Korean Journal of Biological Psychiatry

Address for correspondence: Kyung Sue Hong, MD, Department of Psychiatry, Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 06351, Korea
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서ㅔㅔ론

ㅔ양극성 장애 환자의 치료에서 비정형 항정신병약물(atypical antipsychotics, second-generation antipsychotics, SGAs)은 조증 및 우울증의 증상 조절에 효과를 보인다는 것이 알려지면서 사용이 증가하고 있다.1) 또한, 정형 항정신병약물(typical antipsychotics, first-generation antipsychotics, FGAs)과 비교하였을 때 상대적으로 급성 추체외로계 부작용(extrapyramidal adverse effect)의 발생 위험이 낮은 것으로 알려져 있다.2)3)4)5) 이러한 점은 지연성 운동 증후군(tardive movement syndromes)의 발생 위험성 역시 낮을 것이라는 추정을 가능케 했다. 그러나 비정형 항정신병약물 치료 후에 나타나는 지연성 운동 증후군에 대해서는 아직까지 연구가 충분히 이루어지지 않은 상태이다.6)
ㅔ지연성 운동장애(tardive dyskinesia)에 대한 연구는 대다수가 정형 항정신병약물이 많이 사용되던 1980~1990년대에 이루어졌다. Dinan과 Kohen7)이 정형 항정신병약물을 복용하며 외래를 다니는 양극성 장애 환자를 대상으로 조사한 결과 지연성 운동장애의 유병률은 22%였으며, Waddington과 Youssef8)가 입원하고 있는 양극성 장애 환자를 대상으로 조사한 결과는 40%에 이르렀다. 반면, 비정형 항정신병약물 치료 환자에서 보고된 지연성 운동장애의 발생률은 정형 항정신병약물에 비해 낮은 것으로 알려져 왔다. Eberhard 등9)은 2주 이상 risperidone으로 치료받고 있는 조현병 및 양극성 장애 환자를 대상으로 5년간의 전향적 연구를 진행하여 12.6%의 지연성 운동장애 발생률을 보고하였다. Ghaemi 등10)이 비정형 항정신병약물을 복용하는 양극성 장애 환자 34명을 대상으로 시행한 연구에서는, 총 51회의 비정형 항정신병약물 치료 시행이 있었고, 이 중 4회에서 지연성 운동장애가 관찰되었다(7.8%). 가장 최근의 연구11)는 268명의 기분장애 또는 불안장애로 비정형 항정신병약물을 복용한 환자들의 후향적 분석으로, 5.9%의 지연성 운동장애 유병률을 보고하였다. 그러나 양극성 장애 환자에서 비정형 항정신병약물과 정형 항정신병약물의 지연성 운동장애를 직접 비교한 연구는 찾을 수 없었다. 또한, 그동안 시행된 비정형 항정신병약물에 의한 지연성 운동장애 연구에서는 대다수의 환자가 정형 항정신병약물에 상당 기간 노출되었던 과거력을 가지고 있다.9)10)11)12) 이러한 제한점은 유병률 및 관련인자에 관한 타당한 평가를 어렵게 하는 요인이 된다. 따라서 발병 초기부터 비정형 항정신병약물로만 치료받은 환자에서 지연성 운동장애의 유병률과 위험 요인을 조사해 볼 필요가 있다.
ㅔ지연성 근긴장이상에 대한 연구는 지연성 운동장애에 비해 매우 적고, 일관된 평가 도구가 없어 유병률 추정이 어렵다. Van Harten과 Kahn13)이 1982년부터 1996년까지 발표된 정형 항정신병약물을 사용하는 조현병 환자 대상의 13개 연구를 종합하여 분석한 결과, 지연성 근긴장이상(tardive dystonia)의 평균 유병률은 5.3%였다. 비정형 항정신병약물 치료 이후 나타난 지연성 근긴장이상은 조현병에서 소수의 증례 보고14)15)16)만이 발표되었을 뿐이다. 양극성 장애 환자를 대상으로 한 연구는 유병률이나 위험 요인에 대한 임상 연구는 물론이고 아직까지 증례 보고조차 되어 있지 않다.
ㅔ지연성 운동장애와 지연성 근긴장이상은 임상 양상이나 경과에서 차이가 나고 위험요인도 다른 것으로 알려져 있다.17)18) 그러나, 두 운동장애는 감별이 어려운 경우도 있고, 같은 환자에서 동시에 발생하기도 한다.19) 특정 집단에서 두 장애의 발생의 상호 연관성이 보고되기도 하였다.20)21) 따라서 지연성 운동장애와 지연성 근긴장이상을 동일한 대상군에서 평가하여 유병률과 위험 요인들을 비교 평가하고, 상호 연관성을 파악하는 연구가 필요할 것이다.
ㅔ이러한 배경에서 본 연구는 발병 이후 정형 항정신병약물 치료를 받은 적이 없고 3개월 이상 비정형 항정신병약물로 치료받아 온 양극성 장애 혹은 조현정동장애 환자를 대상으로 대표적 지연성 운동 증후군인 지연성 운동장애와 지연성 근긴장이상의 유병률을 조사하고 구체적인 임상적 양상을 파악하는 것을 목적으로 하였다. 아울러, 연구 대상의 인구학적, 임상적 특성들이 지연성 운동장애 및 지연성 근긴장이상의 발생에 어떠한 관련성을 보이는가에 대한 조사를 시행하였다.

방ㅔㅔ법

연구 대상
ㅔ대상 환자군은 2012년 9월부터 2014년 5월까지 서울과 경기도에 위치한 두 개의 대학병원 정신건강의학과 양극성 장애 클리닉에서 외래 통원 치료를 받고 있는 환자 중에 모집하였다. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4th edition(이하 DSM-IV) 진단 기준에 의해 양극성 장애 혹은 조현정동장애로 진단받고 3개월 이상 비정형 항정신병약물을 복용하였으며, 정형 항정신병약물에는 노출된 적이 없는 환자를 대상으로 하였다.22) 노인 환자의 경우 자연 발생적 운동장애(spontaneous dyskinesia)로 인하여 유병률에 영향을 줄 수 있기 때문에3) 18세 이상 60세 이하의 성인 환자로 연령을 제한하였다. 과거력상 정형 항정신병약물 또는 확인되지 않은 항정신병약물을 투여받은 경우, 운동장애를 동반할 수 있는 신경과적 질환 및 두부 외상, 두부 수술의 과거력이 있는 경우, 신체적 장애, 심각한 치과 질환, 틱 장애가 있는 경우 등은 제외하였다. 이상의 기준을 적용하여 최종 선정된 환자군은 총 78명으로, 그 중에서 49명은 1형 양극성 장애, 22명은 2형 양극성 장애, 그리고 7명은 조현정동장애로 진단받았다. 모든 연구 참여자에게는 연구에 관하여 충분한 설명을 제공하고 연구윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)로부터 승인된 동의서에 서면 동의를 받았다.

평가 방법
ㅔ모든 대상 환자군에 대하여 2명의 임상가가 직접 면담 및 후향적 진료 기록 조사를 통하여 진단적, 임상적 평가를 시행하였다.
ㅔ지연성 운동장애는 비정상 불수의 운동척도(abnormal involuntary movement scale, 이하 AIMS)23)를 사용하고, 지연성 근긴장이상은 추체외로 증상 평가 척도(extrapyramidal symptom rating scale, 이하 ESRS)24)를 사용하여 평가하였다. 안구 운동 발작(oculogyric crisis)은 평가 현장에서 증상이 나타나지 않는 경우가 대부분으로, 환자 및 보호자의 보고를 통하여 증상의 빈도, 발생 시점, 구체적인 양상을 평가하였다. 지연성 운동장애의 진단은 Schooler와 Kane25)이 제안한 연구 진단 기준(하나 이상의 신체 부위에서 AIMS 3점 혹은 둘 이상의 신체 부위에서 AIMS 2점 이상)과 함께, DSM-IV의 연구 기준26)을 사용하였다. 지연성 근긴장이상은 Burke 등17)이 제안한 진단 기준[1) 근긴장이상이 존재함, 2) 항정신병약물 치료 중 또는 중단 후 3개월 이내에 근긴장이상이 발생함, 3) 윌슨 병을 포함한 이차성 근긴장이상을 일으킬 수 있는 원인들과 관련된 신경학적 징후가 없음, 4) 근긴장이상의 가족력이 없음]을 사용하였으나, 대상자 가족 전체의 근긴장이상의 가족력을 확인할 수 없는 경우라도, 1)~3)의 기준을 만족하면 진단에 포함하였다.
ㅔ모든 대상자에 대하여 4주 이상의 간격을 둔 2회의 평가를 시행하였으며, 2회의 평가 중 한 차례만 지연성 운동 증후군이 관찰된 경우는 다시 4주 이상의 간격을 둔 1회의 추가 평가를 통하여 지연성 운동 증후군의 존재 여부를 확정하였다.
ㅔ다음 항목에 대해서 후향적 진료 기록 조사를 시행하였다. 1) 질병의 시작시점부터 사용한 모든 비정형 항정신병약물의 종류, 치료 시작 연령, 약물 사용 기간, 2) 지연성 운동 증후군의 발생과 완화에 영향을 미칠 수 있는 항콜린성 약물, 항우울제, 기분 안정제, benzodiazepine 등의 병용 약물의 사용력, 3) 급성 추체외로계 증상(파킨슨 증상, 좌불안석, 급성 근긴장이상)의 발생력, 4) 지연성 운동장애 및 근긴장이상 진단의 과거력.

통계 분석
ㅔ지연성 운동장애와 지연성 근긴장이상의 '유병률(prevalence)'은 4주 이상의 간격을 둔 2회 이상의 평가에서 운동 증상이 나타난 환자를 전체 대상자의 수로 나눈 값으로 하였다. 평가 시점에서는 진단 기준을 만족시키지 않으나 진료 기록 및 환자/보호자 보고상 지연성 운동 증상이 있었던 환자를 추가로 조사하였고, 이들을 직접 평가에서 운동 증상이 나타나는 환자와 함께 '발병이력(history)이 있는 환자'로 정의하였다.
ㅔ지연성 운동장애와 지연성 근긴장이상은 현재까지 알려진 예측요인(predictor)이 서로 다르기 때문에18) 인구학적, 임상적 관련 요인 분석을 따로 시행하였다. 연구 대상을 지연성 운동 증상의 발생 여부에 따라 '지연성 운동 증상 비발생군'(평가 시점 및 과거 기록상에 모두 지연성 운동 증상이 나타나지 않음), '지연성 운동장애 발생군'(평가 시점 또는 과거 기록상에 지연성 운동장애가 관찰됨), '지연성 근긴장이상 발생군'(평가 시점 또는 과거 기록상에 지연성 근긴장이상이 관찰됨)으로 나누었다. 비발생군과 지연성 운동장애 발생군 간에, 그리고 비발생군과 지연성 근긴장이상 발생군 간에, 관련 요인이 될 수 있는 변수들을 비교하였는데, 연속형 변수의 경우 Mann-Whitney 검정을, 범주형 변수의 경우 Fisher's exact 검정을 사용하였다. 이전 연구들에서 지연성 운동 증상과 관련 변인이라고 알려져 있는 연령, 성별, 약물 사용 기간, 추체외로 부작용의 발생력 여부와의 연관성을 확인해보고, 이번 연구를 통해 추가로 조사하고자 하였던 진단, 발병 연령, 비정형 항정신병약물의 치료 시작 연령, 기분 조절제 사용력과의 연관성도 확인해보고자 하였다. 지연성 운동장애와 지연성 근긴장이상에 대한 관련 가능 변인들의 독립적인 효과를 확인하기 위하여 로지스틱 회귀 분석을 시행하였다. 모든 통계는 SPSS for Window ver. 22.0(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 사용했으며, p-value < 0.05를 통계적 유의수준으로 정하였다.

결ㅔㅔ과

인구학적, 임상적 특징
ㅔ연구에 참여한 총 78명의 대상자 중 남자는 25명(32.1%), 여자는 53명(67.9%)이었으며, 평가 시점에서 측정한 대상 환자들의 평균 연령은 33.3 ± 10.3세였다. 발병 연령 및 비정형 항정신병약물 치료 시작 연령의 평균값은 각각 23.5 ± 8.8세, 27.7 ± 9.6세로 나타났다. 연구 대상의 인구학적, 임상적 특징을 지연성 운동 증상 비발생군, 지연성 운동장애 발생군, 지연성 근긴장이상 발생군으로 나누어 Table 1에 기술하였다. 지연성 운동 증상의 발생 이전까지(지연성 운동 증상 비발생군의 경우 현재까지)의 병용약물 사용력을 살펴본 결과, 기분 안정제 중에서 lithium을 44명(56.5%), divalproex를 49명(62.8%), lamotrigine을 7명(9.0%), carbamazepine을 5명(6.4%)의 환자가 사용한 것으로 나타났으며, 그밖에 benzodiazepine 66명(84.6%), 항우울제 14명(17.9%) 등의 약물 사용이 확인되었다.

유병률 및 구체적 양상
ㅔ지연성 운동장애 및 지연성 근긴장이상의 발병이력 및 유병률을 Table 2에 기술하였다. 78명의 대상자 중 발병이력은 13명(16.7%)에서 확인되었다. DSM-IV 및 Schooler와 Kane의 연구 기준을 적용한 지연성 운동장애의 평가 시점의 유병률은 각각 7.7%와 2.6%였다. 지연성 근긴장이상의 발병이력은 8명(10.3%)에서 확인되었고, 지연성 근긴장이상의 평가 시점의 유병률은 6.4%였다. 지연성 근긴장이상을 진단받은 모든 환자는 지연성 운동장애 진단을 함께 받았다.
ㅔ지연성 운동장애와 지연성 근긴장이상이 발생한 환자에서 증상이 나타난 신체 부위는 Table 3에 요약되어 있다. 두 운동 증상이 같은 환자에서 나타난 경우, 그 양상이 확연히 구분되어 정확한 감별이 가능할 때, 둘 다 발현된 것으로 평가하였다. 지연성 운동장애는 혀 부위, 입술과 입 주변 등에서 호발하는 것으로 확인되었다. 지연성 근긴장이상의 경우, 구강-하악 부위에서 가장 높은 빈도로 나타났으며, 입 벌림, 이 악물기, 하악의 측방 편위 등의 양상이었다.
ㅔ지연성 운동 증상의 발병 이전 및 발병 당시에 사용되었던 비정형 항정신병약물의 종류는 Table 4에 제시되었다.
ㅔ비정형 항정신병약물 복용 시작 시점부터 운동 증상의 발생 시점까지 약물 사용 기간은, 중앙값이 지연성 운동장애 환자군에서 45개월(범위 3~106개월), 지연성 근긴장이상 환자군에서 34.5개월(범위 3~106개월)로 나타났다.

관련 요인
ㅔ지연성 운동장애와 지연성 근긴장이상에 대한 관련 가능 변인들의 독립적인 효과를 분석하기 위하여 일변량 분석을 먼저 실시하였다. 그 결과 일변량 분석에서 지연성 운동장애 발생군은 비발생군에 비해 급성 근긴장이상의 발생력(p = 5.01 × 10^-4)이 유의하게 높은 것으로 나타났다. 지연성 근긴장이상 환자군 역시 비발생군에 비해 급성 근긴장이상 발생력이 현저히 높은 것을 확인할 수 있었다(p = 4.90 × 10^-5).
ㅔ일변량 분석에서 유의한 차이를 보였던 변수들을 설명변수로, 그 외의 변수들을 공변량으로 두고, 지연성 운동장애와 지연성 근긴장이상에 대한 관련 가능 변인들의 독립적 효과를 확인하기 위해 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 발병 연령과 비정형 항정신병약물의 치료 시작 연령은 두 개의 독립 변수 사이의 상관 관계가 매우 커서, 두 개의 독립 변수가 결과에 미치는 영향을 따로 분리하여 산출하기 어려워, 관련성이 더 높을 것으로 예상되는 비정형 항정신병약물의 치료 시작 연령을 분석 항목으로 선택하였다. 하지만 분석 결과에서 유의한 변수는 확인되지 않았다.
ㅔ추가적으로 지연성 운동장애와 지연성 근긴장이상의 발생이 상호 연관될 가능성에 대하여 분석한 결과, 두 지연성 운동 증상 사이에 유의한 관련성이 시사되었다(χ² = 44.571, p = 5.49 × 10^-8).

고ㅔㅔ찰

ㅔ정형 항정신병약물에 노출되지 않은 양극성 장애 환자들 중에서 3개월 이상의 비정형 항정신병약물을 복용했던 외래 환자 총 78명 중, DSM-IV 연구 기준의 지연성 운동장애 발병이력은 16.7%로, 평가 시점에서의 유병률은 7.7%로 추정되었다. 그리고 Schooler와 Kane의 연구 기준으로 평가 시점에서의 유병률은 2.6%였다. 이는 Dinan과 Kohen7)과 Waddington과 Youssef8)가 발표한 정형 항정신병약물을 사용한 후에 양극성 장애 환자들에게서 나타난 지연성 운동장애 유병률 22~40%에 비해서 현저히 감소한 결과였다. 또한, 양극성 장애 환자에서 비정형 항정신병약물에 의해 나타나는 지연성 운동장애를 연구한 Eberhard 등,9) Ghaemi 등,10) Coplan 등11)의 연구와 유사한 결과이다. Ryu 등27)이 조현병 환자를 대상으로 거의 동일한 디자인으로 시행한 연구 결과 (DSM-IV 연구 기준의 유병률 12.5%, Schooler와 Kane의 연구 기준 유병률 5.0%)보다도 낮은 수준이었다.
ㅔ본 연구에서 조사된 지연성 근긴장이상의 발병이력은 10.3%로, 평가 당시의 유병률은 6.4%로 나타났으며, 비정형 항정신병약물 사용 후 발생한 양극성 장애 환자의 지연성 근긴장이상 유병률에 대한 최초의 연구 결과이다. 이는 van Harten과 Kahn13)이 정형 항정신병약물을 사용한 조현병 환자 대상의 13개 연구를 종합하여 분석한 결과인 평균 유병률 5.3%보다 약간 높은 수준이다. Ryu 등27)이 조현병 환자를 대상으로 한 비정형 항정신병약물에 의한 지연성 근긴장이상의 유병률보다는 낮은 수준이었다.
ㅔ지연성 근긴장이상 증상을 보였던 환자들은 모두 지연성 운동장애 증상이 발생하였으며, 또한 두 지연성 운동 증상의 발생에 유의한 상호 관련성이 확인되었다. 이는 van Harten 등21)이 보고한 지연성 운동장애가 있는 환자에서 지연성 근긴장이상이 발생할 가능성이 8.7배 증가한다는 결과와 일치되는 소견이다.
ㅔ본 연구에서 지연성 운동장애 혹은 지연성 근긴장이상 발생군에서 비발생군에 비해 유의하게 높은 급성 근긴장이상의 발생력이 나타났다. 이는 Sachdev28)가 정형 항정신병약물을 사용한 조현병과 양극성 장애 환자를 대상으로 한 연구에서와 일치되는 결과이다. Ryu 등27)이 비정형 항정신병약물로 치료 중인 조현병 환자를 대상으로 한 연구에서도 급성 근긴장이상 발생력은 지연성 근긴장이상의 위험 요인으로 나타났다. Nasrallah 등29)이 조사한 바에 따르면 양극성 장애 환자에서 정형 항정신병약물과 연관된 급성 근긴장이상 유병률은 26.1%로 나타났다. 반면에, 양극성 장애 환자에서 비정형 항정신병약물 복용 후에 나타난 급성 근긴장이상의 유병률은 각 약물별로 보고가 되고 있는 정도이며, risperidone 5.0%,30) olanzapine 1.3~7.2%,31)32) quetiapine 3.8%,33) ziprasidone 11.4%,34) aripiprazole 3.9%35)로 나타났다.
ㅔ정형 항정신병약물과 기분안정제를 병합하였을 때 지연성 운동장애의 발생에 미치는 영향은 lithium에 대해서만 제한적으로 연구되었다. 그런데, lithium 복용 환자에서 지연성 운동장애의 발생률이 낮다는 보고36)37)와 lithium 병용이 지연성 운동장애의 위험 인자라는 상반된 보고들7)29)38)이 존재한다. 본 연구에서는 지연성 운동 증상 발생군과 비발생군의 lithium 사용력은 유의한 차이가 없는 것으로 나왔는데 이는 조증 및 우울 증상의 호전에 효과적인 비정형 항정신병약물의 개발과 divalproex 같은 기분조절제의 대체 사용으로 인해 lithium을 사용했던 대상군의 표본 수가 적었던 것과 lithium의 복용량, 복용 기간처럼 함께 영향을 줄 수 있는 점을 함께 보지 않고 이분법적(dichotomous)인 사용력만을 보았다는 점이 고려되어야 할 것이다.
ㅔ본 연구는 몇 가지 제한점을 가지고 있다. 먼저, 본 연구는 표본의 수가 적은 단면적, 후향적 연구로서 항정신병약물의 누적 용량, 항정신병약물 이외의 약물 복용 기간 및 용량 등의 변수들을 모든 환자에서 정확하게 판단하기 어려웠다. 둘째, 본 연구에서는 자연 발생적 운동장애(spontaneous dyskinesia)로 인하여 유병률에 영향을 줄 수 있어 60세 이상이 연구 대상에서 제외되어 위험요인으로 알려진 연령에 대한 평가가 어려웠다. 사례수가 적은 것과 모집된 대상 환자군의 성별 중 여성이 2배로 편중되어 있다는 점은 지연성 운동 증후군과 성별과의 관련성 분석에 대한 편향성(bias)을 야기했을 수 있다. 세 번째로, 정형 항정신병약물 간에도 수용체 결합 양상에서 서로 차이가 나고, 추체외로계 증상이나 지연성 운동장애를 일으키는 정도가 다를 것으로 예상된다. 따라서 각 약물별로 세분화하여 지연성 운동장애 유병률을 평가하는 것이 필요하나 사례수의 부족과 사용 약물이 중도에 변경된 환자를 포함한 후향적 연구라는 제한점 때문에 본 연구에서는 약물별 유병률을 산출하기 어려웠다.
ㅔDSM-IV 및 Schooler와 Kane의 연구 기준을 적용한 지연성 운동장애의 평가 시점의 유병률은 각각 7.7%와 2.6%, 지연성 근긴장이상의 평가 시점의 유병률은 6.4%로 나타났다. 두 지연성 운동의 발생이 상호 유의한 연관성을 갖고 있는 것으로 확인되었다.
ㅔ지연성 운동장애와 지연성 근긴장이상이 급성 근긴장이상의 발생력과 강한 연관성을 보이는 것으로 확인되었으며, 이에 대해서는 본 연구가 단면적 및 후향적 연구임을 고려할 때 전향적 연구를 통한 후속 검증이 필요할 것이다.