Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
1950년대 초 chlorpromazine의 출현은 정신분열증 환자의 치료에 있어 획기적인 계기가 되었으며 나아가 정신분열증의 병인론 추구에 근본적인 생물학적 paradigms를 제공하였다. 초기연구에서 항정신병약물이 도파민 신경전도를 봉쇄할 뿐아니라(Anden등 1970；Carlsson과 Lindqvist 1963) 이 약물의 도파민 D2 수용체 봉쇄정도와 임상적 역가(clinical potency) 간에 상관성이 있음이 밝혀지면서(Creese등 1976；Seeman등 1975) 정신분열증 도파민 신경세포의 과다활성(overactivity)에 의해 생긴다는 도파민 가설이 대두되었다.
그후 정신분열증이 도파민 이외에 세로토닌, 노르에피네프린 등의 신경생화학체계의 이상과 관련된다는 여러 생화학적 가설과 함께 약물치료반응을 검증하기 위하여 정신분열증 환자의 체액에서 신경전달물질과 그 대사물질을 측정하는 연구가 광범위하게 시행되었다. 특히 항정신병약물을 복용하는 정신분열증 환ㅈ에서 정신병 증상의 호전정도와 뇌척수액에서 도파민의 주요 대사물인 homovanillic acid(이하 HVA) 농도의 감소정도와 유의한 상관성이 있다는 연구결과들(Bowers와 Heninger 1981；Post등 1975；Sharma등 1989)은 도파민가설을 지지하였다. 그러나 일부 뇌척수액 연구에서는 정신분열증 증상과 HVA농도 사이에 유의한 관련성을 발견하지 못했으며(Berger등 1980；Rimon등 1971), 특히 임상적으로 동일 환자에서 뇌척수액 검사를 반복시행하기 힘들다는 연구방법론상의 문제점도 제기되었다(Sharma등 1989). 따라서 1980년대 중반부터는 뇌척수액 연구와 함께 혈장에서 단가아민 대사물을 측정하는 연구가 주목받기 시작했다. 전형적 항정신병약물(typical antipsychotic drugs) 치료와 혈장 HVA의 변화에 대한 주요 연구결과들을 요약해 보면 약물투여 초기 수일내에는 혈장 HVA농도가 증가하고(Davidson등 1987；Davila등 1988), 수주간 투여한 후에는 기준치 농도 수준이나 그 이하로 감소한다고 보고되고 있다(Bowers등 1989；Change등 1988；Pickar등 1984). 또한 전형적 항정신병약물의 치료효과와 혈장 HVA농도의 감소 사이에 상관성이 있고(Chang등 1990；Davidson등 1991；Pickar등 1986), 혈장 HVA농도와 정신분열증의 양성증상 간에 정(positive) 상관성이 있다는 연구결과(Pickar등 1990)는 전형적 항정신병약물의 치료효과가 주로 도파만체계의 변화에 의함을 지지해 주었다.
그러나 일찌기 정신분열증 환자를 대상으로 시행된 사후뇌연구(Crow등 1979；Haberland와 Hetey 1987)와 뇌척수액 연구(Widerlov 1988)에서 정신분열증 환자의 도파민 항진을 발견할 수 없엇다고 보고된 바 있었다. 더우기 도파민 D2 수용체 차단작용이 강한 전형적 항정신병약물은 정신분열증 환자의 약 20∼30% 정도에서는 거의 치료적 효과를 보이지 않으며(Davis등 1980；Kane 1989), 특히 정신분열증의 음성증상에도 효과가 거의 미약하다는 연구결과는(Andreasen과 Olsen 1982) 저인분열증의 병인에 도파민 이외의 신경전달물질이 관여하거나 아니면 도파민 D2 이외의 다른 유형의 도파민 수용체가 중요한 역할을 할 가능성을 시사한다.
이런 관점에서 비정형적(atypical) 항정신병약물인 clozapine은 신경생화학적 병태생리 추구에 있어 새로운 지표를 제시하였다. Clozapine은 dibenzodiazepine계열의 약물로서 정신분열증의 양성증상은 물론 감정둔화, 무감동, 흥미결여 등의 음성증상에도 효과적이다. 또한 추체외로증상이나 지연성운동장애와 같은 신경계 부작용을 거의 유발하지 않는 것으로 알려져 주목을 받고 있다(Juul-Povlsen등 1985；Meltzer등 1989). 특히 기존 전형적 항정신병약물치료에 거의 치료반응을 보이지 않던 환자들에서 clozapine이 임상효과가 있음이 보고됨으로써(이흥식 등 1993；Kane등 1988；Meltzer등 1989) 정신분열증의 새로운 치료약물로 각광을 받고 있다. Clozapine은 chlorpromazine이나 haloperidol과 같은 전형적 항정신약물과는 달리 설치류에서 catalepsy를 거의 유발치 않고, 사람에서는 추체외로 증상을 거의 유발치 않는다는 점에서 비정형적 항정신병약물의 prototype으로 분류되고 있다(Meltzer등 1989). 또한 clozapine은 기존 항정신병 약물과 같이 도파민 수용체에 대한 전형적인 억제효과가 있을 뿐 아니라 특징적으로 세로토닌(5-HT) 수용체에 대한 강력한 길항효과를 나타낸다(Coward 1992；Richelson 1984). 이와 같이 우수한 임상효과를 보이는 clozapine의 특이한 약리적 특성을 근거로 정신분열증은 도파민 단일 신경전달물질 이상 자체에만 있는 것이 아니라 도파민-세로토닌 상호작용에 이상이 있을 것이라는 가설이 제기되고 있다(Meltzer 1989；Szymanski등 1993).
신경전달물질 상호작용에 관한 가설을 검증하는 대표적 방법으로는 HVA/5-HIAA(5-hydroxyindoleacetic acid) 및 HVA/MHPG와 같이 대사물 간의 비율을 측정하는 것이다. 만일 정신분열증의 병태생리에 단가아민 신경전달물질 상호작용이 중요한 역할을 한다면 약물치료에 따라 대사물 간의 연관성이나 비율이 변화가 있을 것으로 기대할 수 있다(Hsiao등 1993；Szymanski등 1993). 최근 Hsiao등(1993)은 전형적 항정신병약물치료의 치료효과의 뇌척수액 HVA 농도와 5-HIAA 농도는 각각 유의한 상관성이 없었던 반면 HVA/5-HIAA 농도비율과는 유의한 상관성이 있었다고 보고하였으며 이는 세로토닌 도파민 상호작용 가설을 지지해준다. 저자들은 이상의 연구결과들을 기초로 clozapine 약물투여가 중추 도파민체계에 미치는 영향을 보기 위해 혈장 HVA 농도, 중추 세로토닌체계에 대한 영향을 보기 위해 혈장 5-HIAA 농도, 그리고 중추 도파민-세로토닌 상호작용에 대한 영향을 보기위해 혈장 HVA/5-HIAA 농도비를 측정하여 이용하였다.
본 연구의 목적은 첫째, 도파민 수용체 뿐 아니라 세로토닌 수용체에 강력한 길항작용이 있는 clozapine 투여에 따른 혈장 HVA 농도, 혈장 5-HIAA 농도 및 혈장 HVA/5-HIAA 농도비에 유의한 변화가 있는가를 알아보고, 둘째, 정신분열증의 양성증상, 음성증상을 포함하여 각 증상들의 호전 정도와 혈장 HVA 농도, 5-HIAA 농도 및 HVA/5-HIAA 농도비의 변화율 사이에 상관관계가 있는가를 검증하며, 세째 clozapine 치료반응군과 치료비반응군 사이에 약물투여 전 기준 혈장 HVA 농도, 기준 혈장 5-HIAA 농도, 기준 혈장 HVA/5-HIAA 농도비, clozopine 투여 8주 후의 혈장 HVA 농도의 변화율, 혈장 5-HIAA 농도의 변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비의 변화율 각각에 차이가 있는 가를 검증하며 이를 통해 혈장 단가아민 대사물 변인들이 clozapine 투여에 따른 치료반응을 예측할 수 있는 지표로 의의가 있는 지를 검토하여 정신분열증 환자의 객관적인 항정신병 약물요법 지침에 도움을 주기 위하여 본 여구를 시행하였다.
대상 및 방법
1. 연구대상
광주 세브란스정신병원에서 입원치료를 받고 있는 환자를 대상으로 하였으며 포함기준은, 1) 연구에 동의한 환자, 2) 연령적으로 18세에서 45세 사이인 환자, 3) 지난 2년간 신체적으로 건강한 환자, 4) DSM-III-R(American Psychiatric Association 1987) 기준에 의해 만성 정신분열증 환자로 진단된 환자로 하였다.
제외기준은, 1) 간, 신장, 심장의 이상병력이 있는 환자, 2) 약물 알러지가 있는 환자, 3) 백혈구수치가 5000/mm3 이하이거나 과립혈구치가 2500/mm3 이하인 환자, 4) 기타 항정신병 약물치료에 의한 백혈구 감소증의 경력이 있는 환자, 5) 녹내장이나 전립선증이 있는 환자, 6) 임산부 및 수유부, 7) 약물 및 알콜남용의 과거력이 있는 환자, 8) 최근(8주내) depot 항정신병약물치료를 받은 경험이 있는 환자로 하였다.
2. 연구방법
1) 치료약물 투여
대상 환자는 clozapine투여시 혈액학적 부작용을 예방하기 위하여 매주 혈액검사를 시행하는데 동의한 자로 가족이나 환자가 clozapine투여를 원하는 경우로 하였다. Clozapine 첫 용량은 25mg을 취침전 1회로 2일간 복용시킨뒤 50mg을 bid로 2일간, 75mg을 tid로 2일간, 100mg을 tid로 2일간, 그 후부터는 환자의 임상상태 및 약물의 내약성에 따라 증량하며(약 2주에 걸쳐) 그 이후는 8주까지 일정용량을 유지하였다.
2) 임상증상의 평가
모든 임상평가는 1주 이상의 약물배출기간을 갖은 후 clozapine투약 직전에 기준평가를 하고 약물투여 후 매 2주 간격으로 8주까지 상기의 임상평가척도에 대한 평가를 시행하였다.
① PANSS평가
정신분열증 환자의 임상증상은 “Positive and Negative Syndrome Scale”(이하 PANSS로 약함)로 평가하였다. PANSS평가는 Kay등(1987)이 만든 엄격한 기준에 따라 시행되었다. 연구시작 전에 연구에 참여한 실험자는 Kay등이 고안한 PANSS 평가 연습을 위한 video tape를 사용하여 연습을 하였다. 또한 동시 평가한 후 평가자간 일치도(inter-rater reliability)가 0.8 이상인 상태로 안정될 때까지 연습시행을 하였다.
② CGI 평가
CGI(Clinical Global Impression；Guy 1976)는 정신장애의 전반적인 질병의 심도와 호전도를 평가하도록 되어 있다.
③ 치료반응의 기준
Kane등(1988)이 사용한 기준에 의거해 약물치료에 따른 증상의 호전율과 함께 질병의 심도를 동시에 고려한 기준을 시용하였다. 치료반응군의 기준은 PANSS 종합점수가 20% 이상 호전되고 동시에 CGI 심도점수가 경도(mild) 이하인 경우로 정하였다.
3) 혈장 HVA 및 5-HIAA 농도측정
대상환자들은 세로토닌 전구물질인 tryptophan을 고농도로 함유한 음식은 채혈 2일전 부터 제한하고, 전날 자정부터는 금식하도록 하였다. 오전 8시(아침식사 및 투약전)에 상완에서 정맥혈(15cc)을 EDTA-tube에 채취한 후 원심분리하여 분리된 혈장을 분석하기 전까지 -70℃에서 냉동 보관하였다.
혈장 HVA와 5-HIAA 농도는 Seegal등(1986)의 방법을 수정하여 전기화학 검출기(electrochemical decector)가 갖추어진 고성능 액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography；이하 HPLC)를 이용하여 측정하였다.
① HPLC 기기
HPLC 기기는 Waters사(Waters Associates, Milford, MA, USA)의 model 510 pump, model 717 plus autosampler, model M460 amperometric detector, Temperature control module(TCM)를 이용하였다. 또한 기기의 작동과 자료의 분석을 위하여 Bus LAC/E card와 연결된 Millenium TM 2010 Chromatography Manager software가 구비된 IBM PC로 분석하였으며 분석용 column으로는 Shiseido사(Tokyo, Japan)의 250×4.6mm I.D., 5μm particle size, reversed phase C18 column을 사용하였고 column temperature는 30℃를 유지하였다.
② 시약 및 표준 용액
모든 시약은 분석용 등급을 사용하였으며 sodium phosphate(monobasic), citric acid, 1-outane sulfonic acid(sodium salt), isovanillic acid, EDTA(ethylene diamine tetra-acetic acid)는 Sigma사(St. Louis, MO, USA), methyl alcohol, tetrahydrofuran은 Burdick and Jackson사(Muskegon, MI, USA), lyophilized serum은 Biorad사(Segrate, Italy), perchloric acid는 Wako Pure Chemical사(Osaka, Japan), phosphric acid는 E. Merck사(Darmstadt, Germany)로 부터 구입하였고, Milli-A water system(Millippre Corp, Bedford, MA, USA)으로 제조된 3차 증류수를 사용하였다. 표준용액은 Sigma사로 부터 HVA와 5-HIAA를 공급받아 사용하였으며, Stock용액은 2주에 한번씩 제조하였으며 1mg/ml의 농도로 준비하여 -70℃에 보관하였다가 실험할 때마다 희석하여 사용하였다.
③ 혈장 HVA 및 5-HIAA의 분석조건
혈장내의 HVA 및 5-HIAA는 perchloric acid를 사용하여 추출하였다. 냉동보간되어 있는 1ml의 sample을 4℃에서 서서히 해동하여, internal standard인 isovanillic acid 100을 넣고 충분히 vortex mixing한 후, 100μl의 perchloric acid를 넣은 다으 수십초간 vortex mixing한 후 30분간 4℃에 방치하여 혈장 단백질을 완전히 침전시키고 13,000×g로 15분간 4℃에서 원심분리하였다. 분리 후 얻어진 상층액 만을 취하여 40μl를 HPLC system에 주입하였다.
이동상의 조성은 0.08M sodium phosphate, 0.01M citric acid, 5mM 1-Octane sulfonic aicd, 0.1mM EDTA가 혼합된 phosphate buffer용액 945ml와 50ml의 methyl alcohol에 5ml tetrahydrofuran을 혼합하여 1L을 준비하였고 pH는 3.1 이 되도록 조정한 후 0.22μm pore size의 filter로 여과후 ultra-sonicator로 30분 동안 탈기하여 사용하였다. 이동상의 유속은 1.2ml/min이었으며, 사용된 amperometric detector의 전극전위는 ＋850mV vs Ag/AgCl의 electrode potential에서 1.5×1nA의 감도로 측정하였다. 상기 측정방법에 의한 혈장 HVA, 5-HIAA의 농도는 환자의 혈장에서 얻어진 정점의 높이를 표준시약과 internal standard가 첨가된 drug free serum에서의 정점의 높이와의 비(ratio)로 내부표준시약 계산방식을 사용하여 원하는 농도를 구하였다.
4) 자료분석
Clozapine 투여 기간에 따른 PANSS 점수, 혈장 HVA 농도, 혈장 5-HIAA 농도, 혈장 5-HIAA 농도, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비의 변화는 반복측정 일원분산분석을 이용하여 분석하였으며 유의한 결과가 있는 경우 Bonferroni’s t-test를 이용하여 사후검증하였다. Clozapine투여에 따른 혈장 HVA 농도의 변화율, 혈장 5-HIAA 농도의 변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비의 변화율 각각과 PANSS 전체점수의 변화율, PANSS 양성척도점수의 변화율, PANSS 음성척도점수의 변화율 사이의 상관관계는 모두 Pearson’s correlation test를 이용하여 분석하였다. 변화율(%)을 계산한 공식은 [(약물투여 전 기준값-약물투여 후 값)/약물투여 전 기준값×100]이였다. 치료반응군과 치료비반응군 간의 인구사회학적 자료, 약물투여전 임상변인(PANSS 양성척도 점수, PANSS 음성척도 점수, PANSS 총점수, CGI 심도점수), 약물투여전 기준 대사물 변인(혈장 HVA 농도, 혈장 5-HIAA 농도, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비) 각각을 Student’s t-test를 이용하여 비교하였다. 양 군에 있어 Clozapine 투여 8주후의 혈장 대사물 변인의 변화율을 Student’s t-test를 이용하여 분석하였다. 이상의 모든 통계처리는 SPSS/PC＋(ver 5.0)을 이용하여 처리하였으며 모든 통계적 유의수준은 0.05이하로 하였다.
결과
1. 인구사회학적 자료
본 연구는 29명이 등록되어 시작되었으나 clozapine 투여 2주에 백혈구감소증을 보인 1명과 신우신염이 발병된 1명이 중도탈락하였다. 본 연구를 종결한 환자는 총 27명으로 성별은 남자 22명, 여자 5명이였으며 평균연령은 27.3±6.6세였다. 이들의 초발연령은 18.7±4.4세, 평균이완기간은 8.6±5.6년이었다. DSM-III-R 기준에 의한 아형분포는 미분화형이 18명(68%)로 가장 많았으며 그외에 잔류형 4명, 망상형 3명, 긴장형 1명 및 혼란형 1명 순이였다(Table 1).
2. Clozapine 치료에 따른 혈장 HVA 농도, 5-HIAA 농도 및 HVA/5-HIAA 농도비의 변화
Clozapine 치료기간에 따른 혈장 HVA 농도와 혈장 5-HIAA 농도는 각각 반복측정 일원분산 분석결과 유의한 차이가 있었으며, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비는 유의한 차이가 없었다. Bonferroni’s t-test로 사후 검증한 결과 혈장 HVA 농도는 비투약상태에 비해 약물투여 8주에서 유의한 감소가 있었으며, 혈장 5-HIAA 농도의 경우에는 비투약상태에 비해 약물투여 6주, 8주에서 각각 유의한 감소가 있었다(Table 2).
3. Clozapine 치료에 따른 PANSS 하위척도점수의 변화
Clozapine 치료기간에 따른 PANSS 양성척도점수, 음성척도점수, 일반정신병리척도점수, 전체점수 모두 반복측정 일원분산분석결과 유의한 감소가 있었다. Bonferroni’s t-test로 사후 검증한 결과 PANSS 양성척도점수, 일반정신병리점수, 전체점수 모둔 비투약상태에 비해 약물투여 2주부터 8주까지 유의한 감소가 있었으며, PANSS음성척도점수는 비투약상태에 비해 약물투여 4주부터 8주까지 유의한 감소가 있었다(Table 3).
4. Clozapine 치료에 따른 혈장 대사물의 변화율과 치료반응과의 상관관계
Clozapine 투여 8주 후 PANSS 각 하위척도의 호전율과 혈장 HVA 노도 변화율, 혈장 5-HIAA 농도 변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율 각각과의 상관분석결과 혈장 HVA 농도 변화율과 PANSS 양성척도 점수 변화율(r＝0.587, p＝0.002), PANSS 일반정신병리척도점수 변화율(r＝0.539, p＝0.004), PANSS 총점수 변화율(r＝0.648, p<0.001) 사이에 각각 유의한 상관성이 있었다(Table 4). 혈장 5-HIAA 농도 변화율은 PANSS 음성척도점수 변화율과 유의한 상관성이 있었다(r＝0.659, p<0.001)(Table 4).
Clozapine 투여 8주 후 혈장 HVA 농도 변화율, 혈장 5-HIAA 농도 변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율 각각과 PANSS 양성척도 및 음성척도 각 증상항목과의 상관분석결과 혈장 HVA 농도 변화율은 PANSS 양성척도 항목중 특히 망상(r＝0.394, p＝0.046), 환각행동 항목점수(r＝0.713, p<0.001), PANSS 음서척도 항목 중 대화흐름 및 자발성 결여 항목점수의 변화율(r＝0.516, p＝0.007)과 각각 유의한 상관성이 있었다. 혈장 5-HIAA 농도 변화율은 PANSS 음성척도 항목 중 둔마된 정동(r＝0.481, p＝0.013), 빈약한 신뢰감 항목점수의 변화율(r＝0.644, p<0.001)과 각각 유의한 상관성이 있었다. 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율과 PANSS 양성척도 및 음성척도 각 증상항목과의 상관분석결과 유의한 상관성은 없었다(Table 5).
5. 치료반응군과 치료비반응군 간의 clozapine 투여전 인구사회학적 자료 및 기준 임상변수의 비교
Clozapine 치료 8주 후 치료반응군 13명(48%), 치료비반응군은 14명(52%)로 나타났다. Clozapine 치료반응군과 치료비반응군 사이에 연령, 발병연령, 이환기간, 체중은 차이가 없었으며, 과거 정신병원 입원회수는 치료비반응군(5.2±3.2회)이 치료반응군(2.5±1.3회)에 비해 유의하게 많았다(p＝0.008)(Table 6). 남자 환자 22명중 11명이 치료 반응군, 여자 환자 5명중 2명이 치료반응군으로 분류되었다. 치료반응군과 비반응군 사이에 clozapine 투여전 기준 임상변인을 비교하면 PANSS 양성척도점수, 음성척도 점수, 일반정신병리척도 점수, 총점수 모두에서 유의한 차이가 없었다(Table 6).
6. 치료반응군과 치료비반응군 간의 clozapine 투여전 기준 대사물 농도와 clozapine 투여 8주 후 대사물 농도 변화율의 비교
Clozapine 치료 반응군과 치료비반응군 간의 비교에서 약물투여 전 기준 혈장 HVA 농도와 기준 혈장 HVA/5-HIAA 농도비는 치료 반응군이 유의하게 높았으며, 기준 혈장 5-HIAA 농도는 양 군간의 유의한 차이가 없었다(Table 7). 치료반응군의 경우 약물투여 8주 후 혈장 HVA 농도가 40.3% 감소하고, 치료 비반응군은 혈장 HVA 농도가 3.1% 증가하여 양군 간의 유의한 차이를 보였다(Table 7, Fig. 1). 혈장 5-HIAA 변화율은 치료반응군(16.5% 감소)과 치료반응군(11.9% 감소) 간에 유의한 차이가 없었다(Table 7, Fig. 2). 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율도 치료반응군과 치료비반응군 간에 유의한 차이가 없었다(Table 7).
고찰
본 연구결과 전형적 항정신병약물에 치료저항을 보이는 만성 정신분열증 환자에서 clozapine은 비교적 우수한 항정신병 효과를 보였다. Clozapine 투여 8주 후 PANSS 전체점수가 20% 이상 감소되고 동시에 CGI 심도점수가 경도(mild)이하인 경우를 치료반응군으로 정의했을 때 전체 27명중 13명(48.1%)이 치료반응군 이였으며, 이는 전형적 항정신병 약물에 반응하지 않았던 환자중 30∼50% 범위에서 cloapine에 의해 유의한 증상호전이 있었다는 기존의 연구들(Kane등 1988；Lindstrom 1988；Naber등 1989；Small등 1987)과 대체로 일치하였다.
Clozapine 치료에 따른 혈장 HVA 농도와 5-HIAA 농도는 각각 유의하게 감소되었다. 이 결과는 clozapine치료 4∼9주후 혈장 HVA 농도가 감소하였다는 결과들(Meltzer 1989；Pickar등 1992；Potter등 1989)과 일치한다. 물론 혈장 HVA, 5-HIAA나 뇌척수액 HVA, 5-HIAA가 과연 중추 단가아민의 활성도를 얼마나 잘 반영할 수 있는가 문제와 혈장 단가아민대사물이나 뇌척수액 단가아민대사물 중 어느것이 중추 단가아민 활성도의 지표로 적절한 가에 대해서는 논란의 여지가 있다. 전통적으로 뇌척수액 대사물의 측정이 혈장 대사물의 측정보다 중추 단가아민 활성도의 지표로 더 유의하다고 생각되었다. 그러나, 혈장 HVA가 중추 신겨예의 HVA의 변화를 잘 반영한다는 동물실험 연구결과들(Bacopoulos등 1979；Kendler와 Davis 1984)과 함께 최근 중추신경계를 통과하지 않는 단가아민산화억제제인 debrisoquine을 이용한 연구에서 혈장 HVA 측정이 말초도파민 활성도보다 더욱 선태적으로 중추 신경계의 도파민 활성도를 반영한다는 연구보고(Massemd 1993)는 혈장 HVA의 유용성을 시사하였다. 더우기 최근 뇌척수액 HVA는 대뇌피질의 도파민 활성도를 반영하고, 반면 혈장 HVA는 피질하 도파민 활성도를 더욱 잘 반영한다는 연구결과(Kahn과 Davidson 1993)와 함께 혈장채취가 뇌척수액 채취에 비해 훨씬 비침습적 방법이라는 점등은 정신분열증 환자에서 혈장 단가아민 대사물 측정이 대뇌단가아민 활성의 지표로 유용할 수 있음을 더욱 지지해 주었다.
Haloperidol, fluphenazine 등과 같은 기존 전형적 항정신병약물을 수주간 복용한 환자에서 혈장 HVA 농도가 감소하였다는 연구결과들(Bowers등 1989；Pickar등 1986)과 같이 clozapine도 역시 혈장 HVA를 감소시킨다고 볼 수 있다. 그러나 본 연구대상환자들은 전형적 항정신병약물에 치료저항을 보이는 만성정신분열증 환자였다는 점이 고려 될 수 있다. 즉 전형적 항정신병약물의 경우 치료비반응군에서는 혈장 HVA의 감소가 없었다는 이전 연구결과들(Bowers등 1984；Chang등 1988)을 고려하면 본 연구에서 clozapine 투여후 혈장 HVA농도가 감소하였다는 결과는 전형적 항정신병 약물에 의해 도파민 수용체가 차단되지 않는 환자에서 clozapine이 도파민 수용체를 효과적으로 차단하였음을 시사한다. 최근 양전자방출단층촬영(positron emission tomogrpahy；PET)를 이용한 연구(Farde등 1992)에서 전형적 항정신병약물은 치료용량에서 70∼80%의 도파민 D2 수용체 점유율을 보인 반면, clozapine은 상대적으로 매우 낮은 38∼63%의 도파민 D2 수용체 점유율을 보였다. Clozapine은 도파민 D1 수용체 점유율이 거의 도파민 D2 수용체 점유율과 비슷한 반면 전형적 항정신병약물은 도파민 D1 수용체 점유율이 매우 미약했다. 또한 Clozapine은 전형적 항정신병약물과 달리 도파민 D2 수용체 구조적으로 비슷한 도파민 D4 수용체에 강한 친화성이 있음이 보고되었다(Van Tol등 1991). 이상의 연구결과들을 고려하면 전형적 항정신병약물에 있어 혈장 HVA의 감소가 주로 도파민 D2 수용체 차단의 결과인 반면, 전형적 항정신병 약물에 치료저항을 보이는 만성 정신분열증 환자에서 clozapine에 의한 혈장 HVA의 감소는 도파민 D2 수용체 차단이외에 도파민 D1 및 도파민 D4 수용체 차단의 결과라고 설명할 수 있다.
본 연구에서 clozapine 투여는 혈장 5-HIAA농도를 감소시켰다. Clozapine은 전형적 항정신병약물과 달리 5-HT 수용체에 강한 친화력을 보이고(Meltzer 1989), Nordstrom등(1993)은 PET연구에서 colapine치료를 받은 정신분열증 환자의 5-HT 수용체의 점유율이 높았다고 보고하였다. 이는 clozapine의 5-HT에 대한 차단 작용의 결과로 혈장 5-HIAA 농도가 감소될 수 있음을 시사한다. 전형적 항정신병 약물의 경우 5-HT 수용체 억제 작용이 미약하여 혈장 5-HIAA에 대한 연구는 관심을 끌지 못했으나 혈장 5-HIAA 경우도 중추 세로토닌 활성도의 지표로 이용할 수 있다는 보고(김승현 등 1995；Alfredsson과 Wiesel 1989)와 함께 혈장과 뇌척수액 5-HIAA농도 사이에 유의한 상관성이 있다는 결과(Degrell과 Nagy 1990)를 고려하면, 혈장에서의 5-HIAA 측정이 중추에서의 세로토닌 활성도를 반영할 수 있을 것으로 생각된다. 최근 세로토닌 체계에 대한 관심은 clozapine, risperidone과 같은 세로토닌-도파민 차단제(serotonin-dopamine antagonists；SDAs)의 등장으로 세로토닌 체계 단독보다는 세로토닌-도파민 상호체계 관계에 대한 연구가 관심을 끌고 있다. 세로토닌-도파민 가설을 검증하기 위해서 뇌척수액에서 HVA, 5-HIAA 및 HVA/5-HIAA비에 대한 연구에서 clozapine 치료반응군이 비반응군에 비해 낮은 HVA/5-HIAA비를 보였다고 보고되었으나(Pickar등 1992；Szymanski등 1993), 전형적 항정신병 약물인 haloperidol치료효과도 뇌척수액 HVA/5-HIAA와 유의한 상관성을 보였다는 결과(Hsiao등 1993)도 보고되어 해석에 있어 논란이 되고 있다. 본 연구에서도 이와 같이 세로토닌-도파민 가설을 검증하기 위해 혈장 HVA, 5-HIAA와 함께 HVA/5-HIAA 비를 측정하였으나 clozapine의 치료효과와 유의한 상관성이 없었으며 clozapine 치료반응군과 비반응군 사이에 유의한 차이를 발견할 수 없었다.
그 이유로 첫째, 세로토닌-도파민 가설이 이론적으로는 타당성이 있으나 이를 검증하는 방법에는 문제가 있을 수 있다. 인간에서 다양한 단가아민체계 간의 상호작용을 어떻게 정량화하는가 하는 방법적인 문제가 있다(Hsiao등 1987). 인간에 있어 단가아민 신경전달문질 상호작용에 고나한 한가지 지표는 단가아민 대사물 농도(예 HVA, 5-HIAA 및 MHPG) 간의 상호관련성 정도를 측정하는 것이고, 다른 방법은 단가아민 체계의 균형(balance)를 측정하는 것으로서 HVA/5-HIAA나 HVA/MHPG와 같이 대사물의 비율을 측정하는 것이다. 만일 정신분열증의 병태생리에 단가아민 신경전달물질 상호작용이 중요한 역할을 한다면 약물치료에 따라 대사물 간의 연관성이나 비율이 변화가 있을 것으로 기대할 수 있다(Hsiao등 1993). 그러나 몇편의 연구에서 HVA/5-HIAA가 치료효과와 상관성이 있었으나 그 변화율은 매우 미미 하였다는 문제점이 제기되었으며(Lieberman 1994), 복잡한 세로토닌-도파민 상호작용이 단순 HVA/5-HIAA비에 반영되지 못할 것이라는 지적도 가능하다. 둘째, 혈장 HVA/5-HIAA 비가 뇌척수액 HVA/5-HIAA비와 달리 세로토닌-도파민 가설을 검증하는데 적절하지 못할 가능성도 있다. 향후 같은 대상환자에게 혈장 HVA/5-HIAA비와 뇌척수액 HVA/5-HIAA비를 동시에 측정하여 비교하는 연구가 필요하다고 생각된다. 세째, 본 연구대상환자가 양성증상과 음성증상이 모두 심한 환자군이었다는 특징도 고려되어야 한다. 향후 음성증상이 현저한 환자군에 대한 연구가 시행되어 양성증상이 현저한 군과 음성증상이 현저한 군에 대한 비교 연구가 필요하다고 생각된다.
1980년대 초부터 정신분열증의 증상을 양성증상과 음성증상으로 나누고 각각의 병태생리적 기전과 약물치료에 대한 반응을 설명하려는 시도가 있었다(Andreasen과 Olsen 1982；Crow 1980). 즉 양성증상은 주로 도파민 과잉상태에 의해 초래되고, 음성증상은 도파민 결핍이나 세로토닌 체계의 이상과 관련된다고 생각되었다. 양성증상은 망상(delusion), 환각(hallucination), 기이하고 초조해하는 행동(bizzar, agitated behavior), 개념의 와해(conceptual disorganization)등 주로 생성적인(productive) 증상들을 말한다. 반면 음성증상은 정서둔마(blunted affect), 말과 생각의 내용 빈곤(poor contents of speech and thought), 무감동(apathy), 무쾌감증(anhedonia), 단절(blocking), 동기의 결여(lack of motivation), 사회적 위축(social withdrawal), 인지적 결함(cognitive defect)등 주로 결핍(deficit) 증상을 말한다. 전형적 항정신병 약물은 정신분열증의 양성증상을 감소시키는데는 매우 우수한 효과가 있지만 음성증상에는 거의 효과가 없다고 보고되었다(Crow 1980；Johnstone등 1978；Meltzer등 1986). Clozapine이 음성증상이 매우 효과적이라는 보고들(Kane등 1988；Meltzer등 1989)은 양성증상과 음성증상의 생화학적 기전이 서로 다를 것이라는 것을 시사해 준다. 본 연구결과에서도 혈장 HVA의 변화율과 PANSS 양성증상의 호전과 정상관성이 있었고, 혈장 5-HIAA의 변화율은 PANSS 음성증상의 호전과 정 상관성을 보였는데 이는 만성 정신분열증환자에서 clozapine의 양성증상에 대한 효과는 주로 도파민 차단작용과 관련되고 음성증상에 대한 효과는 세로토닌 차단작용과 관련됨을 시사하는 것이다. 더욱 세분하여 고찰하면 혈장 HVA농도의 변화는 PANSS 양성항목 중 만상, 환각과 특히 유의한 정 상관성이 있었고, 혈장 5-HIAA 농도의 변화는 음성증상 중 둔마된 정동, 빈약한 신뢰감과 유의한 정 상관성이 있었다. 이와 같은 결과는 생화학적으로 정신분열증의 양성증상 중 망상, 환각이 특징적이고 음성증상 중 둔마된 정동과 빈약한 신뢰감이 특징적 임을 시사한다. 한편 혈장 HVA 변화율과 PANSS 음성증상 중 유일하게 대화흐름 및 자발성 결여와 유의한 정 상관성을 보였는데 이는 이 증상이 신경생화학적으로는 오히려 도파민 과잉과 연관됨을 시사하는 것이다.
본 연구에서 임상적으로 가장 관심이 있는 것은 clozapine 치료반응군과 비반응군을 구분할 수 있는 임상변인이나 혈장 대사물 변인을 찾는 것이었다. 임상변인으로 연령, 이환기간은 양 군간에 차이가 없었고 과거 정신병원 입원회수는 치료비반응군이 유의하게 더 많았다. 그러나 정신병 증상의 심한 정도를 보는 PANSS 총점, CGI 심도점수에서 양군 간에 유의한 차이가 없었고, 양성 및 음성 증상을 보는 PANSS 양성척도점수 및 음성척도덤수의 경우도 양군 간에 유의한 차이가 없었다. 이와 같은 결과를 보면 일반적으로 임상변인과 정신병 증상은 clozapine 치료반응군과 비반응군을 구분하지 못한다는 걱을 시사한다. 그러나 기준 혈장 대사물 변인의 경우 치료반응군이 비반응군에 비해 혈장 HVA 농도와 혈장 HVA/5-HIAA 비가 유의하게 높았으며 혈장 5-HIAA 농도는 양 군간에 유의한 차이가 없었다. 또한 양 군 간에 clozapine투여 8주후 변화를 비교한 경우 치료반응군은 치료 비반응군에 비해 유의하게 혈장 HVA 농도가 감소하였으나 혈장 5-HIAA와 HVA/5-HIAA비의 변화는 양 군간에 유의한 차이가 없었다. 이상의 결과는 약물투여 전 기준 혈장 HVA 농도가 치료저항 만성 정신분열증 환자에서 치료반응을 예측할 수 있으며 또한 치료반응군에 있어 혈장 HVA의 유의한 감소가 clozapine의 치료효과와 관련될 수 있음을 시사하는 것이다. 한편 혈장 5-HIAA 농도의 경우 치료반응군과 비반응군 간에 차이가 없었는데 이는 치료반응의 기준이 주로 양성증상과 일반정신병 증상의 호전에 의해 결정되기 때문으로 생각되었다. 이와 같이 본 연구결과는 최근 clozapine 치료반응군에 있어 뇌척수액 HVA/5-HIAA비가 낮고 치료반응과 HVA/5-HIAA가 연관될 수 있다는 결과들(Pickar등 1992；Szymanksi등 1993)과는 일치하지 않았다. 본 연구의 clozapine치료반응군의 경우 오히려 혈장 HVA/5-HIAA 비가 높았는데 이는 아마도 높은 혈장 HVA가 반영된 것으로 생각된다. 한편 clozapine은 5-HT 수용체 봉쇄작용이 있기 때문에 5-HT 활성은 억압하지만, 5-HT의 생성 및 분비에는 변동이 없거나 오히려 증가시킬 수가 있다. 따라서 혈장 5-HIAA 농도가 뇌내의 5-HT 활성을 반영하지 못할 가능성도 고려되어야 할 것으로 생각된다.
본 연구를 기초로 하여 향후에 시행되어야 할 연구로는 첫째, 장기 clozapine 치료효과와 또한 혈장 대사물 변인과의 연구가 필요하다. 특히 음성증상의 경우 충분히 치료효과를 보
기위해서는 장기간이 필요하기 때문에 본 연구에서 clozapine의 치료효과와 상관성이 없었던 혈장 HVA나 HVA/5-HIAA비에 대해서도 재검토가 이루어져야 한다고 생각된다. 둘째, 비록 본 연구에서 혈장 HVA/5-HIAA비가 치료효과와 유의한 상관성을 보이지 않았으나 향후 양성증상이 현저한 양성군과 음성증상이 현저한 음성군 간의 비교 연구를 통해 혈장 HVA/5-HIAA에 대한 의의가 더욱 검증될 필요가 있다고 생각된다.
요약
본 연구는 27명의 만성 정신분열증 환자들을 대상으로 비정형적 항정신병 약물인 clozapine을 8주간 투여하여 임상증상 치료반응(PANSS와 CGI 척도 이용)과 혈장 대사물(혈장 HVA 농도, 5-HIAA 농도 및 HVA/5-HIAA 농도비 측정) 변화와의 상관관계를 알아보고, 아울러 clozapine 치료 반응군과 치료 비반응군 간의 약물투여전 기준 혈장 대사물과 clozapine투여 8주후 대사물의 변화율을 비교하여 혈장 대사물 농도가 clozapine 치료의 예측인자로서 가능성이 있는 가를 알아 보기 위하여 시행되었다. 전체 연구대상군에서 clozapine 투여기간에 따른 혈장 HVA 농도, 5-HIAA 농도는 각각 유의한 감소가 있었으나, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비는 유의한 변화가 없었다. 전체 연구대상군에서 clozapine 투여 8주 후 혈장 HVA 농도변화율, 혈장 5-HIAA 농도변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율 각각과 8주후 정신병리(PANSS 양성척도점수, 음성척도점수, 일반정신병리척도 점수, 전체점수) 변화율과의 상관분석결과 혈장 HVA 변화율은 PANSS 양성척도점수 변화율, 일반정신병리척도 점수 변화율, 그리고 전체점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있었으며, 반면 혈장 5-HIAA 농도 변화율은 PANSS 음성척도점수 변화율과 유의한 정 상관성이 있었다. 전체 연구대상군에서 clozapine 투여 8주 후 혈장 HVA 농도변화율은 PANSS 양성척도 항목중 특히 망상 및 환각행동 항목점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있었으며, PANSS 음성척도 항목중에서는 대화흐름 및 자발성 결여 항목점수의 변화율과 유의한 정 상관성이 있었다. 혈장 5-HIAA 농도 변화율은 PANSS 음성척도 항목 중 둔마된 정동, 빈약한 신뢰감 항목 점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있었다. Clozapine 투여 8주 후 PANSS 전체점수가 20% 이상 감소되고 CGI 심도점수가 경도 이하인 경우를 치료반응의 기준으로 정의했을 때, 전체 27명의 대상환자 중 48%(13명)가 치료반응군이었다. Clozapine 치료 반응군(N＝13명)과 치료 비반응군(N＝14명)의 비교에서 약물투여 전 기준 혈장 HVA 농도와 기준 혈장 HVA/5-HIAA 농도비는 치료 반응군이 유의하게 높았으며, 기준 혈장 5-HIAA 농도는 양 군 간의 유의한 차이가 없었다. Clozapine 치료반응군의 경우 약물투여 8주 후 혈장 HVA 농도가 40.3% 감소하고, 치료 비반응군은 혈장 HVA 농도가 3.1% 증가하여 양군 간의 유의한 차이를 보였다. Clozapine 투여 8주 후 혈장 5-HIAA 농도변화율과 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율은 치료반응군과 비반응군 간에 각각 유의한 차이가 없었다.
이상의 연구결과는 만성 정신분열증 환자에서 clozapine의 항정신병효과 중 양성증상은 도파민 길항효과와 관련이 있고, 음성증상은 세로토닌 길항효과와 관련이 있음을 시사하였다. 또한 만성 정신분열증 환자에서 약물투여 전 혈장 HVA 농도와 약물투여 후 혈장 HVA 농도변화가 각각 clozapine의 치료반응 예측인자로서 이용 가능성이 있음을 시사하였다.