Korean Journal of Biological Psychiatry

Address for correspondence: Siekyeong Kim, MD, Department of Psychiatry, Chungbuk National University College of Medicine, 1 Chungdae-ro, Seowon-gu, Cheongju 28644, Korea
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서ㅔㅔ론

ㅔ알코올 의존에 따른 문제 음주가 뇌의 구조와 기능의 손상을 일으키는 데 작용하는 에탄올의 신경독성이나 영양결핍과 같은 연관 병태생리 과정은 잘 알려져 있다.1)2) 뇌영상이나 사후 연구를 통하여 알코올에 의해 일어나는 대뇌 실질 부피 감소나 뇌실 확장과 함께 대뇌의 백질, 회백질의 감소, 해마, 미상핵, 피각, 중격핵과 같은 피질하 구조물의 부피 감소와 같은 다양한 유형의 구조 변화가 확인되었다.3) 이러한 신경 손상은 만성 음주에 의해 발생하는 인지기능 저하, 기분 저하, 불안, 사고 장애와 같은 다양한 정신 문제뿐 아니라 내성, 금단, 갈망과 같은 의존 행동과 연관된다.4)5)
ㅔ한편 신경생물학적 성과를 통하여 대뇌 기능을 평가하기 위한 다양한 생화학적 표지자들이 제시되었다. 기능적 뇌자기공명영상을 이용한 휴지기 네트워크의 연결성은 정상 노화에서의 변화와 함께 알츠하이머병과 같은 신경퇴행질환의 조기 선별 표지자로서 가치가 입증되었다.6) 대뇌는 과제를 수행하지 않는 휴지기에도 활발히 에너지를 소모하면서 네트워크에 따른 연결성을 유지하는데, 이러한 연결성은 시간에 따른 혈액산소수준 의존성(blood oxygen level dependent, BOLD) 값의 정상적인 변동을 통하여 확인 가능하며 이 활성이 유사하게 나타나는 지역이 묶여 휴지기 네트워크(resting state network, 이하 RSN)가 형성된다.7) 대표적인 과제 음성 네트워크로 알려진 디폴트 모드 네트워크(default mode network, 이하 DMN) 외에도 연구자들에 따라 다양한 과제 양성 네트워크가 제시되었으며, Yeo 등8)은 시각, 체성운동, 등쪽 주의력, 배쪽 주의력, 변연, 전두두정 네트워크와 DMN을 구분하여 네트워크 영역별 대뇌 지도를 제공하였다.
ㅔ고전적 구조 뇌영상 연구에서는 주로 부피에 대한 평가가 이루어졌으나, 임상적인 유용성과 자동화 분석 프로그램의 도입으로 피질의 두께나 표면적과 같은 표면 기반 지표를 이용한 연구가 다양한 영역에서 시도되고 있다. 특히 피질 두께는 정상 노화나 치매와 같은 신경퇴행 상태뿐만 아니라 조현병, 양극성 장애와 같은 주요 정신장애의 유용한 임상 지표로서 의미가 있다.9)10) 또한 알코올 의존과 같은 중독 질환에서도 높은 타당도와 민감도를 가지는데,11)12)13) 이는 알코올 의존에서 보이는 신경 손상과 임상 증상을 모두 반영하고 있을 것이다. 표면 기반 분석은 피질 두께나 표면적, 피질 주름과 같은 표면 기반 지표뿐만 아니라 두께와 표면적의 곱을 통한 대뇌 구조의 부피를 결정할 수 있는데, 이는 기존 부피소(voxel)를 기반으로 하는 부피 결정에 부합한다.14)
ㅔ인간의 발달과 노화에 따라 회백질 부피를 구성하는 피질 표면적과 두께의 변화는 독립적으로 일어난다. 예를 들면, 발달 측면에서 청소년기에 연접 가지치기와 연관되어 피질 두께의 감소가 일어나는 반면 표면적은 확장되는데, 이렇게 효과적인 피질의 확장이 효율적인 기능적 연결성과 연관된다.15) 또한 노화에 따른 피질 두께 감소는 잘 알려진 현상이지만, 노인의 회백질 부피 감소에는 피질 두께보다 오히려 표면적이 더 연관된다는 주장도 있다.16) 이렇듯 피질 두께와 표면적은 발달이나 노화의 측면에서 상호 독립적으로 복잡하게 작용하고 있으며, 파킨슨병과 같은 퇴행질환의 인지기능에도 다르게 영향을 미치게 된다.17) 이러한 맥락에서 과도한 음주와 회복에 따른 뇌의 구조 변화, 특히 회백질 부피 변화에 있어서도 피질 두께와 표면적의 변화는 독립적인 과정을 밟을 것으로 추정할 수 있다.
ㅔ이전 연구에서 저자들은, 충분한 금주를 통해 회복 중인 알코올 의존 환자들의 대뇌 구조를 표면 기반 접근방법을 이용함으로써 대상엽을 포함한 대부분의 대뇌 영역에서 피질 두께의 집단차이를 확인하였다. 그러나 표면적의 집단 차이는 확인하지 못하였다.18) 또 피질 두께의 집단 차이 정도는 영역에 따라 달랐는데, 효과 크기는 측두엽, 두정엽의 집단 차이가 전두엽이나 후두엽, 뇌섬엽에서보다 더 컸다. 그러나 이러한 고전적인 대뇌엽의 구분만으로 임상적 표현형을 설명하는 데에는 한계가 있다.
ㅔ앞선 연구에서 표면 기반 지표 결정을 위해 보편적으로 사용하는 Desikan atlas를 통한 대뇌엽 구분을 이용하여 비교하였는데,19) 이는 고전적인 영역-기능의 측면에서 유용하지만 복잡한 대뇌 영역-기능 상호작용을 충분히 반영해 주지 못할 수 있었다. 이에 저자들은 이전에 보고한 대상의 영상 자료를 활용하여 Yeo 등8)이 RSN의 영역을 구분하여 제시한 대뇌 지도에 따른 표면 기반 변수들을 결정하고, 이들의 집단 차이를 확인하였다. 이를 통하여 기능적 연구를 통해 관찰된 집단 차이와 표면 기반 기법을 이용한 구조 차이와의 연관성을 확인하고자 하였으며, 특히 회백질 부피, 피질 두께, 표면적과 같은 세부 표면 기반 지표의 집단 차이 양상을 확인하고자 하였다. 이러한 과정을 통하여 문제 음주 이후 회복 과정 동안의 중추신경계의 변화에 대한 이해할 수 있는 자료를 제시하고자 한다.

방ㅔㅔ법

연구 대상
ㅔ참여자는 2014년 3월 1일부터 같은 해 8월 31일까지 청주 지역의 알코올 의존 전문병원에 입원한 남성 환자를 대상으로 하였으며, 이들의 연령 분포에 따른 정상대조군은 지역에서 광고를 통하여 모집하였다. 알코올 의존의 진단은 정신장애의 진단 및 통계 편람 제4판을 이용한 구조적 면담을 통하여 확인하였다. 모든 참여자는 알코올 사용 장애에 대한 지속적인 치료를 최소한 3개월 이상 시행받았으며, 연구 참여 당시 완전 금주 상태였다. 이들의 평균 금주 기간은 13.2 ± 16.1개월이었다. 참여 배제 기준은 주요 정신 장애, 신경학적 장애와 심각한 신체 문제나 담배와 카페인을 제외한 다른 물질 사용장애가 있는 경우였다. 최종적으로, 26명의 알코올 의존 환자와 28명의 정상 대조군이 본 연구에 포함되었다. 모든 연구과정은 충북대학교 생명윤리심의위원회의 승인을 받았다.

MRI 촬영
ㅔMRI 영상 자료는 한국기초과학연구원 오창캠퍼스의 3T Philips Achieva scanner(Philips Medical Systems, Best, the Netherlands)를 이용하여 획득하였다. 모든 참여자는 동일한 32채널 헤드 코일과 펄스 시퀀스를 이용하여 촬영하였다. MRI T1 지표는 다음과 같다[TR = 6.8 ms, TE = 3.1 ms, flip angle = 9 degrees, 256 × 256 (1 × 1 mm) in-plane resolution, 170 1.2-mm slices without gaps].

영상 처리
ㅔ획득한 영상 자료를 이용한 피질 두께 결정은 Mac Pro 64비트 OS X 운영체제(Apple Inc., Cupertino, CA, USA) 플랫폼에서 기본 설정의 FreeSurfer(version 5.3.0. ; http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)를 이용하여 처리하였다. FreeSurfer를 이용한 피질 두께 측정 방법과 타당성에 대해서는 기존 연구에서 잘 기술되어 있다.20) 이를 요약하자면, 표면 기반 방법으로 회백질, 백질과 뇌척수액 공간을 분획화한 후에 회백질과 백질 경계 사이의 거리를 측정한다. 모든 영상은 피질 접힘 양상에 정렬된 표면 기반의 평균화 기법을 사용하여 공통의 표면 판형에 정렬시킨다. 자동으로 계산된 백질, 회백질과 뇌척수액 공간의 경계는 T1 증강 영상 공간에 놓여져 시각적으로 확인한다. 유의한 이상이 관찰되면 FreeSurfer 패키지에 포함된 Freeview 프로그램을 이용하여 조정점 삽입을 통한 수동 교정과 재구성 및 재확인하는 과정을 반복하였다.
ㅔ구성된 표면 기반 지표에 Yeo 등8)이 설정한 일곱 개 네트워크 지도를 이용하였으며, 각 네트워크의 평균 피질 두께는 표면적을 감안한 좌우 반구 두께의 조화평균을 이용하였다. 최종적으로 시각(visual), 체성운동(somatomotor), 등쪽 주의력(dorsal attention), 배쪽 주의력(ventral attention), 변연계(limbic), 전두두정(frontoparietal), 디폴트(default) 네트워크를 구성하는 영역의 피질 두께가 결정되었다. 각 영역의 결정된 표면적에 따라 회백질 부피가 계산되며, 이렇게 결정된 회백질 부피는 추정 전체 두개강내 용적(estimated total in-tracranial volume, eTIV)을 이용한 공변량 방법으로 보정한 값을 이용하였다. 정점 기반 분석(vertex-wise analysis)은 대상자의 재구성된 대뇌의 부풀린 피질 표면의 두께 지도를 통해 이루어졌으며, 이 두께 지도는 10 mm 반값전폭 가우스 커널을 통해 편평화하였다. 중심화된 연령을 공변수로 입력한 FreeSufer의 MRI-GLMFIT 절차를 이용하였으며, 이를 통하여 양 반구의 모든 정점상의 효과 크기와 방향성을 시각화할 수 있었다. 다중 비교에 대한 조정을 위해 허위발견율(false discovery rate, FDR)은 q < 0.05로 설정하였다.

통계분석
ㅔ통계분석은 CRAN R 통계 패키지 version 2.15.3(http://r-project.org)과 효과 크기 분석을 위한 effsize version 0.7.0 등 필요한 R 패키지 라이브러리를 이용하였다. 산출된 각 네트워크별 피질 두께, 표면적, 회백질 부피의 집단 비교는 F 검증을 통하여 두 표본의 분산이 다르지 않음을 확인한 후 Student's t-검정을 이용하였으며, 일곱 개 관심 네트워크의 반복 다중 비교에 따라 본페로니 교정을 수행한 교정된 p값(corrected p)을 사용하였고, 유의수준은 0.05 이하로 하였다. 또한 집단 간 차이의 효과 크기를 비교하기 위하여 Cohen's d 값을 이용하였다.

결ㅔㅔ과

ㅔ연구 참여자의 일반적인 특성은 이전 연구에서 기술되었다.21) 모두 40~63세 사이의 중년 남성으로 체중 이외에 일반 인구학적 특성의 집단 차이는 관찰되지 않았다.
ㅔ일반 평균 비교 시 모든 네트워크를 구성하는 피질에서 알코올 집단이 대조집단에 비해 유의하게 얇은 피질 두께를 보였다(uncorrected p < 0.05). 반복 측정을 고려하여 유의성을 보정하였을 때에는 시각, 체성운동, 등쪽 주의력, 배쪽 주의력 네트워크에서 알코올 집단이 대조집단에 비해 유의하게 얇은 피질 두께를 보였다(corrected p < 0.05). 한편 변연 네트워크와 전두두정 네트워크는 일반 비교에서는 유의하였으나 보정할 경우 유의성이 감소하였으며(두 네트워크 모두 cor-rected p = 0.06), 디폴트 모드 네트워크는 두 집단 사이에 피질 두께의 차이가 관찰되지 않았다(corrected p = 0.12). 효과 크기를 이용하여 비교하였을 때 배쪽 주의력, 등쪽 주의력, 체성운동, 시각 네트워크 순으로 집단 사이의 차이가 관찰되었다.
ㅔ모든 네트워크 영역에서 피질 면적의 집단 차이는 관찰되지 않았다. 반면에 피질 부피는 전 영역에서 유의한 집단 차이가 관찰되었는데, 특히 디폴트 모드 네트워크에서 차이가 두드러졌으며, 이어 배쪽 주의력, 체성운동, 전두두정, 변연계, 등쪽 주의력 및 시각 네트워크 순으로 효과 크기가 감소하였으며(Table 1), 이러한 양상은 정점 기반 분석에서도 확인되었다(Fig. 1).

고ㅔㅔ찰

ㅔ저자들은 같은 대상을 이용하여 기능성 뇌자기공명영상을 통한 대뇌연결성을 확인하였는데, 그 결과 디폴트 모드나 현출(salience) 네트워크 연결성의 집단 차이는 관찰되지 않았고 실행 조정 네트워크 중 특히 대상-덮개 네트워크와 일부 등쪽 주의력 네트워크의 집단 간 연결성 차이를 관찰하였다.22) 이러한 결과의 맥락에서, 구조 지표 중 표면적이나 회백질 부피보다 피질 두께가 이와 유사한 영역의 집단 차이를 보이고 있어 지역의 기능을 반영하는 더 유용한 지표로 볼 수 있을 것이다.
ㅔ앞서 언급하였듯이 회백질 부피는 피질 표면적과 두께의 곱으로 결정되는데, 이 두 변인들은 각기 독립적인 유전과 발달의 영향에 의해 진행하며 노화나 퇴행 질환에 따른 변화도 구분되어 변화한다.
ㅔ이번 연구에서 알코올에 의한 영향은 주로 피질 두께에 집중되는 것으로 보이며, 표면적에는 별다른 영향을 주지 않았다. Rakic23)은 표면적은 피질 기둥(cortical column)의 수에 따라 결정되며 피질 두께는 각 기둥이 가진 신경원의 수에 의해 결정된다고 하였는데, 이에 따르면 알코올에 의한 복합적인 신경 퇴행 효과는 신경원에 직접적인 영향을 미쳐 피질 두께를 유의하게 감소시킬 수 있으나 피질 기둥과 같은 표면적에 미치는 영향은 미미한 것으로 보인다.
ㅔ구조 공학적으로 표면적이 넓을수록 지점 간의 거리가 길어지면서 연결성은 감퇴한다. 이번 연구에서 통계적으로 검증되지는 않았지만, 디폴트 모드 네트워크를 구성하는 영역의 표면적의 집단 차이는 다른 네트워크를 구성하는 영역의 표면적의 집단 차이보다 상대적으로 컸다. 기능적 자기공명영상을 이용하여 휴지기 네트워크 연결성을 확인했던 이전 연구의 디폴트 모드 네트워크에서는 연결성의 집단 차이가 나타나지 않았었다.18) 그런데 이번 구조 분석에서는 이 네트워크를 구성하는 피질 영역의 회백질 부피의 집단 차이가 뚜렷하였다. 여기에는 알코올 집단에서 보인 상대적으로 큰 표면적의 영향이 작용하였을 것으로 추정할 수 있으며, 이는 문제 음주에 따른 직접적인 영향보다 내인적 표현형이나 발달과정의 차이와 같이 이전부터 결정된 특성일 수 있겠다.24)
ㅔ디폴트 모드 네트워크에서의 결과와 달리 등쪽 혹은 배쪽 주의력 네트워크를 구성하는 영역은 피질 두께나 회백질 부피에서 더욱 뚜렷한 집단 차이를 보였으며, 이 네트워크는 이전 연결성 연구에서 뚜렷한 집단 차이를 보였던 영역들과 상당 부분 중복된다.
ㅔ알코올에 의한 직접적인 신경독성이나 지속적인 음주에 따른 영양 결핍으로 인하여 전반적인 영역의 구조적 손상이 일어나며, 여기에는 표면적보다 주로 피질 두께가 전반적으로 감소하였을 것으로 추정할 수 있다. 충분한 기간의 금주를 통하여 나타나는 구조적 회복에서 디폴트 모드 네트워크를 구성하는 영역의 피질 두께 회복이 다른 영역에 비해 먼저 시작되어 대뇌 연결성과 같은 기능의 정상화가 이루어지는 것으로 보인다. 충분한 기간 동안의 금주를 통하여 나타나는 구조 회복은 주로 측두엽, 시상, 뇌간, 소뇌, 뇌량, 전대상엽, 뇌섬엽, 피질하 백질 등에서 나타나는데, 이러한 영역들은 디폴트 모드 네트워크를 구성하는 영역과 상당 부분 연관된다.25) 결국, 디폴트 모드 네트워크에서의 피질 두께 회복이 다른 영역에 비해 먼저 시작되어 대조군과의 차이가 사라졌다고 추정할 수 있다. 피질 두께 회복은 대뇌 연결성과 같은 생물학적 표지자로 확인이 가능한 기능 회복으로 이어지며 자서전적 기억이나 삽화 기억, 사회적 맥락에 따른 정서와 같은 디폴트 모드 네트워크의 기능을 반영하는 영역이 금주를 통해 상대적으로 빨리 회복되는 임상적인 관찰에 부합한다.26)
ㅔ반면에 배쪽 및 등쪽 주의력 네트워크와 같은 과제 양성 네트워크 영역의 구조 회복은 아직 완료되지 못하였다. 이러한 영역은 선택적 및 지속적 주의력, 특히 과제의 유형과 해결 전략을 유지하는 것과 같은 특정 인지기능을 담당하는데, 이러한 인지 요소가 주관적 갈망감에 중요하다는 이전 보고를 고려할 때 문제 음주 후 상대적으로 장기간 지속되는 갈망 현상과 이에 따른 재발과 연관될 수 있을 것이다. 이와 더불어 이 영역과 상당 부분의 영역을 공유하는 실행 조절 네트워크는 대뇌의 보상 회로와도 연결되어 있어,27) 의존의 생물학적 기반의 손상은 상대적으로 오래 지속된다고 볼 수 있다.
ㅔ이전 연구와 마찬가지로 모든 네트워크 영역에서 표면적의 집단 차이는 뚜렷하지 않았다. 피질 부피와 전반적인 인지 능력의 유전적 연관성은 피질 두께보다 표면적에 더 영향을 받을 정도로 유전적 측면에서 중요하다.15) 또한 정상 노화 과정에서 피질 두께와 함께 표면적도 감소하지만 표면적과 피질 두께는 부적 상관관계를 보이는데, 이는 대뇌의 연결성을 촉진하기 위하여 표면적과 뇌 주름을 최대화하려는 시도의 산물이라고 설명한다.16) 그럼에도 불구하고 이번 연구에서는 표면적의 유의한 역할을 확인하지 못하였다. 이번 대상군의 피질 표면적은 문제 음주에 의한 신경 독성이나 퇴행과 같은 후천적 변화보다는 신경발달 과정의 영향이 더 컸을 가능성을 시사한다.24) 그러나 피질 표면적의 임상적 가치 역시 부정할 수 없으며, 보정되지 않은 통계량에서 일부 집단의 차이를 완전히 배제할 수 없기 때문에 제한된 표본수에서 차이가 확인되지 않았을 가능성도 있다. 한편 표면적은 백질의 부피에 영향을 받는다. 알코올 집단의 백질 부피는 대조 집단에 비해 유의하게 작다. 따라서 표면적의 집단 차이는 백질 부피의 집단 차이에 기인했을 가능성도 있다. 피질 두께와 달리 표면적의 차이는 보다 미묘하고 다양한 요인을 고려해야 할 것으로 보여 향후 확장된 표본을 대상으로 백질 등 다른 부피 지표를 보정한 보완 연구가 필요하다.
ㅔ본 연구의 제한점으로 우선 결론을 내리기에 다소 부족한 표본수의 문제가 있다. 특히 표면적의 집단 차이와 같이 미묘한 문제들을 확인하기 위해서는 보다 확장된 표본을 통한 검증이 필요하다. 알코올 집단의 금주 기간이 최소 3개월부터 최대 20개월까지 개인 차이의 폭이 비교적 컸기 때문에 금주에 따른 일관된 변화를 반영하지 못할 수 있었다. 알코올 집단의 뇌 부위별 부피 혹은 피질 두께와 금주 기간과의 상관관계는 관찰되지 않았는데, 이 역시 적은 표본수에 따른 한계일 수 있어 보완 연구가 필요하다. 또한 입원 환자를 대상으로 하여 항갈망제나 진정수면제와 같은 약물 복용을 통제하지 못하였고, 배제 기준에 해당하는 주요 정신장애와 기분장애, 다른 물질관련장애 이외의 경미한 동반질환이 결과에 끼치는 영향을 충분히 고려하지 못하였다. 따라서 이번 연구는 알코올 의존 상태에서 입원을 통하여 금주를 유지하면서 정신의학적 치료를 받고 있는 남성 환자의 3~20개월 동안의 변화 과정에 국한하여 이해해야 할 것이다.
ㅔ결론적으로 3개월 이상 금주한 알코올 의존 남성 환자는 대조 집단에 비해서 전체 휴지기 네트워크를 구성하는 영역의 대뇌 피질 부피가 작았다. 그러나 표면적은 전체 네트워크를 걸쳐 집단 차이가 관찰되지 않았으며, 피질 두께는 디폴트 모드 네트워크를 구성하는 영역을 제외한 모든 네트워크에서 집단 간 차이를 보였고 알코올 집단이 유의하게 얇았다. 피질 두께의 집단 차이는 배쪽 주의력 네트워크에서 가장 뚜렷하였고 등쪽 네트워크, 체성 운동, 시각 네트워크 순이었다. 각각의 네트워크 기능을 고려할 때, 문제 음주에서 회복되는 과정에서 관찰되는 인지와 정서 변화, 갈망과 재발에 관여하는 생물학적 근거를 제시하였다.