요인인 성별에 대해서는 남성을 1, 여성을 0으로 설정하여 켄달 상관검정을 이용하여 확인하였다.
ㅔ이러한 상관관계를 확인하고 시각화하기 위하여 정점 기반 분석을 시행하였다. 연령과 성별, eTIV의 독립 혹은 부분 효과를 평가하기 위해 FreeSurfer의 mri_glmfit 처리 방법을 이용한 일반 선형 모형 분석을 사용하였다. 이 방법을 통해 각 반구의 모든 정점에서 효과 크기와 값의 방향성을 시각화할 수 있다. 다중 비교에 따른 문제를 해결하기 위해 허위 발견율(false discovery rate, 이하 FDR)을 0.05 이하 수준으로 설정하여 교정하였다. 유의한 정점 군집(clusters of vertices)은 정점기반 역치 p ＜ 0.01과 10000회 반복을 통한 몬테카를로 시뮬레이션을 통하여 확인하였다.
ㅔ분석은 연령에 따른 대뇌 구조 변화가 전 연령에 걸쳐 일정하지 않다는 가정 하에 3분위수를 이용하여 세 집단으로 나누어 각각 분석하였다. 1분위에 속하는 연령군은 18~24세 사이로 109명이었으며, 2분위 연령군은 25~58세로 106명, 3분위 연령군은 59~94세로 101명이었다.

결ㅔㅔ과

인구통계 특성
ㅔ대상자의 인구통계 특성은 Table 1에 제시하였다. 전체적으로 평균 나이는 45.1세였고, 여성이 남성에 비해 많았다(각각 62.3%, 37.7%)(Table 1). 성별과 연령 이외의 자료가 존재하는 101명의 59~94세 사이 3분위 연령군의 경우 교육 수준은 평균 3.3년(1.3)이었고 간이정신상태 점수는 29.0(1.2)이었으며 사회경제상태는 2단계에 해당하는 집단이 가장 많았고(33.7%), 3, 4, 1단계 순이었다(순서대로 22.8%, 21.8%, 19.8%).

연령에 따른 피질 관심엽별 두께 변화
ㅔ1분위 연령군에서는 연령에 따른 유의한 피질의 두께 변화가 관찰되지 않았다. 반면에 2분위 연령군에서는 전두엽, 두정엽, 측두엽, 후두엽, 대상엽, 뇌섬엽 각각과 대뇌 전체적인 피질의 두께 감소가 통계적인 유의성을 보였으며, 59세 이상의 3분위 연령군에서는 대상엽과 뇌섬엽을 제외한 나머지 부분과 대뇌 전반의 유의한 피질 두께 감소가 관찰되었다. 전 연령 범위에서는 대뇌 모든 부분에서 통계적으로 유의한 수준의 피질 두께 감소를 보였다(Table 2, Fig. 1).

성별에 따른 피질 관심엽별 두께 변화
ㅔ대부분의 연령과 영역에서 성별에 따른 유의한 두께 차이가 관찰되지 않았다. 예외적으로 노인 집단인 3분위 연령군의 측두엽, 대상엽, 뇌섬엽에서 차이가 관찰되었는데 여성이 남성보다 더 큰 쪽 방향을 나타내었다(Table 3, Fig. 1, 2).

eTIV 변화에 따른 피질 관심엽별 두께 변화
ㅔ연령과 마찬가지로 1분위 연령군에서는 eTIV에 따른 피질 두께 변화가 유의하지 않았으며 이는 2분위 연령군에서도 동일하였다. 3분위 연령군에서 대상엽에서 음의 상관성을 보였다. 그런데 전 연령 범위로 확대한 전체 집단에서는 전두엽과 두정엽, 후두엽과 대뇌 맨틀 전반에서 유의한 양의 상관관계를 보였다(Table 4, Fig. 2).

정점 기반 분석
ㅔ전체 집단에서 연령은 대부분의 대뇌 피질 두께 변화와 강력한 연관성을 보여주고 있었으며 좌반구의 앞쪽 대상엽과 내측 전두엽 일부 부위에서 연령 증가에 따른 두께 증가를 보이는 것을 제외하면 좌우반구 대뇌 전 영역에서 연령 증가에 따라 피질 두께가 유의하게 감소하였다.
ㅔ1분위 연령군의 경우, 연령에 따라 유의하게 변화하는 영역은 좌우반구 어디에서도 관찰되지 않았다. 젊은 성인부터 중년까지를 포함하는 2분위 연령군에서는 주로 내외측 전전두엽의 두께 감소가 두드러졌으며 측두엽과 후두엽 일부에서도 유의하였다. 59세 이상의 노인으로 구성된 3분위 연령군에서는 전두엽의 운동영역과 후두엽에서 두께 감소가 관찰되었으며 앞쪽 대상엽과 뇌섬엽 일부에서는 유의한 두께의 증가가 관찰되었다. 한편 피질 두께에 대한 성별의 효과는 관찰되지 않았다.
ㅔ전체 집단에서 eTIV는 좌우측 대상엽과 전두엽, 측두엽, 두정엽의 일부 영역들에서 eTIV 증가에 따른 피질 두께의 변화가 관찰되었다. 중심앞뒤 영역, 전쐐기 영역 등의 일부에서 eTIV 증가에 따라 피질 두께가 증가하였으며 측두엽과 대상엽 일부 영역에서는 오히려 피질 두께가 감소하였다. 특히 3분위 연령군 대상엽 일부에서 eTIV의 증가에 따라 피질 두께의 감소가 두드러졌다. 이 위치는 연령에 의해 피질 두께가 증가하던 좌측 대상엽 및 좌우측 뇌섬엽과 상당부분 중복되었다(Fig. 3).

고ㅔㅔ찰

ㅔ전반적으로 피질 두께는 연령 증가에 따라 감소하고 eTIV로 측정한 머리 크기가 클수록 증가하였다. 그런데 노인 집단의 대상엽과 뇌섬엽 등 소위 변연주위 영역에 해당하는 일부 지역에서 이와 다른 양상을 보였다. 피질 두께는 연령 증가에 따른 유의한 감소가 관찰되지 않았고 머리 크기가 큰 경우 오히려 감소하였다.
ㅔ대뇌 영상 연구에서 상대적으로 빠르고 직관적인 복셀 기반의 구조 연구(voxel-based morphometry, VBM)가 주로 활용되었지만 대뇌 표면 구조의 이해로 자동 프로그램을 통한 표면 재구조화가 가능해짐에 따라 표면 기반 대뇌 구조 연구(surface-based morphometry)의 이용도 증가하고 있다.6) 표면 기반 연구에서 유용한 지표로서 피질 두께가 연령이나 성별에 따라 차이를 보이는 양상에 대한 연구는 꾸준히 이루어졌지만 대뇌 구조는 인구 집단 차이나 대뇌 지역별 영향의 정도를 명확하게 설명할 수 있을 정도로 간단하지 않다.6)20) 또한 삼차원 공간의 대뇌 구조 안에서 거리로 표현되는 피질 두께가 다른 임상 지표와 어떻게 관여하는지에 대한 논의도 충분히 이루어지지 않았다. 본 연구는 공개된 대규모 영상 자료를 현대적 뇌영상 기법으로 재분석하여 기본적인 보정 요인들이 어떻게 관여하고 있는지를 확인함으로써 보다 세부적이고 유용한 분석을 위한 기초 자료와 그 이론의 틀을 제시하고자 하였다.
ㅔOASIS 자료는 전체 대상자의 연령과 성별에 대한 정보만 제공한다. 특정 노인 연령군에서만 연수로 평가되는 교육수준과 사회경제상태, 그리고 간이정신상태검사 결과와 임상치매척도(CDR) 점수를 제공하고 있다. 금번 분석에서 CDR 0점만을 포함하여 치매 의심자 및 치매 환자를 제외하였으며 이들의 간이정신상태검사 점수 평균은 28.95점이었기 때문에 이번 자료를 일반 인구 집단에 적용하는 데 무리는 없을 것이다.
ㅔ18세에서 24세 사이의 후기 청소년기부터 초기 성인기에 해당하는 1분위 연령군의 경우 뇌의 전 영역과 하위 영역에서 연령에 따른 유의한 변화가 발견되지 않았다. 청소년 시기의 대뇌 피질은 백질의 부피 증가와 신경연접의 가지치기로 인해 일정하게 감소한다.9)10) 1분위 연령군의 경우 집단수는 109명으로 가장 많았으나 다른 집단에 비해 연령의 편차가 크지 않았다. 10대 후반부터 20대 초반의 7단계의 연령 범위로 비교할 수밖에 없어 이 시기 효과를 명확히 확인하기 어려웠다. 게다가 1분위 연령군의 연령대는 청소년기 연령을 약간 상회하기 때문에 피질 두께의 유의한 변화가 나타나지 않는 기간으로 추정할 수 있겠다.
ㅔ이번 연구의 대상은 CDR 0의 OASIS 자료를 이용한 McGinnis 등13)의 연구의 대상자들과 표본수와 분포가 완전히 일치하였으며, 동일 프로그램을 이용하여 피질 두께를 측정하였다. 하지만 프로그램 버전의 차이와 함께 자동화된 재구조화 결과물을 연구자가 시각적으로 확인하여 수정하는 질관리 작업을 거치기 때문에 두 연구가 완전히 동일한 영상 자료를 이용했다고 할 수는 없다. 어쨌든 전반적인 피질 맨틀에 걸친 정점 기반 지도 양상은 두 연구가 유사하였다. McGinnis 등13)은 피질 두께 변화의 연령 차이를 구분하기 위해 세포조직학적 소견에 따라 4개의 영역으로 구분하였다. 이와 함께 출생부터 초기 성인기 사이에 피질 표면적의 확장 정도에 따라 두 단계로 나누어 비교하였다. 그 결과 중년기까지는 이봉형 연관 피질이 연령증가에 따른 영향을 약간 더 받지만 중년기 이후부터는 주로 일차 감각/운동 피질이 연령 변화에 영향을 받았으며, 중년기까지는 더 확장되는 피질이 영향을 더 받는 반면 노인에서는 덜 확장되는 피질이 노화에 따른 영향을 더 받아 두께가 감소하였고 변연주변지역에서는 노화에 따른 변화가 거의 없었다.
ㅔ본 연구에서 대뇌 피질을 전두엽, 두정엽, 측두엽, 후두엽, 대상엽, 뇌섬엽의 6개 기능엽으로 구분하여 평가하였다. 이 경우 전체 연령에 걸친 전두엽, 두정엽, 측두엽, 후두엽의 연령에 따른 피질 두께 감소는 거의 일정하며 유사하였다. 반면 대상엽과 뇌섬엽의 피질 두께 감소는 이들보다 덜하였다. 회귀계수를 통해 시기별로 비교했을 때 중년기에는 전두엽과 대상엽의 감퇴가 가장 두드러졌고, 노년기에는 후두엽의 감퇴가 더 두드러졌다.
ㅔ일차 감각운동영역이나 각 연합영역은 기능적으로 구분한 각 엽 전반에 분포하고 있으며 대뇌 피질 면적의 대부분을 차지한다. 이것은 시기별로 정도의 차이는 있지만 대상엽과 뇌섬엽을 제외한 다른 영역 피질의 두께 감소가 일정한 것을 설명해 준다.
ㅔ게다가 앞쪽 대상엽과 일부 뇌섬엽은 노인 집단에서 나이에 따라 두께가 오히려 증가하는 양상을 보이고 있는데 이는 정점기반분석 지도에서 시각적으로 확인하였고 좌반구에서 더욱 두드러졌다. 허위발견율(FDR)을 0.05로 설정하고 분석하였어도 여전히 두께 증가가 관찰되었으나 몬테카를로 시뮬레이션을 수행하면 두께 증가 효과는 사라졌다. 최소한 이 영역들에서 노화에 따라 피질 두께의 유의한 감소는 확인할 수 없었다고 할 수 있다. 이전 연구에서 대상엽과 뇌섬엽의 노화에 따른 변화는 상당히 혼재된 양상이다. 이 부분의 두께 감소가 두드러진다는 보고31)32)와 함께 변화가 없다는 관찰2)15)33)도 있고 뇌섬엽의 감퇴와 함께 대상엽의 두께유지가 동시에 관찰되기도 하였다.12) 이번 연구에서 나타난 이 영역의 피질 두께 증가는 인접한 복내측 전전두피질이 노화에 따라 역설적으로 피질의 두께가 증가한다는 관찰2)34)의 연장으로 해석할 수 있다. McGinnis 등은 대상엽과 뇌섬엽과 같은 변연계 주변 영역은 발생학적으로 먼저 발달한 ‘먼저 진입한(first in)’ 영역으로서 노화에 따른 ‘퇴행에 저항하였음(last out)’을 확인하였다. 이 영역들의 경우 다른 피질 영역에서 강력하게 작용하는 연령의 효과가 두드러지지 않기 때문에 머리 크기와 같은 다른 요인의 효과가 명확히 나타날 수 있었을 것이다.
ㅔ종간 비교 연구에서 작은 뇌에 비해 큰 뇌는 신호전달을 위해 더 많은 축색 다발이 필요하고 이에 따라 백질이 회백질에 비해 부피가 더 급격히 증가한다. 이는 한 개체가 발달하면서 뇌의 부피가 증가할 때에도 동일하게 적용된다. 즉, 머리와 뇌의 크기가 증가하면 백질 부피 증가는 회백질 부피 증가를 큰 폭으로 상회하며 이에 따라 머리가 클수록 전체 대뇌 중 회백질이 차지하는 비율은 작아지는데, 이는 지수비율이 4/3인 멱법칙(power law)을 따른다.22) 한편 큰 뇌는 접히는 정도가 깊어 피질 표면적은 큰 폭으로 증가한다.35) 따라서 일정한 비율로 머리 크기가 증가하는 경우 회백질의 부피 증가는 백질이나 전체 대뇌 증가율을 따라가지 못하는 반면 표면적은 급격하게 증가하기 때문에 피질 두께가 감소하는 효과가 나타날 것이다.
ㅔ이에 따라 머리의 크기는 피질 두께와 일정하게 약한 음의 관련성을 보이며 청년기 이후의 내외측 안와전두영역, 대상엽, 뇌섬엽과 방추피질과 같은 변연주변 영역에서 관찰된다.13) 이러한 부위는 ‘first in, last out’과 같은 발달 특성에 따라 연령에 따른 피질 두께 감퇴에 저항하는 영역이라는 보고12)가 있고 결국 머리 크기의 효과가 연령의 효과에 영향을 받지 않고 나타나는 위치가 된다.
ㅔ한편 머리 크기는 남성보다 여성이 작지만 피질 두께 차이는 다른 양상을 보인다. 이번 연구에서도 남성의 머리 크기가 여성보다 13% 이상 컸는데 특정 영역에서 여성 피질 두께가 더 컸다. 특히 노인 집단의 대상엽, 뇌섬엽과 측두엽에서 일부 이러한 효과가 관찰되었는데, 이 영역은 앞서 언급한 연령에 따른 피질 두께 감퇴에 저항하는 영역과 상당 부분 중첩된다. 그런데 연령, 성별, eTIV와 각 요인들의 곱으로 표현한 상호작용항(interaction term)을 이용하여 별도의 회귀분석을 시행하였을 때 대상엽에서 연령과 eTIV의 효과가 유의하였고 다른 영역에서는 연령의 효과만 관찰되었다. 상관분석에서 관찰되었던 대상엽의 성별과 피질 두께와의 상관성은 성별 효과라기보다는 성별에 따른 머리 크기 차이 때문으로 보는 것이 더 타당하다.
ㅔ결론적으로 피질 두께 비교에 있어 특히 백질의 수초화가 완료되고 노화가 시작되는 중년 이후 시기에 변연주변 영역의 피질 두께 비교에 있어서는 머리 크기의 효과가 성별보다 강하게 존재하며 따라서 eTIV와 같은 머리 크기를 반영하는 변수에 의한 보정이 필요하다 할 수 있다.
ㅔ그런데 본 연구의 유의한 소견들은 변연주변 영역과 같이 대뇌의 중앙 구조물에 집중되어 있다. FreeSurfer를 이용한 두께 분석의 근거가 되는 T1 증강 영상 신호는 대뇌 부분별로 차이가 있고 특히 내측전두피질이나 전대상이랑과 같은 중앙 구조물의 피질 신호 강도가 감소되어 해석에 주의가 필요하며 이번 연구의 제한점이 될 수 있다.36) 차이가 오차의 범위 내에 있을 것으로 보이지만 이를 감안한 해석이 필요하다. 또 다른 제한점으로 여성의 자료가 훨씬 많았다는 점이다. 특히 3분위 연령군에서 다른 연령군에 비해 여성의 비율이 압도적으로 높았는데 이 집단이 다른 연령군과 차별되는 결과가 연령 효과뿐만 아니라 성별에 따른 효과였을 가능성이 있다. 하지만 별도로 시행한 성별을 공변인으로 포함한 회귀분석에서 성별이나 상호작용항의 유의한 효과는 관찰되지 않았다. 추후 이들을 공변인으로 하는 회귀분석을 포함한 보다 세밀한 분석 과정이 필요하다. 또한 본 자료는 서양인을 대상으로 한 것으로 한국인과 같은 동양인의 특성을 충분히 반영해 주지 못할 가능성이 있어 향후 동양인 영상 자료를 수집하여 유사한 디자인으로 비교하는 연구가 필요하다.