Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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Review

  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 23(1); 2016
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2016;23(1):1-11. Published online: Jan, 1, 2016

Abstract PDF Full Text

Novel Pharmacological Treatment for Depression

  • Hee Jeong Jeong, MD1; and Eunsoo Moon, MD1,2;
    1;Department of Psychiatry, Pusan National University Hospital, Busan, 2;Department of Psychiatry, Pusan National University School of Medicine, Busan, Korea
Abstract

Development of various antidepressants such as monoamine oxidase inhibitors, tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, and noradrenergic and specific serotonergic antidepressant has led to a tremendous progression of pharmaceutical treatment for depression, but still there are some limitations of current antidepressants, such as treatment-resistant depression and delayed onset of antidepressants. The pathogenesis of depression is unclear because depression is a heterogeneous disease state, and the mechanisms of antidepressants remain uncertain as well. Nevertheless, in an attempt to develop novel antidepressants, some trials have been conducted based on the potential biological mechanism discovered in the numerous research results. This review will provide information about the potential novel antidepressants and the current states of clinical studies using them. In particular, some potential novel antidepressants anti-inflammatory agents, antioxidants, anticholinergics, modulators of Hypothalamic Pituitary Adrenal Axis, glutamate, and opioid systems, as well as some neuropeptides such as susbstance P, neuropeptide Y, and galanin will be discussed.

Keywords Depressive disorder;Treatment-resistant depression;Novel antidepressant;Pharmacotherapy.

Full Text

Address for correspondence: Eunsoo Moon, MD, Department of Psychiatry, Pusan National University Hospital, 179 Gudeok-ro, Seo-gu, Busan 49241, Korea
Tel: +82-51-240-7303, Fax: +82-51-248-3648, E-mail: esmun@hanmail.net

서ㅔㅔ론


ㅔ모노아민 산화효소 억제제(monoamine oxidase inhibitor, 이하 MAO 억제제)와 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, 이하 TCA) 계열의 항우울제들이 개발되면서 우울증의 약물치료 시대가 열렸다.1) 그 뒤를 이어 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, 이하 SSRI)와 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI), 도파민 노르에피네프린 재흡수 억제제(dopamine norepinephrine reuptake inhibitor, DNRI), 노르아드레날린-세로토닌계 항우울제(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA) 계열의 항우울제들이 개발되면서 MAO 억제제와 TCA 계열의 항우울제와 유사한 치료효과를 지니면서도 부작용이 많이 감소하여 우울증의 약물치료가 한층 발전하게 되었다.2)3) 하지만, 이러한 약물들을 단독요법 또는 병합요법으로 충분히 사용하더라도 치료가 되지 않는 치료 저항성 우울증이 여전히 존재하고 있다.4)5)
ㅔ치료 저항성 우울증을 극복하기 위해 갑상선 호르몬이나 양극성장애에서 사용하는 항정신병약물과 기분조절제를 우울증 치료에 이용함으로써 치료 저항성 우울증의 치료반응을 조금 더 높이기는 하였지만, 그 역시 한계가 있다.6) 항정신병약물과 기분조절제의 장기 사용에 따른 부작용의 발생 위험성이 문제가 될 수 있고, 이러한 약물을 사용하더라도 여전히 우울증상이 관해에 이르지 못하는 경우가 있다.7) 뿐만 아니라, 현재까지 개발된 항우울제는 치료효과가 발생하기까지 수주에서 수개월의 시간이 걸리는 측면도 우울증 환자를 고통스럽게 하는 요소가 되고 있다.8)9) 따라서 이러한 우울증 치료의 한계점들을 극복하기 위한 노력이 중요하다. 최근에는 세로토닌 수용체 길항제나 멜라토닌 길항제가 개발되어 치료에 이용되고 있다.10)11) 이러한 항우울제들은 우울증 치료방법을 보다 다양하게 한 측면들이 있다는 점에서 관심을 받고 있지만, 우울증 치료의 한계점들을 충분히 해결하지는 못하고 있는 현실이다.12)
ㅔ그동안 우울증의 병태생리나 항우울제의 기전을 밝히기 위한 많은 연구들이 진행되어 왔다.13)14) 그러나 아직까지도 우울증의 병태생리와 항우울제의 기전에 대해서 모든 부분들이 명확하게 밝혀져 있지는 않다. 하지만, 지금까지 알려진 생물학적인 기전을 응용하여 새로운 항우울제를 개발하기 위한 시도들이 계속 이어지고 있다.14)15) 이러한 시도들이 항우울제의 개발로 모두 이어지는 것은 아니겠지만, 우울증 치료의 한계점들을 극복하기 위한 현재의 노력들이 어떻게 진행되고 있는지를 이해하는 것은 미래의 우울증 치료를 부분적으로나마 예측하는 데 도움이 될 수 있다. 따라서 본 논문에서는 잠재적인 항우울제로 관심을 받고 있는 뇌염증반응(neuroinflammation) 조절제, 산화적 스트레스(oxidative stress) 조절제, 항콜린성 약물, 시상하부-뇌하수체-부신 축(Hypothalamic Pituitary Adrenal Axis, 이하 HPA 축) 조절제, 글루타메이트(glutamate) 조절제, opioid 조절제, substance P, neuropeptide Y, galanin과 같은 신경펩타이드(neuropeptide) 조절제에 대한 내용들을 소개하고자 한다.

 본ㅔㅔ론
뇌 염증반응(Neuroinflammation) 조절과 관련된 잠재적 항우울제
ㅔ뇌의 염증반응(neuroinflammation)이 우울증의 병태생리와 관련이 있다는 연구들이 있다.16) 뇌에서 염증성 사이토카인(inflammatory cytokines)이 증가하게 되면, indolamine 2,3-dioxygenase(IDO) 효소를 증가시켜 세로토닌(serotonin)의 전구물질인 트립토판(tryptophan)을 키누레닌(kynurenine)으로 대사시키게 되므로, 결과적으로는 세로토닌의 농도를 감소시키게 되어 우울증을 유발할 수 있다.17)18) 또한 tumor necrosis factor-alpha(이하 TNF-α)나 inteleukin-1β(IL-1β)와 같은 염증성 사이토카인이 신경교세포(microglia)를 과활성화시키게 되어 신경가소성(neuroplasticity)을 감소시키고, 결과적으로는 기분조절과 관련된 신경회로의 기능을 저하시켜 우울증을 유발할 수 있다.19)20) 또한 신경교세포의 과활성화는 글루타메이트(glutamate) 수용체를 활성화시키는 방향으로도 작용하여 우울증을 유발하기도 한다.19)21) 뿐만 아니라 염증성 사이토카인은 HPA 축을 활성화시키고, 억제성 되먹이기전(inhibitory feedback loop)을 억제하여 코티솔(cortisol)을 증가시키게 되어 신경가소성을 감소시켜 우울증을 유발할 수도 있다.22) 또한 HPA 축이 활성화되면 트립토판을 대사하는 tryptophan 2,3-dioxygenase(TDO) 효소를 활성화시켜 트립토판을 감소시키기 때문에 우울증이 유발될 수 있다.23) 이처럼 뇌의 염증반응이 우울증과 관련이 있기 때문에 non-steroidal anti-inflammatory drugs(이하 NSAID)나 TNF-α 길항제나 오메가3(omega 3)나 컬큐민(curcumin) 등과 같은 항염증제(anti-inflammatory agent)가 항우울제로 작용할 수 있다.
ㅔNSAID 중에서 cyclooxygenase-1(COX-1)과 cyclooxygenase-2(이하 COX-2)의 비가역적 억제제로 알려져 있는 aspirin(acetyl-salicylic acid)은 여러 임상연구들에서 기존의 항우울치료에 병합요법으로 사용하였을 때 항우울효과가 있는 것으로 확인되었다.24) 뿐만 아니라 COX-2 선택적 억제제에 해당하는 celecoxib도 우울증 환자들을 대상으로 한 여러 임상연구들에서 기존의 항우울제에 병합요법으로 사용되었을 때 항우울효과를 지니는 것으로 조사되었다.25)26)
ㅔTNF-α 길항제 중에서 infliximab은 현재 자가면역질환의 치료제로 사용되고 있지만, 치료저항성 우울증의 치료제로서도 관심을 받고 있다.27) 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 infliximab의 정맥투여의 항우울효과를 확인하기 위한 무작위 대조군 연구에서 infliximab(5 mg/kg)이 위약과 항우울효과의 유의한 차이를 보이지 못했지만, 염증반응의 지표인 hsCRP의 값(5 mg/dL 이상)이 높은 군에서는 항우울효과가 유의하게 확인되었다.28)
ㅔ오메가3는 불포화지방산의 한 종류로 항염증효과를 지니며, 염증성 사이토카인의 생성을 억제하 는 효과를 지니므로 항우울효과를 지닐 수 있다.29) 주요우울장애 환자를 대상으로 SSRI와 오메가3의 병합요법의 항우울효과를 확인하기 위한 여러 연구들에서 항우울효과가 확인되었다.30)31)32) 컬큐민도 강력한 항염증효과와 항산화효과를 지닌 천연물로서 항우울효과가 있을 수 있다.33) 동물연구에서는 항우울효과가 있는 것으로 알려져 왔지만, 임상연구들에서는 아직 항우울효과가 아직 명확하게 입증되지는 못했다.34)35)36)37)38)
ㅔTetracycline 계열의 항생제에 속하는 doxycycline과 minocylcine도 강력한 항염증효과를 지니므로 항우울효과를 지닐 수 있다.39) Doxycycline의 경우에는 동물연구에서는 항우울효과가 있다고 알려져 있으나 임상연구는 아직 시행되지 않았다.40) 반면에 minocylcine의 경우는 양극성우울장애 환자에서 임상시험이 시행되었고, 그 외에서 주요우울장애환자(NCT01574742)나 양극성우울장애 환자(NCT01429272, NCT01514422, NCT01403662)를 대상으로 한 다수의 임상시험이 진행 중에 있다.41)42)43)44)45)

산화적 스트레스(Oxidative stress) 조절과 관련된 잠재적 항우울제
ㅔ뇌세포에 작용하는 산화적 스트레스(oxidative stress)는 우울증과 관련이 있다는 연구들이 있다.46)47) 활성산소(reactive oxygen species, ROS)나 활성질소(reactive nitrogen species, RNS)들이 세포사멸경로(apoptotic pathway)를 활성화 시킬 수 있고, 반대로 글루타치온(glutathione), 글루타치온 과산화제(glutathione peroxidase), 카탈라제(catalase), superoxide dismutase(SOD), 멜라토닌(melatonin), 코엔자임Q10(coenzyme Q10) 등과 같은 항산화물질들은 활성산소와 활성질소에 의한 세포사멸을 보호할 수 있다.47)48)49)50) 이처럼 활성물질들이 뇌세포의 DNA나 RNA 또는 단백질이나 지질의 손상을 일으켜 미토콘드리아의 기능을 저하시키거나 신경가소성(neuroplasticity)을 감소시켜 우울증을 일으킬 수 있다.51)52) 반면에 항산화물질들은 활성물질로부터 세포의 손상을 차단하고 신경가소성을 증가시켜 항우울효과를 지닐 수 있다.47)48)49)50)
ㅔ최근 잠재적인 항우울제로 주목을 받는 항산화제로는 글루타치온의 전구물질인 N-acetylcysteine(이하 NAC)이다.53) NAC는 다양한 작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 염증성 사이토카인을 감소시키거나, 글루타메이트 신경회로를 조절하거나, 신경세포 사멸을 감소시키고, 신경세포발생(neurogenesis)을 증가시킬 수 있다.53) NAC는 주요우울증 환자에서 기존의 항우울제에 병합하였을 때, 12주째에는 위약에 비해 항우울효과가 유의한 차이가 없었으나 16주에는 유의한 것으로 조사되었다.54) 한편, 항염증효과를 지닌 minocycline은 항산화효과도 강력한 것으로 알려져 있어 minocycline의 항우울효과가 항산화효과에 의한 것일 가능성도 제기되고 있다.55)

콜린성 신경계와 관련된 잠재적 항우울제
ㅔ기분장애가 콜린성 신경계와 아드레날린성 신경계의 연관되어 있고, 항콜린성 약물이 항우울효과를 지닌다는 보고가 있어 왔다.56)57) 또한 무스카린성 항콜린성 약물에 해당하는 scopolamine은 N-methyl-D-asparate(이하 NMDA) 수용체의 유전자 발현을 감소시켜 글루타메이트에 의한 신경독성을 감소시킬 수 있다.58)59) 뿐만 아니라 scopolamine은 mammalian target of rapamycin(이하 mTOR) 경로를 통해 brain derived neurotropic factor(이하 BDNF)를 증가시키는 역할도 하는 것으로 알려져 있다.59) 이처럼 항콜린성 약물은 다양한 기전을 통해 항우울제로의 가능성을 지니고 있다고 할 수 있다.
ㅔ실제로 무스카린성 항콜린성 약물은 여러 임상연구들에서 그 효과가 입증되고 있다. 소규모의 개방연구에서 항콜린성약물인 biperiden이 치료저항성 우울증 환자에서 우울증상을 유의하게 감소시켰다는 보고가 있다.60) Scopolamine의 정맥투여의 항우울효과를 확인하기 위한 이중맹검 무작위 대조군 연구에서 scopolamine의 빠르고 강력한 항우울효과가 확인된 바가 있다.61) 그리고, scopolamine 정맥투여의 빠르고 강력한 항우울효과는 이후에 시행된 이중맹검 무작위 대조군 연구에서도 재확인되었다.62) Scopolamine은 정맥투여뿐만 아니라 경구요법도 효과가 확인되었다. 심한 주요우울장애환자에서 citalopram에 부가요법으로 scopolamine을 사용한 이중맹검 무작위 대조군 연구에서도 항우울효과와 안정성이 입증된 바가 있다.63) 최근에는 scopolamine과 ketamine의 정맥병합투여가 치료저항성 우울증에 얼마나 효과가 있는지를 확인하기 위한 개방성 연구가 시행 중에 있다(NCT01613820).64)
ㅔ한편, 니코틴성 항콜린성 약물들도 항우울효과가 있는 것으로 보고되고 있다.65) 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 니코틴성 항콜린성 약물인 mecamylamine을 사용한 무작위 대조군 연구에서 SSRI를 단독으로 사용한 경우에 비해 SSRI와 mecamylamine을 병합해서 사용한 경우가 항우울효과가 유의하게 큰 것이 확인되었다.66) 또한 치료저항성 우울증을 가진 흡연환자에서 니코틴성 항콜린성 약물에 해당하는 varenicline을 기존의 항우울치료방법에 병합해서 사용하였을 때 우울증상을 유의하게 감소시키고, 금연을 촉진시키는 결과를 보였다.67)

HPA 축 조절과 관련된 잠재적 항우울제
ㅔ스트레스 반응에 의한 HPA 축의 변화는 우울증과 관련이 높은 것으로 알려져 왔다.23) 만성적인 HPA 축의 과활성 상태나 억제성 되먹이기전의 장애(impaired inhibitory feedback loop)로 인해 고코티솔혈증(hypercortisolemia)이 유발되면 우울증이 유발될 수 있는 것으로 알려져 있다.23)68) 따라서 고코티솔혈증을 예방하거나 감소시킬 수 있는 약제들이 잠재적인 항우울제가 될 수 있다. 이런 측면에서 코티솔 합성 억제제(cortisol synthesis inhibitor)에 속하는 metyrapone은 항우울제로서 관심을 받아 왔다.22) 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 한 개방성 임상시험들에서 항우울효과가 있는 것으로 보고된 바가 있었다.22) 또한 심한 주요우울장애환자를 대상으로 한 이중맹검 무작위 대조군 연구에서 nefazodone과 fluvoxamine에 병합효법으로 사용된 metyrapone(1g/day)은 위약에 비해 3주째 유의한 항우울효과를 보였다.69) 이후에 추가적인 이중맹검 무작위 대조군 연구가 시행되었으나 아직 결과가 보고되지는 않았다(NCT01375920).70)
ㅔ잠재적인 항우울제로서 관심을 받고 있는 oxytoxin의 경우도 HPA 축의 억제제로 알려져 있다.71) 치료저항성 우울증 환자에서 비강 내 oxytoxin의 투여가 항우울효과를 지니는지를 확인하기 위한 무작위 대조군 연구가 현재 진행되고 있다(NCT01239888).72)

글루타메이트 시스템과 관련된 잠재적 항우울제
ㅔ글루타메이트 시스템은 신경가소성과 관련이 많으며, 우울증과 관련이 높은 신경회로 중의 하나이다.73)74) NMDA 수용체의 비활성화와 alpha-amino-3-hydoxy-5-methy-4-isoxazolepropionic acid(이하 AMPA) 수용체의 활성화는 세포내 칼슘과 나트륨의 유입을 증가시키고 BDNF를 증가시킴으로써 신경가소성을 증가시키게 되어 우울증상을 호전시키는 것으로 알려져 있다.73) 따라서 NMDA 수용체를 비활성화시키거나 AMPA 수용체를 활성화시킬 수 있는 물질들이 항우울제가 될 수 있다. 이러한 작용의 기전에는 mTOR이 핵심적으로 작용하는 것으로 알려져 있다.75) mTOR은 세포 내에서 BDNF의 생성을 억제하는 4E-binding protein(4E-BP)을 억제하게 되어 결과적으로는 BDNF를 증가시켜 항우울효과를 보이는 것으로 생각되고 있다.75) 우울증 환자에서 mTOR의 발현은 감소되어 있고, mTOR의 발현을 증가시키는 것은 항우울효과와 관련이 있는 것으로 보고되어 있다.75)
ㅔ마취제로 사용되던 ketamine은 NMDA 수용체의 길항제로서 작용하여 항우울효과를 지니는 것으로 여러 연구들에서 확인되었다.76) 주요우울증과 양극성우울증 환자에서 ketamine 정맥투여의 항우울효과를 조사한 7개의 이중맹검 무작위 대조군 연구들과 비강내 ketamine 투여의 항우울효과를 조사한 1개의 무작위 대조군 연구를 메타분석한 결과에서 1일째 항우울효과가 유의하게 입증되었다.76) Ketamine은 다른 약제들에 비해 항우울효과가 신속하게 나타나는 것이 특징적이다. 특히 ketamine의 정맥투여는 치료저항성 우울증 환자에서도 투여 2시간 이내에 신속하게 항우울효과가 유의하게 나타나고, 한 번의 투여가 일주일간 효과가 유의하게 지속되는 결과를 보였다.77) 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 ketamine의 항우울효과를 조사하기 위한 임상시험들은 현재도 다수 진행 중에 있다(NCT01920555, NCT01304147, NCT01179009, NCT00768430, NCT01945047, NCT01627782, NCT01582945, NCT01613820).64)78)79)80)81)82)83)84)
ㅔ또 다른 글루타메이트의 조절제로는 루게릭병(amyotrophic lateral scelerosis)의 치료제로 사용되는 riluzole이다.85) Riluzole은 나트륨 이온수용체를 차단하여 글루타메이트의 분비를 억제하고, 성상교세포(astrocyte)에 의한 글루타메이트의 재흡수를 촉진시키는 것으로 알려져 있다.85) 치료저항성 우울증 환자에서 시행된 개방성 연구에서 3주부터 6주째까지 항우울효과가 유의하게 지속되었다.86) 또다른 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 한 개방성 연구에서도 6주에서 12주 동안 riluzole을 사용하였을 때 항우울효과가 유의하게 지속되었다.87) 현재 치료저항성 주요우울장애환자를 대상으로한 이중맹검 무작위 대조군 연구에서 항우울제와 riluzole의 병합요법의 항우울효과를 평가하기 위한 임상시험이 진행 중에 있다(NCT01204918).88)
ㅔNMDA 수용체의 NR2 아형의 길항제로 알려진 CP-101606도 관심을 받고 있다.89) 치료저항성 우울증 환자에서 시행된 이중맹검 무작위 대조군 연구에서 paroxetine의 병합요법으로 CP-101606 정맥투여를 시행하였을 때 위약에 비해서 효과적이었다.89) 특히, 78%의 환자에서 한 번의 정맥투여로 인해 일주일 이상 항우울효과가 지속된 것으로 확인되었다.89) NMDA 수용체의 또 다른 길항제인 AZD6765도 치료저항성 주요우울증 환자에서 항우울효과를 보였다.90) 또한 NMDA 수용체의 부분 길항제로 알려진 D-cyclosporine(NCT00408031)이나 NR2B 선택적 길항제인 EVT 101(NCT01128452), NMDA 수용체의 glycine 부위의 부분 길항제인 GLYX-13(NCT01234558)은 현재 임상시험이 시행 중이다.91)92)93)
ㅔ한편 AMPA 수용체의 조절제도 잠재적인 항우울제로 많은 관심을 받고 있다. Org 26576이 AMPA 수용체를 강화시키는 것으로 알려져 있으나 2상 임상시험까지 진행되었고, 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 한 3상 임상시험은 아직 시행되지 못했다.94) 뿐만 아니라 mGlu 수용체 조절제도 관심을 받고 있다.95) 동물실험에서는 mGluR1,5 수용체의 길항제가 항우울효과를 지니는 것으로 알려져 있다.95) 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 mGluR5의 allosteric 길항제인 RO4917523(NCT01437657)이 임상시험을 마친 것으로 되어 있으나 아직 결과는 보고되지 않았다.96)

 Opioid 시스템과 관련된 잠재적 항우울제
ㅔ마약성 진통제는 진통효과뿐만 아니라 기분을 고양시키는 효과가 있음이 알려져 왔다.97) 그리고 1950년대 초반에는 주요우울장애의 치료를 위해서 사용되기도 했지만, 중독의 위험성 때문에 후속 연구가 활발하지 못했다.98) 최근에는 반감기가 길어지고, 길항제와 효현제의 기전을 동시에 가진 마약성 약제들이 개발되면서 의존이나 내성의 문제가 감소되어 주요우울장애의 치료에서 다시금 시도되고 있다.99) 동물연구들에서 μ(mu), δ(delta), κ(kappa) 수용체가 주요우울장애의 병태생리와 관련이 있음이 제기되었고, 특히 δ 수용체의 효현제와 κ 수용체의 길항제가 모노아민(monoamine)을 증가시키고, BDNF를 증가시키며, 신경가소성(neuroplasticity)을 증가시키기 때문에 항우울효과를 지닐 가능성이 있는 것으로 알려져 있다.99)100)101)102) μ 수용체의 효현제도 기분을 호전시키는 것으로 알려져 있지만, 장기간 사용하였을 때에는 오히려 기분을 악화시키는 것으로 알려져 있고, 주요우울장애와 마약중독이 공존하고 있는 환자에서 μ 수용체 효현제를 사용하였을 때 치료저항성 우울증이 발생할 위험성이 증가한다는 보고들도 있다.99)103) μ 수용체 효현제이고 κ 수용체 길항제인 buprenorphine은 치료저항성 주요우울장애환자를 대상으로 한 개방성 연구에서 항우울효과를 지니는 것으로 확인되었다.104) 50세 이상의 연령의 치료저항성 주요우울장애환자를 대상으로 한 개방성 연구에서도 소량의 buprenorphine(0.4 mg/day)이 항우울효과를 지니는 것이 확인되었다.105) 이후 buprenorphine은 이중맹검 무작위 대조군 연구가 시행된 것으로 알려졌으나 아직 그 결과가 보고되지는 않았다(NCT01407575).106)

Neuropeptide와 관련된 잠재적 항우울제
Substance P와 관련된 잠재적 항우울제
ㅔSubstance P는 11개의 아미노산으로 구성된 tachykinin 계열의 신경펩타이드로서 염증과 통증, 소화기계, 호흡기계의 기능과 관련된 기능을 하는 것으로 알려져 있다.107) 뿐만 아니라 substance P는 뇌신경계에서도 관여하는 것으로 알려져 있으며, NK1 수용체는 amygdala, hypothalamus, periaqueductal gray matter에 분포하여 스트레스에 대한 반응을 매개하는 것으로 알려져 있다.108) NK1 수용체는 노르아드레날린이나 세로토닌 신경계와 상호작용하는 것으로 알려져 있고, NK1 수용체의 길항제가 노르아드레날린의 신경흥분을 증가시키는 것으로 알려져 있다.109) 동물연구에서 NK1 수용체 길항제는 항우울효과와 항불안효과를 지니고 있음이 확인되었다.110)111) 이후에 NK1 길항제를 이용하여 임상연구가 시행되었고, 주요우울장애환자를 대상으로 NK1 길항제인 aprepitant(MK-0869) 300 mg/day를 사용한 이중맹검 무작위 대조군 연구에서 aprepitant는 위약에 비해 우울증상과 불안증상을 유의하게 감소시켰다.111) 이후에 L-759274라는 NK1 수용체 선택적 길항제를 이용한 임상시험에서도 항우울효과가 재확인되었다.112) 이 연구에서는 멜랑콜리형의 주요우울장애환자들을 대상으로 이중맹검 무작위 대조군 연구를 시행하였고, NK1 수용체 선택적 길항제의 항우울효과가 재확인되었다. 그러나 이후에 주요우울장애환자를 대상으로 한 연구에서 aprepitant 160 mg/day과 aprepitant 80 mg/day가 위약에 비해 유의한 항우울효과를 보이지는 못하였다.113) 이 연구에서는 초기 연구에 비해 aprepitant의 용량이 적었지만, positron emission transmission(PET)을 이용하여 NK1 수용체의 결합률을 조사하였을 때 aprepitant의 NK1 수용체 결합률이 충분함에도 불구하고 항우울효과를 보이지 못하였다. 이 연구 이후 우울증에서 substance P의 연구가 주춤하게 되었다.

 Neuropeptide Y와 관련된 잠재적 항우울제
ㅔNeuropeptide Y는 36개의 아미노산으로 구성된 신경펩타이드로 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6의 총 6개의 수용체가 알려져 있으며, 이 중에서 Y1, Y2, Y5가 뇌에 분포하고 있으며, locus coerules, hypothalamus, amygdala, hippocampus, nucleus accumbens, neocortex에 분포하고 있다.114) Neuropeptide Y는 인지기능과 식이, 일주기 리듬의 조절, 스트레스 반응에 관여하는 것으로 알려져 있다.115)116) 동물실험에서 Y1, Y5 수용체의 활성은 항불안효과와 관련되어 있고, Y1은 항우울효과와 관련되어 있으며, Y2는 전시냅스의 자가수용체로 작용하여 neuropeptide Y의 분비를 억제시켜 불안을 유발하는 것으로 알려져 있다.117)118)119) Neuropeptide Y는 glutamate의 분비를 억제하고, gamma aminobutyric acid의 신경전달을 강화하는 것으로 알려져 있다.120) 동물실험에서 neuropeptide Y를 투여하였을 때 강제수영시험 시 부동자세(immobility)의 감소와 수영시간 증가를 통해 항우울효과를 확인하였다.121) 그리고 동물연구에서 adrenocorticotropic hormone(ACTH)의 투여에 의해 유발된 삼환계 항우울제 치료저항성 우울증이 neuropeptide Y의 투여에 의해 호전되었다는 보고도 있다.122) 한편, 비강내 neuropeptide Y(intranasal neuropeptide Y)가 동물실험에서 외상후스트레스장애와 유사한 증상을 호전시켰고, 우울증상도 호전시켰다.123) 현재 비강내 neuropeptide Y가 사람에게 불안과 기분에 영향을 주는지 확인하기 위한 임상시험이 진행되었고(NCT00748956), 외상후스트레스장애 환자에서 효과적이고 안전한 용량을 확인하기 위한 임상시험이 진행 중에 있다(NCT01533519).124)125)

Galanin과 관련된 잠재적 항우울제
ㅔGalanin은 29~30개의 아미노산으로 구성되어 있는 신경펩타이드로서 GAL1, GAL2, GAL3 수용체로 이루어져 있으며, 전두엽, locus coeruleus, dorsal raphe nucleus, amygdala, hippocampus, hypothalamus에 분포하고 있다.126) Galanin은 인지기능, 식이, 성행동, 유해자극 지각과 관련될 뿐만 아니라 스트레스에 의한 신경반응, 신경호르몬 반응, 교감신경계 반응을 매개하는 것으로 알려져 있다.107)127) Galanin은 locus coerulus에서 노르아드레날린 신경계와 같이 분포하고, dorsal raphe nucleus에서 세로토닌 신경계와 같이 분포하고 있어 노르아드레날린과 세로토닌의 신경의 활성을 억제하여 우울과 불안 증상의 조절과 관련되는 것으로 밝혀지고 있다.126)128) 동물실험에서 galanin은 우울증상을 유발하고, galanin 길항제는 우울증상을 감소시키는 것으로 알려져 galanin과 관련된 약물이 항우울제로서 작용할 가능성이 제기되고 있다.129) 최근 동물연구들에 의하면, 우울증상을 조절하는 galanin의 역할이 수용체의 종류에 따라 서로 다르다고 한다.126)128)130) GAL1, GAL3 수용체를 활성화시키게 되면 우울과 유사한 양상이 유발되고, GAL2 수용체를 활성화시키게 되면 우울반응을 감소시키는 것으로 보고되고 있다.126)128)
 ㅔGAL3 수용체의 길항제인 SNAP 37889와 SNAP 398299는 동물실험에서 강제수영시험 시 부동자세(immobility)를 감소시키고, 수영시간을 증가시켜 항우울효과가 확인되었다.131) 특히, SNAP 37889는 투여 14일째 사회적인 활동 시간이 증가하고, 21일째 이후에는 강제수영시험에서 항우울효과가 지속되었다.131) 한편, SNAP 37889는 해마에서 galanin에 의한 세로토닌의 감소를 부분적으로 차단하였다.131) 게다가 5-HT1A 수용체 길항제인 WAY 100635와 병행해서 투여하였을 때에는 galanin에 의한 영향이 완전히 차단되었다.131) 이러한 결과들은 galanin에 의한 세로토닌의 신경전달을 조절하는 것이 항우울효과와 관련이 있을 가능성을 시사한다. 한편, 기존의 항우울제나 우울증 치료방법이 galanin과 관련이 있다는 연구결과들도 있다. Fluoxetine을 14일간 투여하였을 때 galanin의 mRNA 발현이 100% 증가되었고, GAL2 수용체결합부위(GAL2 receptor-binding site)가 50% 증가하였다는 보고가 있다.132) 또한 전기충격요법(electric convulsive therapy)이나 수면박탈(sleep deprivation)도 dorsal raphe nucleus와 locus coeruleus에서 galanin mRNA의 발현을 증가시켰다.132) 반면에 galanin 수용체 길항제인 M40은 GAL2 수용체를 통해 강제수영실험에서 fluoxetine의 항우울효과를 감소시켰다.132) GAL2 수용체 효현제는 그 자체로서 항우울효과를 지닐 수도 있지만, 기존의 우울증 치료효과를 매개할 가능성도 있겠다. 이처럼 GAL3 수용체 길항제와 GAL2 수용체 효현제는 항우울효과를 지닐 가능성이 제기되고 있으나 우울증 환자에서 GAL 조절 약제의 항우울효과를 입증한 연구는 아직 시행되지 않았다.

 결ㅔㅔ론
ㅔ현재의 우울증 치료의 한계점들을 극복하기 위한 다양한 시도들을 살펴보았다(Table 1). 뇌염증반응(neuroinflammation) 조절제가 항우울제로의 가능성이 제기됨에 따라 NSAID 계열의 aspirin나 celecoxib가 관심을 받고 있고, TNF-α 길항제 중에서 infliximab도 항우울효과가 확인되고 있으며, 천연물 중에서 오메가3(omega 3)나 컬큐민(curcumin)도 항우울효과가 관심을 받고 있으며, tzetracycline 계열의 항생제에 속하는 doxycycline과 minocylcine도 항우울효과가 있는 것으로 조사되고 있다. 산화적 스트레스(oxidative stress) 조절과 관련해서 잠재적 항우울제로 관심을 받고 있는 것은 글루타치온의 전구물질인 NAC이며, NAC의 항우울효과와 관련된 많은 연구들이 진행되고 있다. 콜린성 신경계와 관련된 약제들도 항우울효과를 지니는 것으로 알려져 있으며, 무스카린성 항콜린성 약물인 biperiden이나 scopolamine뿐만 아니라 니코틴성 항콜린성 약물인 mecamylamine이나 varenicline이 항우울제로서 관심을 받고 있다. 또한 HPA 축

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