Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 4(2); 1997
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 1997;4(2):218-24. Published online: Feb, 1, 1997

Abstract PDF Full Text

Association between the Alleles of the Dopamine D1 Receptor and Schizophrenia

  • Jeong Il Kim, MD;Min Soo Lee, MD; and Dong Il Kwak
    Department of Neuropsychiatry, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea
Abstract

The results regarding an association between the polymorphism sites in the dopamine D1 receptor gene and schizophrenia compelled us to study the distribution of the polymorphism in Korean schizophrenia and controls. Eighty-eight schizophrenic patients and normal controls were examined by case-control study for distribution of the polymorphism of the dopamine D1 receptor gene in Korean popualtion to minimize the effect of racial differencies in gene frequencies. The frequencies of the B1 and B2 in schizophrenic patients were 0.11 and 9.89, respectively. And 0.10 and 0.90 in normal control. Ther was no significant differences in the frequencies in the allele B1 and B2 between schizophrenic patients and normal controls. The author present here the evidence of a lack of alleic association between the polymorphism of the dopamine D1 receptor gene and Korean schizophrenic patients. The assumption that the dopamine D1 receptor gene has a genetic role in the development of schizophrenia was not suppoorted by this case-control study.

Keywords Schizophrenia;Dopamine D1 receptor;Alleic association.

Full Text

서론
정신분열증과 유전적 요인의 관련성은 오래 전부터 시사되어왔다. 그러나 오랫동안은 가계, 양자 및 쌍생아 연구등의 간접적인 연구로 만족해야 했다. 그러나 최근의 분자유전학의 발달은 유전적 요소의 중요성에 대하여 연구할 수 있는 많은 자료를 제공할 수 있게 되었다. 정신분열증의 유전적 원인론으로 그동안 가장 설득력있게 제시되 온 것은 도파민 가설인데 다음 두가지 가설을 생각할 수 있다. 하나는 도파민이 정신분열증의 원인으로 작용한다는 것이고 다른 하나는 도파민은 단지 정신분열증 증상의 변화에만 작용한다는 것이다. 만일 대조군과 정신분열증 군 사이의 대립 유전자에 차이가 있다면 도파민이 정신분열증의 원인과 관련되 있다고 생각할 수 있고 대립유전자와 관련이 없다면 도파민은 정신분열증의 원인보다는 증상과 더 관련되어 있을 것으로 추정할 수 있을 것이다.
분자생물학적 기술은 수백가지의 표지자들을 인간 지놈(genome) 전체에 대한 시발점으로 유용하게 하여 보다 복잡한 표현형(phenotype)에 대해서도 연관(linkage)연구를 시작하게 하였다. 그러나 정신분열증은 현재 다유전성 복합역치설(polygenic multiple threshold theory)이 타당한 것으로 제시되어(Faraone과 Tsaung 1985), 다인자 질환이기 때문에 단일 유전자 형이 적절치 않고(O'Rourke등 1982), 유전학적 이질성(Tsaung등 1982)이 제시되고, 투과도(penetrance)가 불완전하고(Baron 1986), 여러명의 환자가 있는 가계가 부족하고, 정확한 진단이 어렵다는 이유 때문에 연관관계 분석을 이용하는 데 제한점이 있다(Amos등 1991；Gelshon과 Goldin 1987). 따라서 정신분열증처럼 몇개 또는 많은 유전자좌가 관련되고, 전이의 유형이 확실하지 않은 경우의 질환에 대한 대체적이고 보완적인 연구가 대립유전자 연합(allelic association) 연구이다. 대립유전자 연합연구는 표지자의 특성과 질환의 공동분리가 가계 내에서 이루어지지 않고, 환자군과 정상대조군에서 표지자 표현형의 빈도를 비교하는 것이다. 또한 연합연구에서는 유전성, 투과도, 질환의 발병연령에 대한 고려가 필요없다는 장점도 가지고 있다. 친척관계가 아닌 환자와 일반인구를 대상으로 대립유전자의 연합연구를 할 경우 대립유전자간의 불균형으로 계층화를 발생시킬 수도 있으나 우리나라 같은 비교적 단일 민족인 경우에는 외국에 비하여 연합연구에 대한 대상 조건은 좋다고 할 수 있다.
정신분열증의 원인과 관련된 유전자를 연구하기 위한 효과적 방법으로 후보유전자(candidate gene)연구방법이 있다. 이 방법은 인간의 지놈 전체를 분석하는 대신 가설에 근거하여 가장 가능성이 있는 유전자를 집중적으로 연구하는 것이다(Gerschon등 1994). 5가지 도파민 수용체 아형의 분리가 가능해짐에 따라 도파민 수용체와 정신분열증 간의 연관과 연합연구가 가능하게 되었다. 외국에서는 이미 5가지 도파민 수용체 아형과 정신분열증 간의 연관분석연구와 연합에 대한 연구가 활발히 진행되어 오고 있으나 아직 일관성있게 의미있는 결과는 없다(Coon등 1993；Jensen등 1993；Gejman등 1994；Jonsson등 1993；Macciardi등 1994；Moises등 1991；Nanko등 1993；Sabate등 1994；Seeman 1993；Shaikh등 1994；Su등 1993). 본 교실에서도 이미 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction；PCR)을 이용하여 한국인 가계를 대상으로 도파민 D2, D3, D4 수용체와 정신분열증 간의 연관관계 연구(오강섭 등 1994；이민수 1995；이민수 등 1995)가 있었으나 연관성을 발견하지 못했다. 그리고 정신분열증 환자군과 정상대조군에서 도파민 D2(이홍석 등 1995) 도파민 D3(한문균 등 1995), 도파민 D4(이민수 등 1995) 대립유전자 연합이 비교되었으나 유의한 차이점은 없었다.
도파민 D2 수용체의 활동이 정상적으로 도파민 수용체 D1과의 연결에 의해서 중재되고(Seeman등 1989), 최근에는 도파민 D1 수용체 친화력(affinity)의 고저(high and low)상태의 역동적인 평형상태가 정신분열증의 중요한 병인론이라는 사실이 밝혀졌다(Mamelak등 1993). 최근에 D2 수용체에 길항작용을 갖고 있는 고전적인 항정신병 약물에 비해 파킨슨 부작용이 현저히 적고 음성적인 증상에서도 효과적이라는 클로자핀이 D1 수용체에 강한 길항작용을 갖고 있다는 것이 밝혀짐으로써 D1 수용체의 중요성이 새롭게 부각되고 있다(Ames등 1996；Kaplan등 1994).
따라서 본 연구에서 저자는 중합효소연쇄반응을 이용하여 정신분열증 환자와 정상대조군을 대상으로 두 군간에 도파민 D1 수용체의 대립유전자(allele)와 유전자형(genotype)의 빈도(frequency)와 발현률(prevalence)을 비교하여 유의한 차이가 있는 지를 살펴보고자 한다. 유의한 차이를 발견할 수 있다면 정신분열증의 유전적 원인이 되는 위치를 입증할 수 있을 것이고 차이를 발견할 수 없다면 약물학적인 근거 등으로 미루어 dopamine D1 receptor가 정신분열증 증상의 표현 인자로 작용함을 추정할 수 있을 것이다.
연구 대상 및 방법
1. 연구대상
1) 대상환자군
1992년 3월부터 1996년 2월까지 고려대학교 의료원 안암병원 정신과와 부산동인병원 정신과에 입원한 환자 중 친척관계가 아니면서 DSM-III-R(APA 1987)상 정신분열증으로 진단된 20세에서 57세 사이의 환자를 대상으로 하였다. 정신분열증 이외의 환자와 본 연구에 지장을 줄 수 있는 질환은 제외시켰다. 총 환자수는 88명이었으며, 남자가 54명, 여자가 34명으로 남녀비는 1.58：1이었으며, 평균연령은 35.8±7.9세이었다(Table 1).
2) 정상대조군
정상대조군은 대부분 의과대학생, 의사 및 병원직원으로서 정신적으로나 신체적으로 건강하다고 판단되는 사람들이 연구 목적과 방법에 대한 설명을 들은 후 자발적으로 참여했고 그들중 정신과의사의 면담을 통해 두부외상, 신경학적 질환, 알코올 중독, 약물남용 및 정신과 질환의 병력이 있는 경우는 본 연구대상에서 제외시켰다. 신체질환의 유무는 병력청취와 기본적인 이학적, 신경학적 검사로 판단하였다. 총 인원수는 88명이었으며, 남자가 54명, 여자가 34명으로 남녀비는 1.58：1이었으며, 평균연령은 36.0±7.7세로 연령분포와 남녀비는 대상환자군의 분포와 차이가 없었다(Table 1).
2. 연구방법
정신분열증의 원인과 관련된 유전자를 연구하기 위한 효과적인 방법으로 후보유전자(candidate gene) 연구 방법이 있다. 이 방법은 인간의 지놈 전체를 분석하는 대신 가설에 근거하여 가장 가능성 있는 유전자를 집중적으로 연구하는 것이다.
1) DNA의 정제
말초혈액 1.5ml를 13,000rpm에서 원심분리하여 혈청을 제거하고, 남은 pellet에 ACE shocking 용액(NH4Cl 8g, Na2 EDTAH20 1g, KH2PO4 0.1g을 증류수 1L에 녹인 용액)을 500μl를 넣고 서서히 3분간 흔들어 적혈구를 제거한다. 상기과정을 2회 반복한다.
상층막을 깨끗이 제거한 후 남은 pellet에 400μl의 nucleic lysis buffer[Tris(pH8.0) 10mM, NaCl 400mM, EDTA 2mM]를 넣고 pellet를 잘 섞어준다. 여기에 10% SDS 27μl와 proteinase K 10μl를 첨가하고 56℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 포화된(saturated) NaCl 135μl를 넣고 상온에서 15분간 방치한다. 13,000rpm에서 1분간 원심분리한 후 상층액을 새 관에 옮긴 후 2배 부피의 에탄올에 넣고 침전된 DNA를 회수하여 새 관에 옮긴다. 이 DNA를 70% 에탄올로 세척한 후 건조시키고, 증류수 100μl에 녹인다.
2) 중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaction：PCR)을 이용한 도파민 D1 수용체 유전자좌의 분석
도파민 D1 수용체의 분석은 Cichon등(1994)의 방법을 실험실 조건에 맞게 수정하여 사용하였다. 유전자좌를 분석하기 위하여 사용한 시발체(primer)는 Cichon등(1994)이 사용한 것인데 그 염기배열 순서는 이러했다.
5‘-ACTGACCCCTATTCCCTGCT-3'
5‘-AGCACAGACCAGCGTGTTC-3'
중합효소 연쇄반은은 25μl의 반응용량으로 35주기를 수행하였고 반응조건은 다음과 같다.
template DNA 50ng
primer 25pmol
MgCl2 1.5mM
tris-Cl(pH8.3) 10mM
KCl 50mM
gelatin 0.1%(w/v)
dNTP 20μM
Taq polymerase 1U
-------------------------
25μl
반응 온도와 시간은 94℃에서 5분간 1주기를 수행한 후 94℃에서 30초, 50℃에서 30초, 72℃에서 30초간 각각 35주기를 수행하였고 마지막으로 72℃에서 5분간 1주기를 수행하였다.
3) 증폭된 생성물의 분석
증폭된 생성물은 207bp였는데 제한 효소(DdeI)로 절단했을 때 146bp＋61bp은 대립유전자 B1, 146bp＋42bp＋19bp는 대립유전자 B2였다. 이 B1 절편과 B2 절편을 구별하기 위하여 중합효소연쇄반응 생성물을 DdeI 제한효소로 절단하고 10%의 PAGE gel에서 전기영동한 후 ethidium bromide 용액으로 염색하여 자외선 투사기(ultraviolet transilluminator)에서 관찰하고, polaroid 사진기(polaroid film 667)로 촬영하였다.
3) 통계분석방법
유의성 검증을 위하여 카이제곱(Chi-square)검정을 시행하여 2×2 유관표(contingency table)를 통해 연속교정(continuity correction)을 하였다. 대립유전자 빈도의 비교에 중점을 두어 통계를 시행하였다. 유전자형의 빈도도 동일한 방법으로 분석하였으며 각각의 유전자형도 개별적으로 카이제곱 검정을 시행하였고 연속교정한 카이제곱 검정 결과를 함께 제시하였다.
유의수준은 p<.05 수준으로 하였다.
본 연구에서 발현률(prevalence)과 빈도(frequency)의 정의는 Comings등(1991)이 정의한 개념을 사용하였다.
연구결과
정신분열증 환자군과 정상대조군간의 연령분포와 남녀비에는 유의한 차이가 없었다(Table 1). 유전자형과 대립유전자의 발현률과 빈도는 Table 2와 같다(Table 2). 도파민 D1 수용체 유전자좌를 PCR을 이용하여 증폭한 결과 B1B1, B1B2, B2B2의 3가지 DNA 절편이 증폭되었다. 정신분열증 환자군에서는 전체 88명 중 B1B1 3명, B1B2 13명, B2B2 72명으로 동형접합체는 85.2%, 이형접합체는 14.8%이었으며, 정상대조군에서는 전체 88명 중 B1B1 1명, B1B2 15명, B2B2 72명으로 동형접합체는 83.0%, 이형접합체는 17.0%이었다. 정신분열증 환자군에서 대립유전자 B1과 B2의 발현률은 각각 18.2%, 96.6%이었으며, 정상대조군에서는 각각 18.2%와 98.9% 이었다. 정신분열증 환자군에서 대립유전자 B1과 B2의 빈도는 각각 0.11과 0.89, 정상대조군에서는 0.10과 0.90이었다(Table 2, 3, Fig. 1, 2). 정신분열증 환자군과 정상대조군간에 유전자형, 대립유전자의 발현률과 빈도, 동형접합성과 이형접합성간에 유의한 차이는 없었다.
고찰
DNA의 정제 및 도파민 수용체 유전자 분석은 오강섭 등(1994), 이민수(1995), 이홍석 등(1995), 한문균 등(1995)의 유전자 연구에 참여한 동일한 검사자와 분석기계가 사용되어 검사자와 분석기계의 특성에서 나타날 수 있는 오차가 줄어들 수 있었다.
정신분열증의 병인과 유전자의 연관성에 대한 연구중에서도 염색체 3번, 5번, 11번, 18번, 19번, X염색체에 대한 보고가 많다. 아직 어떤 염색체가 정신분열증의 병인론과 가장 관련성이 높은가는 확실하지 않지만 염색체 5번의 가능성이 높게 평가된다. 염색체 5번은 Basset등(1988)이 정신분열증 가계에서 5번 염색체 장완의 한 절편에서 삼염색체(trisomy)를 보고함으로써 전위(translocation)를 이용하여 유전자 연관연구가 시작되었다. Sherrington등(1988)은 상염색체우성(autosomaldominant)양의 유전 양식을 보이는 아이슬란드와 영국의 가계에서 정신분열증과 5q11-13 부위의 제한효소절편길이다형성(restriction fragment length polymorphism；RFLP) 사이에 연관성이 있음을 보고하였다. 그러나 그 이후 다른 연구팀들은 스웨덴(Kennedy등 1989), 스코틀랜드(St Clair등 1989), 북미(Detera-Wadleigh등 1989), 아이슬란드(Diehl등 1989), 웨일즈(McGuffin등 1990) 가계에서는 염색체 5번과 정신분열증 사이의 연관관계를 밝혀내지 못했다. 그후 Sherrington등(1993)은 미세위성 표지자(microsatellite marker)를 이용한 중합효소 연쇄반응을 이용하여 제한효소절편길이다형성보다 더 용이하게 5번 염색체의 미세위성 다형성(microsatellite polymorphism)을 보고하였다. 국내에서 이민수 등(1993)도 중합효소연쇄반응이 제한효소절편길이다형성 보다 시간, 민감도, 간편성에서 더 효율적이었다고 보고하였다. 그후 이민수 등(1995)은 중합효소연쇄반응을 이용하여 한국인 정신분열증 3가계와 5번 염색체의 D5S39, D5S76 유전자좌간의 연관관계를 연구하였으나 정신분열증과 5번 염색체 사이의 연관관계를 밝히지 못했다.
최근 Dearry등(1992), Sunahara등(1990), Zhou등(1990)이 도파민 D1 수용체 분리를 하고, 수용체의 위치가 염색체 5번의 장완(5q35.1)에 있는 것이 보고되면서(Grandy등 1990；Liti등 1991) 염색체 5번에 대한 관심이 다시 일어나게 되었다.
도파민 신경원은 자발성 운동, 호르몬 분비, 감정을 조절하는 것으로 알려져 있는데 도파민의 5가지 아형중에서 특히 도파민 D1과 D2 수용체가 이러한 기능을 조절한다(Grandy등 1990). 도파민 D1 수용체는 중추신경계에서 가장 흔하고, adenylate cyclase를 자극하고, 신경원의 성장과 분화를 조절하고, 도파민 D2 수용체의 활동을 조정하는 중요한 수용체이다.
연관관계 연구는 유전성향을 규명하는 연구방법 중 가장 흔히 사용되는 방법으로 원인이 되는 유전자를 가계 내에서 찾고자 하는 방법이다. 하지만 이러한 연구는 정신분열증의 다양한 유전학적 이질성(Tsaung등 1982), 불완전한 투과도(Baron 1986), 진단의 부정확성(Amos등 1991；Gelson과 Goldin 1987) 등으로 제한점이 있다. 그러므로 본 연구에서는 다유전성복합역치설을 좀 더 수용할 수 있는 대상으로 환자군과 정상대조군을 비교하여 후보유전자 연구방법을 활용하였다. 확실하다고는 할 수 없지만 도파민 전달과 도파민 수용체의 이상이 정신분열증 발현과 관련이 있다는 약물학적 근거가 있기 때문에(Davis등 1991) 도파민 수용체 유전자가 유전연구의 적절한 후보유전자가 될 수 있다(Smeraldi와 Macciadi 1991；Sobell등 1993).
본 연구에서는 도파민 D1 수용체와 정신분열증 간의 연관관계연구에서는 연관성을 찾지 못했기 때문에 환자대조연구를 통하여 유전자형의 발현률과 대립유전자 B1과 B2의 발현률과 빈도를 조사하였다. 본 연구에서 발현률과 빈도의 정의는 Coming등(1991)이 정의한 개념을 사용하였다. 이 경우 대립유전자 B1의 발현률은 B1B1 또는 B1B2 유전자형을, B2의 발현률은 B2B2 또는 B1B2 유전자형을 가지고 있는 대상의 비율을 말하며, 대립유전자 B1 또는 B2의 빈도란 전체 대립유전자 B1 또는 B2의 수를 염색체 5번의 전체 수로 나눈 값을 말한다. 그 결과 유전자형의 발현률과, 대립유전자의 발현률과 빈도 모두에서 정신분열증 환자군과 정상 대조군에서 유의한 차이가 없었다. 이러한 결과는 도파민 D1 수용체 유전자와 정신분열증의 병인과의 관계성을 밝히고자 시도했던 유의한 차이가 없었다는 결과들과 일치하는 소견이다(Coon등 1993；Jensen등 1993；Liu등 1995). 이러한 결과는 도파민 수용체는 정신분열병의 유전적 병인이라기 보다는 정신병 증상의 표현에 이차적으로 관여한다고 볼 수 있다(Javitch와 Kaufman 1991；Seeman 1993). 그리고 연합은 단지 변이의 작은 부분만을 설명하는 유전자좌를 찾는 것이기 때문에 다른 신경전달체계의 후보유전자를 조사하는 것이 매우 가치있는 일인데 현재 gamma aminobutyric acid 수용체, 세로토닌 수용체, 이드레날린 수용체, 흥분성 아미노산 수용체가 관심을 끌고 있다.
결론
우리나라에서 도파민 D1 수용체 유전자와 정신분열증의 유전적 원인과의 관계성을 알아보고자 한국인 정신분열증 환자 88명과 연령과 성별을 맞춘 정상대조군 88명의 도파민 D1 수용체 다형성 분포를 중합효소연쇄반응을 이용하여 조사하였다. 정신분열증 환자군과 정상대조군 간에 유전자형의 발현률과 동형접합체 비율의 차이는 없었다. 정신분열증 환자군에서 B1과 B2의 빈도는 각각 0.11과 0.89, 정상대조군에서는 각각 0.10과 0.90으로 두 군간에 유의한 차이가 없었다. 그러나 이 결과가 도파민 D1 수용체가 정신분열증의 원인으로서 작용하진 않는다고 해도 도파민 D1 수용체가 정신분열증과의 상관관계가 강하게 인정되는 한 도파민 D1 수용체가 정신분열증의 증상의 표현인자로 작용함을 예측할 수 있다는 점에서 본 연구의 의의를 찾을 수 있을 것이다. 아마도 도파민 D1 수용체와 정신분열증의 증상의 표현인자 사이의 관계에 대한 정밀한 평가는 분자유전학의 미래의 발전에 기대해야 할 것 같다.

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