Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 22(4); 2015
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2015;22(4):149-54. Published online: Apr, 1, 2015

Abstract PDF Full Text

Other N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) Receptor Antagonists with a Rapid Onsetof Action and Less Side Effect in the Treatment of Depression

  • Bum-Sung Choi, MD1; and Hwa-Young Lee, MD2;
    1;Department of Psychiatry, Dankook University Cheonan Hospital, Dankook University College of Medicine, Cheonan, 2;Department of Psychiatry, Soonchunhyang Hospital Cheonan, Soonchunhyang University College of Medicine, Cheonan, Korea
Abstract

Mood disorder is a common psychiatric illness with a high lifetime prevalence in the general population. Many prescribed antidepressants modulate monoamine neurotransmitters including serotonin, norepinephrine and dopamine. There has been greater focus on the major excitatory neurotransmitter in the human brain, glutamate, in the pathophysiology and treatment of major depressive disorder (MDD). Recently, ketamine, an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, has received attention and has been investigated for clinical trials and neurobiological studies. In this article, we will review the clinical evidence for glutamatergic dysfunction in MDD, the progress with ketamine as a rapidly acting antidepressant, and other N-methyl-D-aspartate receptor antagonist for treatment-resistant depression.

Keywords Major depressive disorder;Glutamate;NMDA receptor antagonist;Ketamine.

Full Text

Address for correspondence: Hwa-Young Lee, MD, Department of Psychiatry, Soonchunhyang Hospital Cheonan, Soonchunhyang University College of Medicine, 31 Suncheonhyang 6-gil,Dongnam-gu, Cheonan 31151, Korea
Tel: +82-41-570-3871, Fax: +82-41-592-3804, E-mail: leehway@gmail.com

서ㅔㅔ론


ㅔ우울증은 환자의 기능에 많은 장애를 유발하며 재발이 잦고, 만성적인 경과를 보이는 질환이다.1)2)3) 많은 환자들이 우울삽화 사이의 기간에도 잔류 증상을 보이며, 환자의 15~20% 정도는 2년 이상 우울 증상이 지속되는 것으로 알려져 있다.2) 우울증의 원인 규명과 치료제 개발에 많은 노력이 있어 왔으며, 지금까지 개발된 항우울제들이 효과가 있지만, 효능과 부작용 등에서 부족한 부분이 있다. 다양한 유발요인, 복잡한 증상 양상과 경과 등으로 인한 불분명한 신경생물학적 기전 등으로 많은 어려움이 있는 실정이다. 우울증의 원인 규명과 치료법 개발을 위해 여러 신경생물학적 기전들이 제시되고 있다.
 ㅔ단가아민 가설(monoamine hypothesis), 만성 스트레스 가설(chronic stress hypothesis), 신경가소성 가설(neuroplasticity hypothesis), 그리고 후생유전학적 가설(epigenetic hypothesis) 등이 기분장애 발생의 신경생물학적 기전 가설들 중에 대표적인 것이다.4) 최근 기분장애의 발생에 중요성이 부각이 되고 있는 것이 신경가소성(neuroplasticity)과 세포회복 탄력성(cellular resilience)의 이상이다. 많은 항우울제들이 신경 영양작용(neurotrophic effect)과 신경세포 보호작용(neuroprotective effect)을 통해서 항우울효과를 나타낸다고 보고되고 있다.5) 글루타메이트(glutamate)는 포유류의 중추신경계에서 가장 많이 분포하는 흥분성 신경전달물질(excitatory neurotransmitter)이다. 대표적인 억제성 신경전달 물질(inhibitory neurotransmitter)인 gamma-aminobutyric acid(이하 GABA)에 의해서, 글루타메이트에 의해 유발된 흥분성 신경전달(signal transduction)이 조절을 받고 있다.6) 그리고 흥분신호전달과 억제신호전달의 불균형은 불안장애, 우울증의 발생에도 관련이 있다고 알려져 있다. 여기에는 글루타메이트에 의한 흥분성 신호전달의 증가와 GABA의 억제성 신호전달의 감소가 관여되는 것으로 생각된다. 그리고 뇌와 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF)에서 글루타메이트의 농도가 우울증 환자에서 정상보다 더 증가되어 있는 것도 관찰되었다.7) 이처럼 글루타메이트 신경전달은 우울증 발생의 병태생리에 중요한 역할을 하고 있으며 다수의 항우울제의 주된 작용도 글루타메이트 신경전달을 조절해서 나타난다.8)
 ㅔ글루타메이트 수용체와 관련된 기전을 연구하는 것은 우울증의 기전 및 새로운 항우울제를 개발하는 데 매우 중요하다. 여기에서는 이와 관련된 생물학적인 개념 설명과 새로운 항우울제 개발에 관한 최근 연구 결과들을 알아보고 우울증 치료에 어떻게 기여하고 있는지를 설명하고자 한다.

본ㅔㅔ론
The glutamate system
 ㅔ글루타메이트 수용체는 포유류의 뇌에서 광범위하게 발견되고 시냅스에서 가장 빠른 신경전달을 담당한다.9) 이런 이유로 이전부터 다양한 연구가 있어 왔다. 여러 전기생리학적인 연구와 유전학적 연구를 통해서 글루타메이트 수용체와 정신 질환의 연관성이 알려지게 되었다.10)11) 페넬진(phenelzine)은 글루타메이트의 신경전달을 감소시켜 항우울 효과와 함께 항공황 효과(antipanic effect)를 나타내는 것으로 알려져 있다.12) 따라서 글루타메이트의 분비를 억제시키고 시냅스 후 흥분성을 감소시키는 것이 항우울 작용을 나타내는 기전들 중 하나라고 생각되고 있다.13) 또 N-methyl-D-aspartate(이하 NMDA) 길항제(NMDA antagonist)가 항우울 작용을 가지고 있는 것은 이러한 우울증의 글루타메이트 가설을 입증하고 있으며, NMDA 수용체가 항우울제가 작용 목표(action target)라고 여겨지고 있다.14) 신경세포로 양이온을 통과시키는 리간드 개폐 통로(ligand-gated ion channel)에 대한 연구가 글루타메이트 수용체 중에서 가장 많이 진행되고 있다.9) 이들은 전기생리학적 및 약물학적 특성에 따라 α- amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid(이하 AMPA) 수용체, NMDA 수용체, 그리고 kainate(이하 KA) 수용체로 나뉘어진다.15) 기저 상태에서의 신호전달을 조절하는 데 AMPA 수용체가, 시냅스 가소성과 관련된 신호전달을 조절하는 데 NMDA 수용체가, 해마(hippocampus), 대뇌 피질(cerebral cortex), 척추 신경(spinal cord) 등과 같은 제한된 영역에서 흥분성 신호전달에 KA 수용체가 관여하는 것으로 알려져 있다.16)17)18)
 ㅔ현재까지 각 수용체들과 항우울제 작용 사이의 상호관련성은 NMDA 수용체 이외에는 아직 분명하게 알려져 있지 않고 있으나, 많은 수용체 아형들이 존재하여 그 표현양식과 기능이 다양할 것으로 추정이 된다. NMDA 수용체는 NR1 아단위(subunit)와 NR2A-D 아단위로 구성되며, 시탈로프람(citalopram) 등의 항우울제가 쥐의 뇌에서 NR1 및 NR2A-D 아단위를 암호화(encoding)하는 messenger ribonucleic acid(mRNA)의 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다. 장기간에 걸친 항우울제 투여는 NMDA 수용체의 생리학적 성질을 변화시킨다고 알려져 있다.19) 항우울제를 장기간 사용한 연구에서 설치류의 피질해마계(corticohippocampal)에서 NMDA 수용체의 기능과 밀도의 감소가 관찰되었고, 무작위 배정 임상연구에서 ketamine 등의 NMDA 수용체 길항제는 임상적으로 항우울 효과를 보였다.13)20)21)22) 스트레스 반응으로 Hypothalamic-Pituitary-Adrenal축에서 분비되는 glucocorticoid 호르몬에 의해 글루타메이트의 분비가 조절되기 때문에, 글루타메이트는 스트레스에 아주 민감하다.23) 글루타메이트계의 활성의 복잡한 패턴의 변화로 우울과 불안이 유발될 수 있다.20)24) 다수의 연구에서 항우울제가 피질변연 구조물(corticolimbic structure)에서 글루타메이트의 분비를 조절하는 것으로 알려져 있다.20)22)25)
 ㅔ아울러 우울증 치료에서 글루타메이트계의 신경전달 정상화가 신경가소성의 면에서 관심을 받고 있다. 여러 연구에서 글루타메이트의 신경가소성의 조절에 대한 주요 영향이 밝혀졌다.26)27) 스트레스를 받을 때, 해마와 편도에서 세포 외 글루타메이트의 농도가 증가하고, 비정상적으로 증가된 글루타메이트의 농도는 해마의 용적과 해마 신경세포의 크기와 밀도를 감소시키는 것으로 동물 연구에서 관찰되었다.28)29)30) 시냅스 공간(synaptic space)에서 글루타메이트 농도가 과잉 상승하면, 글루타메이트 신경세포 수용체가 과잉 활성화되어 흥분독성(excitotoxicity)이 유발된다.31) 그리고 NMDA 수용체 길항제는, 과활성화 시에 신경재생을 감소시키는 NMDA 수용체를 차단하여, 신경가소성에 대한 스트레스의 부정적 영향을 예방한다.32) 따라서 글루타메이트계 신경전달의 조절은 신경가소성의 매우 중요한 요인 중 하나이다. 글루타메이트계 신경전달의 이상으로 기인한 신경가소성의 변화는 우울증과 관련된 신경세포 기능 이상으로 알려져 있다.22) 주요 우울증 환자를 대상으로 한 뇌영상 연구에서 기분장애의 발병 기전과 전대상회(anterior cingulate)에서의 글루타메이트 신경전달 이상이 관련되어 있다고 밝혀졌다.33)

Ketamine
 ㅔ케타민(ketamine hydrochloride)은 NMDA 수용체 길항제로 주로 전신 마취 유도제 또는 일부 통증 조절 효과로 인해 진통제로 쓰이는 약물이다.34) 이전의 연구에서 케타민 주사 시에 정신병적 유사 증상, 해리 증상과 다양한 인지적 이상 등이 관찰되었다. 이로 인해 조현병과 같은 정신병적 증상에 NMDA 수용체의 기능저하가 원인이라는 가설이 제기되었다.35) 케타민을 이용한 2000년의 연구에서 우울증을 가진 집단에게 소량의 케타민을 주사한 후 72시간 이내에 유의한 우울 증상의 호전이 관찰되었다.36) 케타민의 즉각적인 항우울 효과는 연구자들의 관심을 끌게 되었고, 이로부터 NMDA 수용체 조절 약제가 우울증의 치료제로 주목을 받기 시작하였다. 이후로 Zarate 등37)이 치료 저항성 우울증 환자 18명을 대상으로 일회의 케타민 주사 후 우울 증상의 변화에 대한 연구를 하였다. 주사를 맞은 후 110분 내에 우울 증상의 유의한 개선이 관찰되었고, 다음 날 모든 대상군에서 항우울 효과(response) 또는 우울 증상의 관해(remission)를 보였다. 그러나 항우울 효과는 점점 감소되어 7일 후에는 대상군의 약 35%만이 그 효과가 지속되었다. 추가로 양극성 장애의 우울삽화를 겪고 있는 환자를 대상으로 케타민의 효과에 대한 연구가 시행되었고, 여기에서도 우울증 환자군과 비슷하게 빠른 항우울 효과가 관찰되었다.38)39) 최근의 생물학적 연구에서는 우울 관련 행동을 보이는 쥐에서 케타민을 주사했을 때, 우울 증상이 빨리 회복되었고, 뇌의 전전두엽에서 시냅스 수의 정상화 또는 증가 소견을 보이며 시냅스 생성 능력의 빠른 증가가 관찰되었다. 케타민이 글루타메이트 신호전달을 강화하여 포유류 라파마이신 표적(mammalian target of rapamycin, 이하 mTOR)을 포함한 여러 신호전달 과정을 활성화하는 것이 기전으로 알려져 있다.40)
 ㅔ그러나 케타민의 빠른 항우울 효과에도 불구하고, 많은 대상자에게서 해리 증상 혹은 미약한 정신병적 증상이 관찰이 된다. 이는 케타민의 정맥 투여와도 다소 관련이 있다. 이후 케타민의 안전성과 효능 연구가 시행되었고, 여기에서는 케타민을 반복 투여 시에도 매 투여 시마다 정신병적 유사 증상 및 해리 증상은 수시간 이내 소실되는 것이 관찰되었다.41)

Other NMDA receptor antagonists in depression
 ㅔ빠른 항우울 효과가 있는 케타민을 항우울제로 사용할 때, 급성으로 나타날 수 있는 정신병적 유사 증상 및 해리 증상과 장기간 사용 때 나타나는 신경독성과 높은 남용 가능성에 대한 주의가 요구된다. 이로 인해 우울증에서 더 부작용이 적거나 경구 투여 가능한 다른 NMDA 수용체 길항제가 연구되고 있다.
 ㅔNMDA 수용체 길항제인 메만틴(memantine)이 동물 연구에서 유의한 항우울 효과를 보였다.42)43) 메만틴은 중등도 및 중증 알츠하이머 치매(Alzheimer's dementia) 치료에 주로 사용되는 약제이다. 임상에서의 메만틴의 첫 우울증 치료는 8주 동안 행해진 이중-맹검, 위약 대조군 연구(double-blind, placebo-controlled study)였다. 그러나 5~20 mg/day의 메만틴은 위약(placebo)에 비해 유의한 차이를 보이지 않았다.44) 메만틴은 양극성 장애의 우울삽화에서도 연구가 되었다. 100 mg 이상의 라모트리진(lamotrigine)에 치료 반응이 적은 양극성 장애의 우울삽화 환자를 대상으로 한 8주의 무작위 위약-대조군 연구가 행하여졌다. 4주에서 5~20 mg/day의 메만틴은 위약에 비교해 더 나은 항우울 효과를 보였다. 그러나 임상 종결 시인 8주에서는 위약에 비해 유의한 차이를 보이지는 않았다.45) 2008년에 메만틴과 케타민 반복 사용의 항우울 효과에 대한 사례 연구가 보고되었다. 치료 저항성 우울증 환자에게 케타민을 2주 간격으로 투약하였으나 우울증에 대해 유의한 효과를 보이지 않았다. 반복 투약으로 인한 중독의 위험성으로 인하여 이후 4주 동안 5~15 mg의 메만틴을 투약하였다. 환자는 약물 치료 13주 후에 퇴원하였고, 약물 효과는 6개월 동안 지속되었다고 보고하였다. 그러나 그 환자는 메만틴 외에도 6개의 정신과 약을 썼다.46) Gideons 등47)은 동물에서 메만틴과 케타민의 구조적 차이에 대해 연구를 하였다. 여기서 메만틴은 케타민과는 달리 유의한 항우울 효과를 보이지 않았다. 쥐의 해마 신경원(hippocampal neuron)을 이용한 연구에서, 마그네슘 이온(Mg2+)이 없는 상태에서 케타민과 메만틴 모두 NMDAR 매개 흥분성 흐름(NMDAR-mediated excitatory currents)을 효과적으로 차단하였다. 그러나 마그네슘 이온의 생리적 용량에서, 케타민은 eukaryotic elongation factor-2 kinase(eEF-2K)의 인산화(phosphorylation)를 억제하여 뇌신경성장인자(brain derivated neurotrophic factor, BDNF)의 발현을 증가시켰지만, 메만틴은 그러하지 못하였다.
 ㅔAZD6765(lanicemine으로 새로 명명됨)는 케타민과 유사한 다른 NMDA 수용체 길항제이다. 케타민에 비해 NMDA 수용체 구속(trapping)이 낮아서, NMDA 수용체에 대한 개폐 약물역동(on-off pharmacodynamics)이 더 큰 것으로 알려져 있다.48) 이로 인해 케타민에 비해 정신병적 유사 증상이나 해리 등의 부작용이 적을 가능성이 있다. 치료 저항성 우울증 환자에서 AZD6765 150 mg의 주입은 정신병적 유사 증상이나 해리 증상의 증가 없이 위약에 비해 유의한 항우울 효과를 보였다. 그러나 그 효과는 케타민처럼 강력하거나 오래 유지되지는 않았다. 위약의 15%에 비해 32%의 환자가 AZD6765에 반응하였고, 작용 효과는 110분 정도 유지되었다. 즉 AZD6765는 케타민에 비해 반응률이 더 적고, 관해율도 더 적고, 작용 시간도 더 짧은 것으로 보고되었다.49) 추가적인 위약-대조군 연구에서, 치료저항성 우울증 환자에서 반복적으로 두 가지 용량(50, 150 mg)의 AZD6765를 주사하면 부작용이 없는 항우울 효과를 보일 것으로 가정하였다. 임상 IIb기 연구 3주에서 AZD6765 투약군은 위약군에 비해 유의한 항우울 효과를 보였다. 그러나 6주에서는 39%의 광범위한 위약 효과로 위약과 차이를 입증하지 못하였다.50)
 ㅔAZD6765 같은 구속력이 적은 NMDA 수용체 길항제처럼, 아형 특이적(subtype-specific) NMDA 수용체 길항제도 정신병적 유사 증상이나 해리 증상 등이 더 적을 것으로 생각되었다. Li 등51)의 연구에서 Ro 25-6981은 24시간 내에 빠른 항우울 효과를 보였다. 케타민과 비슷하게 빠른 시간 내에 mTOR을 포함한 시냅스 후 및 이차 전달 중재물(secondary messenger intermediaries)의 표현을 증가시켰다. 또한 Ro 25-6981의 항우울 효과는, mTOR을 억제하는 면역억제제인 라파마이신(rapamycin) 전 처치로 효과가 사라졌다.51) 동물 연구에서도 NR2B 선택적 길항제인 Ro 25-6981이 유의한 항우울 효과를 가졌다는 것이 알려졌다.52)
 ㅔNR2B 선택적 수용체 길항제인 CP-101,606에 대해서도 항우울 효과에 대한 연구가 시행되었다. 치료 저항성 우울증 환자 30명을 대상으로 시행된 무작위 이중-맹검(double-blind), 위약-대조군 연구에서, 위약군의 20%와 비교해서 CP-101,606군에서 60%의 높은 치료 반응률을 보였다. 추가로 임상 반응군의 78%가 적어도 1주일 이상 치료 반응을 유지하였고, 해리 증상 같은 부작용도 관찰되지 않았다.53) 그러나 이 제제에 대한 추가 연구는 QTc 증가 같은 심혈관 부작용 가능성 때문에 중단된 상태이다.
 ㅔ추가로 NR2B 길항제인 MK-0657의 항우울 효과를 알아보기 위한 연구도 시행되었다. 치료 저항성 우울증 환자에서 경구의 효과를 평가하기 위해 무작위 이중-맹검, 위약-대조군, 교차 연구가 행하여졌다. 4~8 mg을 복용한 MK-0657군에서 위약군과 대비해서 빠르게는 5일째부터 항우울 효과가 나타났다. Hamilton Depression Rating Scale(HDRS) 같은 우울증 평가 척도에서 항우울 효과가 입증되었지만, 주 결과 척도인 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale(MADRS)에서는 효과가 관찰되지 않았다. 정신병적 양상이나 해리 증상 등의 부작용도 관찰되지 않았다.54) MK-0657은 CERC-301로 재명명되어 현재 개발 중에 있다.
 ㅔ이상으로 언급된 우울증 치료제로서의 NMDA 수용체 길항제에 대한 연구를 Table 1로 정리하였다.

 결ㅔㅔ론
ㅔ우울증 치료제로 생체 아민(biogenic amine)을 조절하는 약제가 대부분을 차지해오고 있었다. 그러나 아직까지 상대적으로 낮은 치료 반응성과 지연되어 나타나는 치료 반응 등이 해결해야 할 과제이다. 이런 이유로 케타민과 또 다른 새로운 NMDA 수용체 길항제가 연구되어 왔다. 새로운 NMDA 수용체 길항제는 케타민에 비해 상대적으로 항우울 효과가 적은 것으로 알려져 있지만, 해리나 정신증 유발 증상 같은 다른 부작용이 적은 장점을 가진다. 더 많은 환자들이 치료에 성공적이기 위해서 부작용이 적고, 더 목표 정확성이 큰 새로운 글루타메이트 항우울제의 개발은 매우 의미 있을 것이다.

REFERENCES

  1. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Eshleman S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1994;51:8-19.

  2. Montgomery SA, Bebbington P, Cowen P, Deakin W, Freeling P, Hallstrom C, et al. Guidelines for treating depressive illness with antidepressants: a statement from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 1993;7(1 Suppl):19-23.

  3. Hirschfeld RM, Keller MB, Panico S, Arons BS, Barlow D, Davidoff F, et al. The National Depressive and Manic-Depressive Association consensus statement on the undertreatment of depression. JAMA 1997;277:333-340.

  4. Massart R, Mongeau R, Lanfumey L. Beyond the monoaminergic hypothesis: neuroplasticity and epigenetic changes in a transgenic mouse model of depression. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2012;367:2485-2494.

  5. Rajkowska G. Postmortem studies in mood disorders indicate altered numbers of neurons and glial cells. Biol Psychiatry 2000;48:766-777.

  6. Smiałowska M, Szewczyk B, Woźniak M, Wawrzak-Wleciał A, Domin H. Glial degeneration as a model of depression. Pharmacol Rep 2013;65:1572-1579.

  7. Hashimoto K, Sawa A, Iyo M. Increased levels of glutamate in brains from patients with mood disorders. Biol Psychiatry 2007;62:1310-1316.

  8. Feyissa AM, Chandran A, Stockmeier CA, Karolewicz B. Reduced levels of NR2A and NR2B subunits of NMDA receptor and PSD-95 in the prefrontal cortex in major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33:70-75.

  9. Mayer ML, Westbrook GL. The physiology of excitatory amino acids in the vertebrate central nervous system. Prog Neurobiol 1987;28:197-276.

  10. Chourbaji S, Vogt MA, Fumagalli F, Sohr R, Frasca A, Brandwein C, et al. AMPA receptor subunit 1 (GluR-A) knockout mice model the glutamate hypothesis of depression. FASEB J 2008;22:3129-3134.

  11. Chang EH, Savage MJ, Flood DG, Thomas JM, Levy RB, Mahadomrongkul V, et al. AMPA receptor downscaling at the onset of Alzheimer's disease pathology in double knockin mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:3410-3415.

  12. Yang J, Shen J. In vivo evidence for reduced cortical glutamate-glutamine cycling in rats treated with the antidepressant/antipanic drug phenelzine. Neuroscience 2005;135:927-937.

  13. Paul IA, Skolnick P. Glutamate and depression: clinical and preclinical studies. Ann N Y Acad Sci 2003;1003:250-272.

  14. Skolnick P, Layer RT, Popik P, Nowak G, Paul IA, Trullas R. Adaptation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors following antidepressant treatment: implications for the pharmacotherapy of depression. Pharmacopsychiatry 1996;29:23-26.

  15. Collingridge GL, Olsen RW, Peters J, Spedding M. A nomenclature for ligand-gated ion channels. Neuropharmacology 2009;56:2-5.

  16. Bredt DS, Nicoll RA. AMPA receptor trafficking at excitatory synapses. Neuron 2003;40:361-379.

  17. Malenka RC, Bear MF. LTP and LTD: an embarrassment of riches. Neuron 2004;44:5-21.

  18. Huettner JE. Kainate receptors and synaptic transmission. Prog Neurobiol 2003;70:387-407.

  19. Boyer PA, Skolnick P, Fossom LH. Chronic administration of imipramine and citalopram alters the expression of NMDA receptor subunit mRNAs in mouse brain. A quantitative in situ hybridization study. J Mol Neurosci 1998;10:219-233.

  20. Sanacora G, Rothman DL, Mason G, Krystal JH. Clinical studies implementing glutamate neurotransmission in mood disorders. Ann N Y Acad Sci 2003;1003:292-308.

  21. Skolnick P, Legutko B, Li X, Bymaster FP. Current perspectives on the development of non-biogenic amine-based antidepressants. Pharmacol Res 2001;43:411-423.

  22. Zarate CA Jr, Du J, Quiroz J, Gray NA, Denicoff KD, Singh J, et al. Regulation of cellular plasticity cascades in the pathophysiology and treatment of mood disorders: role of the glutamatergic system. Ann N Y Acad Sci 2003;1003:273-291.

  23. Erecińska M, Silver IA. Metabolism and role of glutamate in mammalian brain. Prog Neurobiol 1990;35:245-296.

  24. Manji HK, Gottesman II, Gould TD. Signal transduction and genes-to-behaviors pathways in psychiatric diseases. Sci STKE 2003;2003:pe49.

  25. Bonanno G, Giambelli R, Raiteri L, Tiraboschi E, Zappettini S, Musazzi L, et al. Chronic antidepressants reduce depolarization-evoked glutamate release and protein interactions favoring formation of SNARE complex in hippocampus. J Neurosci 2005;25:3270-3279.

  26. Magariños AM, Deslandes A, McEwen BS. Effects of antidepressants and benzodiazepine treatments on the dendritic structure of CA3 pyramidal neurons after chronic stress. Eur J Pharmacol 1999;371:113-122.

  27. Magariños AM, McEwen BS. Stress-induced atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3c neurons: involvement of glucocorticoid secretion and excitatory amino acid receptors. Neuroscience 1995;69:89-98.

  28. Reznikov LR, Grillo CA, Piroli GG, Pasumarthi RK, Reagan LP, Fadel J. Acute stress-mediated increases in extracellular glutamate levels in the rat amygdala: differential effects of antidepressant treatment. Eur J Neurosci 2007;25:3109-3114.

  29. Lowy MT, Gault L, Yamamoto BK. Adrenalectomy attenuates stress-induced elevations in extracellular glutamate concentrations in the hippocampus. J Neurochem 1993;61:1957-1960.

  30. Lowy MT, Wittenberg L, Yamamoto BK. Effect of acute stress on hippocampal glutamate levels and spectrin proteolysis in young and aged rats. J Neurochem 1995;65:268-274.

  31. Mark LP, Prost RW, Ulmer JL, Smith MM, Daniels DL, Strottmann JM, et al. Pictorial review of glutamate excitotoxicity: fundamental concepts for neuroimaging. AJNR Am J Neuroradiol 2001;22:1813-1824.

  32. Cameron HA, McEwen BS, Gould E. Regulation of adult neurogenesis by excitatory input and NMDA receptor activation in the dentate gyrus. J Neurosci 1995;15:4687-4692.

  33. Auer DP, Pütz B, Kraft E, Lipinski B, Schill J, Holsboer F. Reduced glutamate in the anterior cingulate cortex in depression: an in vivo proton magnetic resonance spectroscopy study. Biol Psychiatry 2000;47:305-313.

  34. Schmid RL, Sandler AN, Katz J. Use and efficacy of low-dose ketamine in the management of acute postoperative pain: a review of current techniques and outcomes. Pain 1999;82:111-125.

  35. Krystal JH, Karper LP, Seibyl JP, Freeman GK, Delaney R, Bremner JD, et al. Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses. Arch Gen Psychiatry 1994;51:199-214.

  36. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry 2000;47:351-354.

  37. Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, et al. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006;63:856-864.

  38. Zarate CA Jr, Brutsche NE, Ibrahim L, Franco-Chaves J, Diazgranados N, Cravchik A, et al. Replication of ketamine's antidepressant efficacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial. Biol Psychiatry 2012;71:939-946.

  39. Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Khalife S, et al. A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry 2010;67:793-802.

  40. Duman RS, Li N, Liu RJ, Duric V, Aghajanian G. Signaling pathways underlying the rapid antidepressant actions of ketamine. Neuropharmacology 2012;62:35-41.

  41. aan het Rot M, Collins KA, Murrough JW, Perez AM, Reich DL, Charney DS, et al. Safety and efficacy of repeated-dose intravenous ketamine for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2010;67:139-145.

  42. Réus GZ, Stringari RB, Kirsch TR, Fries GR, Kapczinski F, Roesler R, et al. Neurochemical and behavioural effects of acute and chronic memantine administration in rats: Further support for NMDA as a new pharmacological target for the treatment of depression? Brain Res Bull 2010;81:585-589.

  43. Quan MN, Zhang N, Wang YY, Zhang T, Yang Z. Possible antidepressant effects and mechanisms of memantine in behaviors and synaptic plasticity of a depression rat model. Neuroscience 2011;182:88-97.

  44. Zarate CA Jr, Singh JB, Quiroz JA, De Jesus G, Denicoff KK, Luckenbaugh DA, et al. A double-blind, placebo-controlled study of memantine in the treatment of major depression. Am J Psychiatry 2006;163:153-155.

  45. Anand A, Gunn AD, Barkay G, Karne HS, Nurnberger JI, Mathew SJ, et al. Early antidepressant effect of memantine during augmentation of lamotrigine inadequate response in bipolar depression: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Bipolar Disord 2012;14:64-70.

  46. Kollmar R, Markovic K, Thürauf N, Schmitt H, Kornhuber J. Ketamine followed by memantine for the treatment of major depression. Aust N Z J Psychiatry 2008;42:170.

  47. Gideons ES, Kavalali ET, Monteggia LM. Mechanisms underlying differential effectiveness of memantine and ketamine in rapid antidepressant responses. Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111:8649-8654.

  48. Mealing GA, Lanthorn TH, Murray CL, Small DL, Morley P. Differences in degree of trapping of low-affinity uncompetitive N-methyl-D-aspartic acid receptor antagonists with similar kinetics of block. J Pharmacol Exp Ther 1999;288:204-210.

  49. Zarate CA Jr, Mathews D, Ibrahim L, Chaves JF, Marquardt C, Ukoh I, et al. A randomized trial of a low-trapping nonselective N-methyl-D-aspartate channel blocker in major depression. Biol Psychiatry 2013;74:257-264.

  50. Sanacora G, Smith MA, Pathak S, Su HL, Boeijinga PH, McCarthy DJ, et al. Lanicemine: a low-trapping NMDA channel blocker produces sustained antidepressant efficacy with minimal psychotomimetic adverse effects. Mol Psychiatry 2014;19:978-985.

  51. Li N, Lee B, Liu RJ, Banasr M, Dwyer JM, Iwata M, et al. mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists. Science 2010;329:959-964.

  52. Li N, Liu RJ, Dwyer JM, Banasr M, Lee B, Son H, et al. Glutamate N-methyl-D-aspartate receptor antagonists rapidly reverse behavioral and synaptic deficits caused by chronic stress exposure. Biol Psychiatry 2011;69:754-761.

  53. Preskorn SH, Baker B, Kolluri S, Menniti FS, Krams M, Landen JW. An innovative design to establish proof of concept of the antidepressant effects of the NR2B subunit selective N-methyl-D-aspartate antagonist, CP-101,606, in patients with treatment-refractory major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 2008;28:631-637.

  54. Ibrahim L, Diaz Granados N, Jolkovsky L, Brutsche N, Luckenbaugh DA, Herring WJ, et al. A Randomized, placebo-controlled, crossover pilot trial of the oral selective NR2B antagonist MK-0657 in patients with treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 2012;32:551-557.