Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
급성 근긴장 이상증은 항정신병 약물의 투여에 의하여 급성적으로 유발되며 임상에서 흔히 경험하는 잘 알려진 추체외로 부작용 중의 하나이다. Garver 등(1976)은 이 부작용이 대부분 항정신병 약물을 투여한 후 최고 혈청 농도로부터 한차례의 반감기 시간이 경과한 후에 발생하는 경우가 많다고 하였으며 대개 약물을 투여한지 23시간 내지 56시간 후에 발생 하는데 대개는 수시간 또는 수일 이내에 발생한다고 하였다. 그러나 때로는 단 1회의 항정신병 약물 투여 후에도 발생할 수 있다고 하였다. 또한 한가지 항정신병 약물의 투여에 의해서도 발생할 수 있으나 다른 약물과의 병합치료로도 급성 근긴장 이상증이 발생할 수도 있다. 특히 Addonizio 등(1988)은 Lithium과 항정신병 약물을 병합투여 할 때 급성 근긴장 이상증 또는 다른 추체외로 부작용이 일어날 가능성이 증가한다고 보고한 바 있다.
항정신병 약물에 의한 추체외로 부작용의 원인에 대하여 Marsden과 Jenner(1980)는 중피질 도파민 경로에 있는 후연접 도파민 D2 수용체의 차단에 의한다고 설명하였다.
MeEvoy(1983)는 급성 근긴장 이상증이 나타나는 기전을 첫째는 중추 신경계에서 항정신병 약물의 농도가 떨어지기 시작할 때 나타나는 기저신경절에서의 dopamine 과활성 때문이라는 것과 둘째는 항정신병 약물의 급성 투여에 따른 전연접부와 후연접부 간의 상호작용의 결과 dopamine 합성과 유리의 증가가 나타나 후연접부 수용체의 초과민성이 발생하기 때문이라고 설명하였다.
Gershanik(1993)은 항정신병 약물 및 기타 약물에 의한 급성 근긴장 이상증은 기저신경절 수준에서 도파민의 전달장애에 의하여 발생한다고 하였다. Limongi(1996)는 급성 근긴장 이상증을 근육의 수축이 지속되는 증후군으로 정의하였고, 신체의 일부가 뒤틀리거나 반복되는 운동 또는 비정상적인 자세를 취하며, 근긴장 이상증 발생의 병태생리학적 원인에 대해서는 피각과 담창구 등의 기저핵이 관여하지만 자세한 기전에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다고 하였다.
혈청 철의 농도와 급성 근긴장 이상증의 관계에 대한 연구는 Ashkenazi 등(1982)이 철결핍성 빈혈을 보이는 남자환자에서 신경학적 장애와 비정상적인 행동이 동반됨을 발견하고 쥐를 대상으로 한 연구에서 시작되었다. 그들은 철결핍 상태의 쥐에서 중추신경 흥분제(amphetamine, apomorphine)를 투여한 후 행동을 관찰한 결과 행동반응의 현저한 감소를 보였는데 그 이유는 철결핍이 미상핵 부위에 있는 도파민 D2 결합부위를 40∼60% 감소시켰기 때문이라고 주장하였다. 또한 철은 도파민 D2 결합부위의 합성 및 변화에 중요한 역할을 하며, 항정신병 약물에 의한 도파민 D2 결합부위의 과도한 민감성과 뇌에서 철의 대사와 관련성이 있음을 주장하였다. Ben-Shacher 등(1985)도 쥐를 대상으로 연구하였는데 철결핍 상태의 쥐에게 desferrioxamine과 1, 10-phenanthroline 등의 철착화물질을 투여했을 경우 미상핵에서 3H-spiperone이 도파민 D2 수용체와 결합하는 것이 선택적으로 억제되었고, 다시 철을 투여한 후 결합억제 현상이 사라짐을 관찰하여 철이 도파민 D2 결합부위의 생리적 조절에 중요한 역할을 한다고 주장하였다. 또한 Ben-Shachar 등(1993)은 실제로 말초혈액내 철의 농도가 항정신병 약물에 의한 도파민 수용체의 과도한 민감성에 중요한 역할을 한다고 하였다. 또한 쥐에 있어서 고전적인 항정신병 약물은 혈뇌장벽에 영향을 주어 정상적으로 제한되어 있는 뇌내로 철의 통과를 촉진하며 뇌내 철의 농도가 증가하면 약물에 의한 독성효과도 증가한다고 하였다. 그리고 clozapine과 같은 비전형적인 약물은 뇌내로의 철의 유입을 억제하기 때문에 약물에 의한 추체외로 부작용을 감소시킨다고 하였다. 이러한 결과들을 고찰해 볼 때 철은 도파민 D2 수용체가 정상적으로 기능하기 위해서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 혈청 철의 농도가 낮을 경우 도파민 D2 수용체의 기능의 저하, 도파민 D2 수용체의 과다 민감성 때문에 항정신병 약물을 투여할 경우 급성 근긴장 이상증이나 좌불안석증과 같은 추체외로 부작용이 쉽게 유발될 것으로 생각할 수 있다. 그러나 혈청 철의 농도와 급성 근긴장 이상증의 발생과는 관계가 없었다는 연구결과도 많다. 22명의 정신분열병 환자를 대상으로 한 Soni 등(1993)의 연구에서 혈청 철의 농도는 좌불안석증을 포함한 추체외로 부작용과는 관계가 없었다고 하였다. 그리고 33명의 정신분열병 환자를 대상으로 한 Spina 등(1994)의 연구에서도 혈청 철의 농도와 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증과는 서로 관계가 없었다고 하였다.
이상의 연구들을 고찰해 볼 때 혈청 철의 농도와 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증과의 관계는 아직도 명확하지 못한 실정이다. 이에 저자들은 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증과 혈청 철 농도와의 관계를 알아보기 위하여 본 연구를 시행하였다.
연구대상 및 방법
1. 연구대상
본 연구는 1997년 9월부터 1997년 12월까지 순천향대학교 천안병원 신경정신과에 처음으로 입원한 환자 및 재입원한 환자들로 항정신병 약물을 투여받는 환자 중 항콜린성 약물이나 lorazepam, diazepam 등의 즉각적인 투여를 필요로 하는 급성 근긴장 이상증이 발생한 환자 41명을 대상군으로 하였으며, 급성 근긴장 이상증이 발생하지 않은 환자를 대조군으로 하였다. 또한 입원하기 전 최소한 1개월 이내에 항정신병 약물을 복용한 경력이 있는 환자들과 비스테로이드성 항염증제, H 2-히스타민 길항제, 제산제를 복용하는 환자들은 본 연구에서 제외하였다. 이들의 DSM-Ⅳ(American Psychiatric Association 1994)에 의한 진단적 분포를 보면 대상군은 양극성 장애가 18명, 정신분열병이 14명, 분열정동장애가 4명, 정신분열형 장애가 3명, 물질남용이 2명이었으며, 대조군은 정신분열병이 16명, 양극성 장애가 15명, 분열정동장애가 3명, 정신분열형 장애가 2명, 물질남용이 1명이었다(표 1).
2. 연구방법
본 연구의 대상군 및 대조군 환자는 고전적인 항정신병 약물을 하루에 2회에 걸쳐 분복하였다. 그리고 대부분의 환자가 추체외로계 부작용의 발생시기가 오후 11시에서 정오보다는 정오에서 오후 11시 사이에 발생하는 빈도가 80% 이상 이라고 보고한 Mazurek과 Rosebush(1996)의 결과를 참고하여 채혈시간을 오후 5시로 결정하였다. 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증이 발생한 대상군은 입원 첫 날에 항정신병 약물을 투여하기 전 오후 5시에 채혈하여 혈청 철의 농도를 측정하였으며, 항정신병 약물을 투여하던 중에 급성 근긴장 이상증이 발생했을 경우 같은 시간인 그날 오후 5시에 채혈하여 혈청 철의 농도를 측정하였다.
항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증이 발생하지 않은 대조군도 역시 같은 시간인 오후 5시에 채혈하여 혈청 철의 농도를 측정하였다. 그리고 대상 환자들에게 투여한 항정신병 약물의 용량은 chlorpromazine 등가용량으로 환산하였다. 이상의 방법으로 얻어진 결과는 SAS를 이용하여 t-검정을 하였다.
연구결과
항정신병 약물을 투여 중인 78명의 환자를 대상으로 한 연구결과는 다음과 같다.
항정신병 약물을 투여 중인 78명의 대상환자 중 급성 근긴장 이상증을 보인 대상군은 41명(52.6%)이었는데 그 중 남자환자는 25명(61.0%), 여자환자는 16명(39.0%)이었다. 그리고 급성 근긴장 이상증을 보이지 않은 대조군은 37명(47.4%)이었는데 그 중 남자환자는 20명(54.1%), 여자환자는 17명(45.9%)이었다(표 2).
대상군의 연령은 18∼41세로 평균연령은 27.5±6.3세이었고, 대조군은 24∼52세로 평균연령은 34.6±9.5세이었으며 양 군간에 통계적으로 유의한 차이가 있었다(표 2).
대상군 중 chlorpromazine을 투여한 환자는 10명, haloperidol을 투여한 환자는 31명 이었으며, 하루에 투여한 항정신병 약물의 chlorpromazine 등가용량은 472.5±307.2mg이었다(표 2).
약물의 투여기간은 대상군의 경우 평균 4.9±3.2일, 대조군의 경우 평균 5.4±3.8일이었다(표 2).
대상군에서 항정신병 약물을 투여하기 전 혈청 철의 농도는 104.8±30.8μg/dl, 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증이 발생한 후 혈청 철의 농도는 87.2±21.2μg/dl이었으며 양 군간에 통계적으로 유의한 차이가 있었다(표 3).
대조군의 경우 항정신병 약물을 투여하기 전 혈청 철의 농도는 92.5±34.5μg/dl, 항정신병 약물을 투여한 후 혈청 철의 농도는 88.3±35.3μg/dl이었으며 양 군간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(표 3).
고찰
혈청 철의 농도가 낮을 경우 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증 및 좌불안석증의 발생율을 높이는 소인이 될 수 있다고 하였다(Horiguchi 1991).
Ben-Shachar 등(1985)은 도파민 D2 수용체가 철을 포함하고 있기 때문에 혈청 철의 농도가 낮을 경우 도파민 D2 수용체의 기능저하가 유발되고, 결국 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증 및 좌불안석증에 취약하게 된다고 하였다. 반면 혈청 철의 농도와 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증의 발생과는 관련이 없다는 보고도 많다(Soni 등 1993；Spina 등1994).
본 연구에서는 항정신병 약물을 투여 중인 조사 대상환자 78명 중 급성 근긴장 이상증을 보인 대상군은 52.6%이었는데 그 중 남자환자는 61.0%, 여자환자는 39.0%로 남자환자에서 발생율이 높았다. 그리고 급성 근긴장 이상증을 보이지 않은 대조군은 47.4%이었는데 그중 남자환자는 54.1%, 여자환자는 45.9%이었다. 또한 대상군의 평균연령은 27.5±6.3세, 대조군은 34.6±9.5세로 젊은 환자에서 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증의 발생율이 높았다.
이 결과는 116명의 남자환자와 84명의 여자환자를 대상으로 한 Mazurek과 Rosebush(1996)의 연구에서 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증의 발생률이 44.5%이었고, Remington 등(1990)의 연구에서는 급성 근긴장 이상증의 발생률이 66.7%로 본 연구의 52.6%와 유사한 결과를 보였다. 그러나 397명의 남자환자와 267명의 여자환자를 대상으로 한 Spina 등(1993)의 연구에서는 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증의 발생률이 5.3%이었다는 연구 결과와 비교해 볼 때 본 연구에서는 높은 발생률을 보였다. 또한 본 연구에서는 여자환자에 비하여 젊은 남자환자의 경우 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증의 발생율이 높았는데 이 결과는 Spina 등(1993), Aguilar 등(1994), Mazurek과 Rosebush(1996), Soland 등(1996)이 젊은 남자환자에서 급성 근긴장 이상증의 발생율이 높았다고 한 연구결과와 일치하였다.
대상군의 경우 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증이 발생하기까지의 약물 투여기간은 평균 4.9±3.2일이었다. 이 결과는 대부분 항정신병 약물을 투여한 후 최고 혈청 농도로부터 한차례의 반감기 시간이 경과한 후에 급성 근긴장 이상증이 발생하는 경우가 많다는 Garver 등(1976)의 연구결과와 유사하였으며, Buckley와 Meltzer(1995)에 의하면 급성 근긴장 이상증은 항정신병 약물로 치료를 시작한지 4일 이내에 가장 잘 발생한다고 보고하였는데 이는 본 연구의 결과와 유사하였다.
대상군에서 항정신병 약물을 투여하기 전 혈청 철의 농도는 104.8±30.8μg/dl, 항정신병약물에 의한 급성 근긴장 이상증이 발생한 후 혈청 철의 농도는 87.2±21.2μg/dl로 유의하게 감소하였다. 그러나 대조군에서는 혈청 철의 농도가 각각 92.5±34.5μg/dl와 88.3±35.3μg/dl로 차이가 없었다.
이 결과는 26명의 환자를 대상으로 한 Brown 등(1987)과 30명의 환자를 대상으로 한 Barton 등(1990)의 연구결과, 그리고 Tarao와 Yoshimura(1991)의 연구결과 항정신병 약물에 의하여 좌불안석증이 발생한 환자군의 혈청 철의 농도가 좌불안석증이 발생하지 않은 환자군에서의 농도보다 유의하게 낮았으며, 혈청 철의 농도는 좌불안석증의 심한 정도와 역상관 관계를 보였다는 주장과 일치하였다. 그리고 35명의 환자를 대상으로 한 Horiguchi(1991)의 연구에서 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증이나 좌불안석증이 발생한 환자군이 발생하지 않은 환자군보다 혈청 철의 농도가 유의하게 낮았으며, 혈청 철의 농도가 낮은 경우 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증이나 좌불안석증의 발생을 증가시킨다고 한 주장과 일치하였다. 그리고 항정신병 약물을 투여하기 전과 투여 후의 혈청 철의 농도를 비교한 바, 항정신병 약물에 의한 좌불안석증 및 급성 근긴장 이상증이 발생한 군에서의 항정신병 약물을 투여한 후 혈청 철의 농도 변화는 좌불안석증 및 급성 근긴장 이상증이 발생하지 않은 군에 비하여 유의하게 더 감소하였다는 O'Loughlin 등(1991)의 주장과도 일치하였다.
그러나 본 연구 결과와 상반되는 결과를 보고한 연구도 있다. 항정신병 약물을 투여한 50명의 정신과 입원환자를 대상으로 한 Sachdev와 Loneragan(1991)의 연구결과 항정신병 약물에 의한 좌불안석증이 발생한 환자군과 발생하지 않은 환자군 사이에 혈청 철의 농도는 차이가 없었다고 하였다. 그리고 Barnes 등(1992)과 Soni 등(1993)의 연구에서도 유의한 상관관계가 없었다고 하였다. 또한 44명의 정신분열병 환자를 대상으로 한 Spina 등(1994)의 연구에서도 의미있는 차이가 없었다고 하였다.
이상을 고찰해 볼 때 항정신병 약물을 투여하면 일부의 환자에서는 혈청 철의 농도를 감소시키고, 결국 정상적으로 철을 포함하고 있는 도파민 D2 수용체의 수가 감소하게 되므로 도파민 D2 수용체의 기능을 저하시키고 도파민의 대사를 변화시켜 급성 근긴장 이상증의 발생에 취약하게 되는 것으로 생각된다. 그러나 항정신병 약물을 투여해도 급성 근긴장 이상증이 발생하지 않는 환자에 있어서는 항정신병 약물이 혈청 철의 농도에 영향을 미치지 않아 도파민 D2 수용체의 기능에 이상이 초래되지 않기 때문으로 생각된다.
본 연구에서는 항정신병 약물을 투여하기 전과 약물을 투여한 후 급성 근긴장 이상증이 발생한 환자에게서 단순히 혈청 철의 농도를 측정하여 비교하였다. 향후에는 항정신병 약물과 혈청 철의 농도 및 대사의 상호관계에 대한 포괄적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
요약
순천향대학 천안병원 신경정신과에 입원하여 항정신병 약물로 치료 받고 있는 78명의 환자 중 약물로 인한 급성 근긴장 이상증이 나타난 41명의 환자들을 대상군으로 하고 급성 근긴장 이상증이 나타나지 않은 37명의 환자를 대조군으로 하여 약물 투여전과 투여후 혈청 철의 농도를 측정하여 급성 근긴장 이상증과 혈청 철 농도와의 상관관계를 연구하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
대상군에서 항정신병 약물을 투여하기 전 혈청 철의 농도는 104.8±30.8μg/dl, 항정신병 약물에 의한 급성 근긴장 이상증이 발생한 후 혈청 철의 농도는 87.2±21.2μg/dl이었으며 양 군간에 통게적으로 유의한 차이가 있었다. 대조군의 경우 항정신병 약물을 투여하기 전 혈청 철의 농도는 92.5±34.5μg/dl, 항정신병약물을 투여한 후 혈청 철의 농도는 88.3±35.3μg/dl 이었으며 양 군간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
이상의 결과는 항정신병 약물을 투여하면 일부의 환자에서는 혈청 철의 농도를 감소시키고, 결국 정상적으로 철을 포함하고 있는 도파민 D2 수용체의 기능이 저하되어 급성 근긴장 이상증의 발생에 취약하게 된다는 것을 뒷받침 해 주는 소견이다.