Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
1980년대에 의학에서 실용화된 자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging；MRI)은 전산화단층촬영술(Computed Tomography；CT)보다 시상면(sagittal plane), 관상면(coronal plane), 축상면(axial plane)등 다양한 단면을 제공하고, 회질과 백질 사이를 뚜렷하게 구분해 주며, 방사선에 노출되지 않아 무해하여 반복적으로 추적조사를 가능케하여 뇌 구조연구에 획기적인 발전을 가져다주었다(임태환 1992). 특히 최근의 고해상도(high-resolution) MRI의 등장으로 미세한 뇌구조물의 연구가 가능하게 되었으며, 컴퓨터의 발달에 힘입어 3차원적 뇌영상의 재구성은 뇌열구(sulci)와 뇌회(gyri)의 형태 이상도 알 수 있게 하였다(Pearson과 Marsh 1993). 이런 자기공명영상은 여러가지 정신질환의 연구에 다양하게 적용되고 있는데, T1 강조영상(T1-weighted image)이 좋은 해부학적 해상도를 제공해 주로 구조물간의 비교연구에 사용되고 있는 반면, T2 강조영상(T2-weighted image)은 고신호광도(hyperintensity)의 형태로 나타나는 영역의 조직이상을 발견하는데 쓰이고 있다.
최근 양극성장애 환자군과 정상군간의 T2 강조영상에서 보이는 피질하 고신호광도(subcortical hyperintensity)의 출현빈도에 관한 뇌자기공명영상 비교연구에서, 두 군간의 유의한 차이를 증명하지 못한 일부 연구가 있기는 하나(Strakowski등 1993；Brown등 1992), 대체로 정상군에 비해 환자군에서 피질하 고신호광도의 출현빈도가 높다는 증거가 축적되고 있다(Altshuler등 1995；Alyward등 1994；Figiel등 1991；Swayze등 1990；Dupont등 1990). Altshuler등(1995)은 양극성장애에 관한 구조적 진단기준을 만족시킨 환자군과 정상군과의 피질하 고신호광도의 출현빈도를 비교한 8개 논문(양극성장애 198명, 정상군 307명)에 대하여 메타분석(meta-analysis)을 시행했는데, 환자군에서 통계적으로 유의하게 발현빈도가 높음을 보고하였다.
그러나 T2 강조영상에서 보이는 피질하 고신호광도가 양극성 장애에서 어떠한 임상적 의미를 가지는가에 대해서는 현재까지 뚜렷한 정설이 없는 상태인데, 지금까지의 연구들을 살펴보면, Woods등(1995)은 양극성장애 환자군의 고신호광도 정도(severity)가 정상군에 비해 심하고 연령과 유의한 상관관계가 있었으나 유병기간이나 입원횟수와는 연관이 없었다고 보고하였고, Dupont등(1995)은 양극성장애 환자군, 단극성장애 환자군, 그리고 정상군을 비교한 연구에서 양극성장애 환자군의 고신호광도 발현빈도가 다른 군들에 비해 높고, 고신호광도를 보인 환자군이 그렇지 않은 군에 비해 입원 횟수가 유의미하게 증가되어 있어 병의 정도가 상대적으로 심각함을 주장하였다. Fujikawa등(1995)은 정동장애 환자들을 조기발병(early-onset) 정동장애군과 후기발병(late-onset) 조증군으로 나누어 비교하였는데 후기발병군의 고신호광도 발현빈도가 조기발병군에 비해 통계적으로 유의미하게 높았음을 보고하면서 자신들의 결과가 후기발병군의 반 수 정도가 기질적인 원인을 가진 이차성 조증(secondary mania)일 수 있음을 시사한다고 주장하였다.
최근 Hickie등(1995)은 37명의 심한 주요우울증환자를 대상으로 피질하 고신호광도와 인구학적, 임상적 변수들간의 상관관계를 연구하였는데, 피질하 고신호광도를 보인 환자군이 정상군에 비해 연령이 높고, 발병연령이 늦으며, 정동장애의 가족력이 적고, 그리고 전반적인 치료결과가 떨어지는 것으로 보고하였다. 그들은 자신들의 결과가, 일부 만발성 우울증 환자군에서 보이는 특정한 발병연령와 경과 등의 임상양상이 조기발병 정동장애에 주된 영향을 주는 유전적 요인보다는 피질하 고신호광도를 유발시킨 노화(aging)나 신경변성(neurodegeneration)같은 요인에 의해 결정된다는 가설(Alexopulos등 1993；Krishnan등 1991)을 지지한다고 주장하였다.
현재까지의 이러한 결과를 요약해보면, 양극성 장애에서 보이는 피질하 고신호광도는 Hickie등(1995)이 주요우울증환자를 대상으로한 연구에서 주장하듯이, 환자의 나이가 많고, 발병연령이 늦은 환자에서 나타나면서 노화나 신경변성과 같은 원인에 의하여 나타나고, 이것이 양극성 장애를 유발시켰을 가능성이 가장 높은 것으로 추정된다. 본 연구자들은 이러한 가정하에 피질하 고신호광도와 임상변수간의 연관성이 존재하는가 규명하기 위하여, 서울대학병원에 입원한 양극성장애 환자를 대상으로 뇌자기공명영상에서의 피질하 고신호광도 소견을 평가하였고, 위 결과를 환자들의 인구학적 정보 및 임상적 특징과 연관시켜 분석하였다.
연구대상 및 방법
1. 연구대상
연구대상은 서울대학교병원 신경정신과에 1993년 3월부터 1995년 3월사이에 입원한 환자중 퇴원시 양극성장애로 진단되고 뇌자기공명영상검사를 시행한 32명을 대상으로 하였다. 이중 남자가 18명, 여자가 14명이었으며, 연령은 15세에서 81세 사이였고, 전체평균은 32.5±16.2세였다. 18명 남자환자들의 평균나이는 30.5±11.6세였고, 14명 여자환자들의 평균나이는 35.0±20.9세였다. 연구군에 대한 진단은 DSM-Ⅲ-R(American Psychiatric Association 1987)의 진단기준에 의거하여 내려졌다.
2. 연구방법
1) 임상변수평가
인구학적 변수로는 성별, 나이, 키, 그리고 교육정도가, 위험인자로는 고혈압, 관상동맥질환, 당뇨, 중풍, 흡연, 고지혈증, 그리고 음주 기왕력이 조사에 포함되었고, 위 변수들을 피질하 고신호광도를 보인 환자군과 고신호광도를 보이지 않은 환자군사이에서 비교하였다. 두 군사이의 임상적 특징을 비교하기 위해 정동장애 가족력유무, 환청, 망상 등의 정신병적 증상유무, 발병연령, 유병기간, 이전의 재발횟수, 첫 삽화의 조울증 또는 우울증 여부, 최근 삽화의 기간, 그리고 최근 입원의 입원기간을 조사하였다. 더불어 전반적인 치료성과(Global Outcome Scale：GOS)는 5단계 평가(악화 1점, 변화 없음 2점, 약간 호전 3점, 매우 호전 4점, 정상 회복 5점)로 퇴원시 주치의가 평가한 점수와 주치의가 아닌 다른 정신과의사가 의무기록을 통하여 후향적으로 평가한 점수를 합산한 점수로 정량화하였다. 위 변수들도 피질하 고신호광도를 보인 환자군과 고신호광도를 보이지 않은 환자군사이에서 비교하였다.
2) 자기공명영상분석
환자 뇌 촬영에 사용된 자기공명영상기는 5종류였다. 각각 Goldstar 0.5T(TR/TE 2500/100, Matrix size 256×180, 5mm thick)로 7명, Goldstar 2.0T(TR/TE 2500/90, Matrix size 256×210, 5mm thick)로 10명, Siemens 1.0T(TR/TE 5000/90-119, Matrix size 190×256, 5mm thick)로 8명, Siemens 1.5T(TR/TE 3700-6000/90-96, Matrix size 192×256, 5mm thick)로 6명, 그리고 GE 1.5T(TR/TE 3700, Matrix size 256×224, 5mm thick)로 1명이 촬영되었다. 여기서 얻은 축상(axial) 뇌 T2 강조영상을 Coffey등(1990)이 만든 고신호광도 척도에 따라 2명의 신경방사선전공 전문의가 상의하여 평가하였다. Coffey의 고신호광도 척도는 피질하 고신호광도를 뇌실주변백질(periventricular white matter), 심부백질(deep white matter), 그리고 피질하 회백질핵(subcortical gray matter nuclei)으로 각각 나누어 평가하게 되어 있는데, 구체적 기준은 다음과 같다. 1) Periventricular hyperintensity, grade 0＝absent, 1＝caps or pencil-thin lining, 2＝smooth halo, 3＝irregular periventricular hyperintensity extending into the deep white matter 2) Deep white matter hyperintensity, grade 0＝absent, 1＝punctate foci, 2＝beginning confluence of foci, 3＝large confluent areas 3) Changes in the subcortical gray matter nuclei(basal ganglia, thalamus), absent Vs. present, & single Vs. multiple, left-right asymmetries).
그리고 평가시 환자에 관한 정보는 방사선과 전문의에게 공개되지 않았다.
3) 통계처리
통계 프로그램은 SAS를 사용하였고, 평균값의 비교에는 Wilcoxon ranked sum test, 비연속변수의 분석에는 2-tailed Fisher’s exact test를 사용하였다. 그리고 연령과 정량화된 고신호광도 점수간의 Spearman 상관분석(correlation analysis)을 시행하였고, 자기공명영상기 종류에따른 고신호광도 점수의 비교에는 Kruscal-Wallis test를 시행하였다.
결과
1. T2 강조-고신호광도(T2-weighted hyperintensities)
Fig. 1은 양극성장애환자의 뇌자기공명영상에서 보이는 T 2 강조-고신호광도 소견이다. 32명의 환자중 뇌자기공명영상에서 T2 강조-고신호광도를 보인 환자의 수는 7명(21.8%)이었다. 그러나 8명의 40세이상 환자중 T2 강조-고신호광도를 보인 환자의 수는 5명으로 62%에 이르렀다. 뇌실주변백질(periventricular white matter) 고신호광도를 보인 환자의 수는 3명이었고, 심부백질(deep white matter) 고신호광도를 보인 환자의 수는 6명이었다. 그러나 피질하 회백질핵(subcortical gray matter nuclei)에서는 고신호광도 소견이 발견되지 않았다. 고신호광도 척도의 점수는 5점이 1명, 3점이 1명, 2점이 2명, 그리고 1점이 3명이었다. 고신호광도의 분포에 관한 평가에서는 5명이 양측대칭성이었고, 일측성인 경우는 우반구, 좌반구에 각각 1명씩 고신호광도 소견이 관찰되었다. 그리고 1명을 제외하고는 multiple한 소견을 보였다. 자기공명영상기 종류에 따른 고신호광도 점수의 비교는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Kruscal-Wallis test, p＝0.46).
2. 인구학적 변수 및 위험인자
Table 1에 결과를 요약하였다. 자기공명영상에서 고신호광도 소견을 보인 환자군의 평균나이는 50.5±21.2세였고, 소견을 보이지 않은 환자군의 평균나이는 27.4±10.3세로 두 군간에 통계적으로 유의한 차이를 보였다(Wilcoxon ranked sum test, p＝0.007). 연령과 정량화된 고신호광도 점수간의 상관분석에서도 통계적 유의성을 보였다(r＝0.51, p＝0.0026). 환자군의 평균신장은 165.1±6.9세였고, 두 군간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(160.7±9.7 versus 166.4±5.6, p＝0.16). 교육정도는 고졸미만을 1점, 고졸을 2점, 대학재나 중퇴를 3점, 대졸을 4점, 그리고 대학원이상을 5점으로 정량화 하였는데 평균은 2.8±1.2였고, 두 군사이에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(2.5±1.3 versus 2.8±1.2, p＝0.65). 위험인자에 관한 평가에서는 전체환자중 고혈압력을 가진 환자가 1명(3.1%), 흡연력을 가진 환자가 12명(37.5%), 그리고 음주력을 가진 환자가 6명(18.7%)이 있었고, 두 군간의 비교에서 유의한 차이는 없었다. 이외에 관상동맥질환, 당뇨, 중풍, 고지혈증 기왕력을 가진 환자는 없었다.
3. 임상적특성
Table 2에 결과를 요약하였다. 첫 삽화의 발병연령의 비교에서는 두 군사이에 통계적으로 유의한 차이를 보였다(37.4±16.5 versus 21.9±7.5, p＝0.01). 전체환자중 22명(68.7%)에서 망상이나 환청등의 정신병적 증상을 보였는데, 고신호광도를 보인 환자군에서는 100%가 정신병적 증상을 보인 반면, 고신호광도를 보이지 않은 환자군에서는 60%만이 정신병적 증상을 보여, T2 강조-고신호광도를 보인 환자군에서 정신병적 증상의 빈도는 증가되는 경향을 보였다(p＝0.06). 전체환자중 정동장애 가족력이 있었던 환자는 43.7%였는데, T2 강조-고신호광도를 보이지 않은 환자군에서는 52.0%에서 정동장애 가족력이 있었던 반면, 고신호광도를 보인 환자군에서는 14.3%만이 정동장애 가족력이 있어, 고신호광도가 없는 환자군에서 가족력이 높은 경향을 보였다(p＝0.01).
이외에 유병기간, 이전의 재발횟수, 첫 삽화의 조울증 또는 우울증 여부, 최근 삽화의 기간, 최근 입원의 입원기간, 그리고 치료성과의 비교에서는 두 군간에 통계적 유의성을 발견할 수 없었다.
고찰
본 연구에서 전체 32명 양극성장애환자중 피질하 고신호광도를 보인 환자의 수는 7명으로 21.8%였다. 이것은 양극성장애 환자군과 정상군간 피질하 고신호광도의 출현빈도를 비교한 연구중 양극성장애 환자군에서 66%의 피질하 고신호광도를 보인 Altshuler등(1995)의 연구결과나 59%를 보인 Alyward등(1994)의 결과에 비해서 적은 숫자이다. 우울증환자를 대상으로 시행된 Hickie등(1995)의 연구에서도 60% 이상의 환자가 피질하 고신호광도를 보이는 것으로 보고하였다. 이런 차이를 보인 이유로서 생각할 수 있는 요인은 연구에 참여한 환자군의 평균연령의 차이이다. 우리 연구에 참여한 양극성장애환자군의 평균연령이 32.5세인 것에 비해서 앞의 연구들은 각각 41.6세, 39.3세, 그리고 63.4세의 평균연령을 보였다. 우리 환자중 40세이상을 대상으로했을 때는 62%가 피질하 고신호광도를 보여 앞의 다른 연구들과 비슷한 수치를 보였다. 특히 이는 피질하 T2강조-고신호광도를 보인 환자군과 그렇지 않은 환자군을 나누어 본 결과로 더욱 뒷받침되고 있다. 피질하 고신호광도를 보인 환자군이 그렇지 않은 환자군에 비해 연령이 높고 발병연령이 늦었다. 또한 연령과 고신호광도와는 정상관계가 있는 것으로 나타나, 결국 나이가 많을수록, 발병연령이 높을수록 고신호광도가 높게 나타단다고 추정할 수 있다. 조기발병군과 후기발병군을 나누어 비교한 Fujikawa등(1995)의 연구에서도 조기발병 정동장애군은 25%의 고신호광도 발현빈도를 보인 반면 후기발병 조증군은 65%의 발현빈도를 보였다.
피질하 고신호광도를 보인 환자군과 그렇지 않은 환자군에서의 또 다른 차이점은, 정신병적 증상의 발현 빈도가 고신호광도를 보인 군에서 높고, 정동장애 가족력의 빈도는 오히려 낮았다. 위 결과는 서론에서 언급했던 Hickie등(1995)의 우울증 환자를 대상으로한 연구와 유사한 면이 있는데 그들은 피질하 T2 강조-고신호광도가 높은 연령, 늦은 발병연령, 그리고 적은 정동장애 가족력등의 임상적 특징과 연관이 있는 것으로 보고하였다. 그러나 치료성과에서는 두 군간의 차이가 없었고, Dupont등(1995)의 연구에서 보고된 고신호광도를 보인 환자군에서의 입원 횟수의 증가도 본 연구에서는 관찰되지 않았다. 그렇지만 대체적으로 위 결과들은 두 군간에 원인론적 또는 임상적 차이가 존재함을 시사한다. 정동장애 가족력이 피질하 고신호광도를 보인 군에서 적었다는 것은 서론에서 언급한 것처럼 유전적 소인보다는 이차적인 뇌 손상에의한 발병기전에 관한 가설을 지지한다고 볼 수 있는데 다음과 같은 가정이 가능하겠다. 즉 피질하 고신호광도를 어떤 요인에 의한 뇌 손상의 방사선과적 증거로 볼 때, 그 손상의 정도가 시간이 흘러감에 따라 축적되어 일정한 수준을 넘어서면 일부군에서는 증상을 발생시키는데, 그것이 인간의 정신작용과 연관된 뇌의 특정 영역을 손상시켰을 때는 정신과적 증상, 특히 그 중에서도 양극성장애의 증상으로서 나타날 수 있다는 것이다. 이번 연구에서 평균나이뿐 아니라 발병연령도 피질하 고신호광도를 보인 환자군에서 더 높게 나온 것도 위 가정을 지지하는 결과로 볼 수 있겠다. 더불어 환자들의 연령과 고신호광도 정도간에 통계적으로 유의미한 양의 상관관계를 보였는데 이 또한 앞의 가정을 지지하는 결과이다. 연령증가가 피질하 고신호광도 발현의 주요한 위험인자임은 여러 연구(Minuera등 1995；Jernigan등 1990；Awad등 1986))에서 보고된바 있는데, Woods등(1995)은 양극성장애 환자군이 정상군에 비해 고신호광도 정도와 연령증가사이에 강한 상관관계를 보였음을 보고한 바 있다.
한편 최근 피질하 고신호광도의 병리생리학적 연구도 병행되고 있는데, 사후뇌부검 연구(post-morterm brain study)에서는 동맥경화증(arteriosclerosis), 혈관주변부 확장(dilated perivascular space), 혈관팽창증(vascular ectasia), 신경교증(gliosis), 탈수초화(demyelination), 수초창백증(myelin pallor), 그리고 소경색(small areas of infarction) 등의 소견이 관찰되고 있고(Chimowitz등 1992；Braffman등 1988；Marshall등 1988；Kirkpatrick등 1987；Awad등 1986), 자기공명분광법(magnetic resonance spectroscopy；MRS), 양전자방출단층촬영(positron emission tomograohy；PET), 단일광자방출전산화단층촬영(single photon emission computerized tomography；SPECT) 등의 기능적 영상촬영 기법을 MRI와 함께 시행한 연구에서는 만성허혈(chronic ischemia), 산소공급 감소(decreased oxygen supply), 그리고 세포에너지 대사장애(impaired cellular enegy metabolism) 등을 시사하는 결과를 보이고 있다(Sappey-Marinier등 1992；Meguro등 1990；Yamauchi등 1990). Oppenheimer등(1995)은 뇌 자기공명영상에서 회백질 고신호광도를 보이고 특별한 증상이 없는 사람을 대상으로 양성자 자기공명분광법(proton-MRS)과 게돌리움(Gadolium)-DTPA를 사용한 관류-강조(perfusion-weighted) MRI를 시행하였는데, MRS에서는 N-acetyl asparate level이 떨어져 신경 또는 축삭의 손실(neuronal/axonal loss)을 시사하였고, 관류연구(perfusion study)에서는 뇌 혈류량(cerebral blood volume)이 감소한 소견이 나왔다. 이 결과들은 상당수의 T2 강조-고신호광도의 근원적인 원인이 신경또는 축삭의 손실이고 그런 변화중 일부는 만성허혈에 기인한 것일지도 모른다는 추측을 가능케하는데 이 또한 위에 언급한 가정을 지지한다고 볼 수 있겠다.
요약해 보면 발병연령이 늦은 양극성장애 환자의 상당수에 발견되는 피질하 고신호광도는 노화나 만성허혈 등에의한 신경손상의 방사선과적 소견일 가능성이 있고, 이것이 일부 발병 연령이 늦은 양극성장애의 경과나 임상양상 등을 결정짓는 요소일 수 있으며, 상기 환자들은 유전적요인에 주로 영향을 받는 조기 발병군과는 치료경과 등의 여러 양상이 다를 수 있다는 것이다. 위 가설을 확증하기 위해서는 앞으로 보다 정확한 인구학적, 임상적 변수들의 비교를 위해 보다 많은 수의 대조군과 환자군을 대상으로한 전향적 연구가 요구되고, 더불어 보다 진보된 피질하 고신호광도에 관한 병태생리학적 연구가 병행되어야할 것이다.
끝으로 본 연구의 연구방법론적 문제를 지적해보면, 첫째로는 본 연구가 후향적 연구라는 한계점으로 인하여 서로 다른 5대의 자기공명촬영기가 연구에 사용되었다는 것이다. 비록 통계적으로는 기기간 고신호광도의 점수에 유의한 차이가 없었으나, 연구 결과에 교란 변수로 작용했을 가능성을 배제할 수 없다. 둘째로는 피질하 고신호광도를 보인 환자군과 그렇지 않은 환자군의 숫적 차이인데, 비모수적 통계기법을 사용하기는 했으나, 이 또한 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다.
이와 같은 연구방법론적 한계점으로 인하여 본 연구가 예비적인 연구 수준을 벗어나지 못하고 있기는 하나, 양극성장애 환자에게서 흔히 보이는 피질하고신호광도의 임상적 의미를 부분적으로나마 제시했다는 것이 본 연구의 의의가 되겠다.
요약
서울대학교병원 신경정신과에 입원하여 뇌자기공명영상촬영을 시행한 32명(남자 18명, 여자 12명)의 양극성장애환자를 대상으로 피질하 T2 강조-고신호광도의 임상적 변수에 관한 연구를 시행하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
1) 32명의 환자중 피질하 고신호광도를 보인 환자의 수는 7명(21.8%)이었고, 8명의 40세 이상의 환자중에서는 5명(62%)이 고신호광도를 보였다.
2) 피질하 고신호광도를 보인 환자군이 그렇지 않은 군에 비해 통계적으로 유의한 수준으로 연령이 높았고(p<0.01), 연령과 정량화된 피질하 고신호광도 점수와의 상관분석에서도 유의한 양의 상관관계를 보였다(r＝0.51, p<0.01).
3) 피질하 고신호광도를 보인 환자군에서 정신병적 증상의 빈도는 증가되고(p＝0.06), 정동장애 가족력의 빈도는 감소한 경향을 보였다(p＝0.01).
이상의 결과는 발병연령이 늦은 양극성장애 환자의 상당수에서 발견되는 피질하 고신호광도가, 유전적요인에 주로 영향을 받는 조기 발병군과는 다른 경과나 임상양상 등을 보이는 만발성 양극성장애 환자의 원인적 요소일 수 있다는 가설을 뒷받침해주는 소견이다.