Korean Journal of Biological Psychiatry

서론
지연성 운동장애(tardive dyskinesia, 이하 TD)는 장기적으로 항정신병제를 투여 받은 환자에서 뒤늦게 나타나는 불수의적 운동장애로서 TD의 출현에 대한 위험인자들은 나이의 증가, 기질성 뇌기능부전의 선재, 항정신병제 투여 용량과 투여 기간 등 다양하다고 보고되고 있다(반철식 등 1995).
정신분열병 환자들은 신경심리 평가에서 다양한 정도의 인지장애(cognitive deficit)를 보이고 있으며(Waddington 1993), 특히 TD가 있는 정신분열병 환자에서 인지장애와 음성증상(negative symptom)이 빈발한다는 보고가 있다(Struve와 Willner 1983；Karson 등 1985；Waddington 등1987). 또한 인지장애와 음성증상을 지닌 정신분열병 환자에서 TD가 나타날 빈도가 높으며, 이런 환자들은 자신이 TD를 가지고 있다는 사실을 모르고 있는 경향이 더 높다(Macpherson과 Collis 1992).
음성증상을 지닌 정신분열병 환자는 양성증상을 지닌 정신분열병 환자보다 인지장애가 더 많으며, 뇌전산화단층촬영이나 뇌자기공명영상검사상 구조적인 뇌의 병변이 더 흔히 동반된다(Crow 1980；Waddington 1985；Waddington 1987). 불수의적 운동장애를 지닌 정신분열병 환자에서 신경심리학적으로 인지기능의 결함과 음성증상이 더 많이 존재한다는 사실은 이들 환자에서 기질성 뇌구조의 변화가 있음을 암시한다(Thomas와 McGuire 1986；Waddington과 Youssef 1986；Wade등 1993；Myslobodsky 1993). TD와 levodopa 유도된 운동장애의 유사성, 그리고 도파민(dopamine)을 봉쇄시키는 약물로 TD의 증상을 감소 시킬 수 있음은 기저핵(basal ganglia)이 TD의 발생과 관계가 있음을 시사한다(Klawans 1973). 그리고 기저핵에 기능장애가 있는 다른 신경 정신질환에서 인지장애와 음성증상이 나타난다(Cummings와 Benson 1984). 또한 TD에서 흑질(substantia nigra)세포의 상실과 뇌간(brain stem)의 교질화(gliosis)도 보고되었다(Christensen 등 1970).
신경해부학적 검사소견 및 생화학적 연구에서 도파민에 대한 초감수성(supersensitivity)과 기저핵의 병변이 TD의 병태생리적 기전에 중요함을 시사한다(Waddington 1990). 그러나 최근에는 TD의 기전으로 γ -aminobutyric acid(이하 GABA)계에 대한 관심이 모아지고 있으며, GABA A 효현제(agonist)가 TD의 치료에 시험적으로 사용되고 있다(Kaplan과 Saddock 1995).
TD와 인지장애 및 음성증상의 연관성을 연구함은 정신분열병 환자에서 인지장애와 음성증상의 기전을 유추해 볼 수 있게 하므로 의미가 있다. 따라서 본 연구에서는 첫째 정신분열병 환자에서 TD의 위험요소 및 TD와 인지장애와의 연관성, 둘째 혈중 도파민 농도와 glutamate dehydrogenase(이하 GLDH)활성도와 인지장애와의 연관성, 셋째 정신분열병 환자의 인지장애에 영향 미치는 요인을 분석하여 정신분열병 환자에서 보이는 인지장애의 기전을 규명해 보고자 하는 것이다.
대상 및 방법
1. 연구대상
환자군은 경상남도 소재 동서병원에서 1997년 4월 초부터 1997년 9월 말까지 DSM-Ⅳ 진단기준(American Psychiatric Association 1994)에 의거하여 정신분열병으로 진단된 입원 환자중 TD가 있다고 판단된 남자 환자 30명과 TD가 없다고 판단된 정신분열병 남자 환자 30명을 연구대상으로 선택하였다.
대상 환자들의 평균 연령은 TD가 있는 군은 39.6±5.6세, TD가 없는 군은 35.0±4.9세 였다. 대상환자의 평균 학력, 초발연령, 질병 이환기간, 항정신병제 투약기간 및 정신분열병의 아형은 표 1과 같다(표 1).
2. 연구방법
1) 지연성 운동장애 및 인지기능 평가
상환자들의 인구통계학적 특성, 발병시 연령, 항정신병제 투여기간 및 정신분열병의 아형은 환자와의 면담 및 병록지를 통하여 조사하였다. TD의 유무는 이상불수의운동척도(Abnormal Involuntary Movement Examination Scale, 이하 AIMS)(Guy 1976；National Institute of Mental Health 1975)와 지연성운동장애평가척도(Tardive Dyskinesia Rating Scale, 이하 TDRS)(Simpson 등 1979)를 사용하였다.
인지장애의 유무는 한국판간이정신상태검사(Mini Mental State Examination Korean Version, 이하 MMSE-K) 및 한국판웩슬러지능검사(Korean Wechsler Intelligence Scale, 이하 KWIS)의 전체지능(Total Intelligence Quotient, 이하 TIQ), 언어성지능(Verbal Intelligence Quotient, 이하 VIQ) 및 동작성지능(Performance Intelligence Quotient, 이하 PIQ)을 통해 검토하였다.
2) 혈중 도파민 농도와 Glutamate Dehydrogenase 활성도 측정
혈액의 채혈은 TD가 있는 정신분열병 환자와 TD가 없는 정신분열병 환자 각 30명을 두 군으로 분류한 다음, 각 환자에서 아침 식사 후 오전 8시부터 일정한 시각에 실시하였다. 채혈한 혈액에서 혈장을 분리하고 다음과 같은 방법으로 시료를 전 처리하여 각 군의 혈장 도파민 농도를 고속액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography, 이하 HPLC, Bio-Rad Comp)방법으로 측정하였다. 즉, 혈청 1ml에 4M HClO4 용액 0.125ml를 가한 다음 원심분리하여 단백질 분획을 제거한 후 상층액 500ul를 취하였다. 여기에 internal standard 용액 25ul와 alumina 50mg 및 3M Tris 완충용액(pH 8.6) 1ml를 가한 후 vortex mixer를 사용하여 혼합하고 37°C에서 5∼10분간 충분히 흔든 다음 상층액을 제거하고 남은 하층액을 증류수로 2회 반복 세척한 후 0.2ul microfilter에 여과하여 HPLC 기기에 주사하였다. 도파민 표준용액(225ug/L)의 측정은 시료 대신 표준용액 25ul와 인산완충용액(pH 7.0)을 가한 후 위와 동일한 과정으로 측정하였다(그림 1).
혈중 GLDH 활성도는 COBAS BIO 기기를 사용하여 측정하였다. 즉, 시료 20ul에 보조 효소용액 200ul(Monotest GLDH kit 시약)를 가한 후 37 0C에서 2분간 방치한 다음 기질용액 10ul를 가하고 1.5분 후에 10초 간격으로 20회 반복하여 340nm에서 흡광도의 변화를 COBAS BIO기기를 사용하여 자동 측정하였다.
그 후 TD가 있는 군과 TD가 없는 군에서 도파민 농도와 GLDH 활성도 차이를 비교 조사하여 인지장애와 혈장 도파민 농도 및 혈청 GLDH 활성도의 상관성을 검토하였다.
3)통계분석
통계분석은 엑셀 7.0(Microsoft사, 1995)과 미니탭(Mintab사, 1987)을 사용하여 시행하였으며, 양군간의 인구학적 특성과 인지기능의 비교는 양측성 t검증, 양군간의 혈중 도파민 농도와 GLDH 활성도의 비교는 χ2검증, 혈중 도파민 농도와 GLDH 활성도와 인지기능과의 비교는 피어슨의 곱적률 상관계수를 산출하여 검토하였다.
결과
1. 인구통계학적 특징
TD가 있는 정신분열병 환자군의 평균 연령, 학력, 유병기간 및 항정신병제 투약기간(각각 39.6±5.6세, 7.5±2.5년, 16.0±4.6년, 11.5±3.6년)은 TD가 없는 정신분열병 환자군의 평균연령보다 높았고, 학력은 더 낮았으며, 유병기간과 항정신병제 투약기간은 더 길었고(각각 35.0±4.9세, 9.7±2.7년, 9.4±3.2년, 5.5±2.4년) 이는 모두 통계적으로 유의하게 차이가 있었다(각각 p<0.005, p<0.005, p<0.0001, p<0.0001, 표 1).
평균 발병연령은 통계적으로 유의하지는 않았으나 TD가 있는 환자군(23.6±4.1세)에서 T가 없는 환자군(25.6±4.9세)보다 더 낮은 경향을 보였다(표 1).
정신분열병의 아형은 TD가 있는 정신분열병 환자군과 TD가 없는 정신분열병 환자군 사이에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
2. 인지기능
TD가 있는 정신분열병 환자군에서 간이정신상태검사, 한국판웩슬러지능검사의 전체지능, 언어성지능 및 동작성지능(각각 23.6±3.2, 74.3±20.1, 79.5±19.0, 75.4±15.2)이 TD가 없는 정신분열병 환자군의 간이정신상태검사, 한국판웩슬러지능검사의 전체지능, 언어성지능 및 동작성지능(각각 27.0±1.7, 94.7±13.8, 96.3±16.4, 93.1±12.0)보다 통계적으로 유의하게 낮았다(각각 p<0.0001, 표 2).
3. Dopamine 농도와 Glutamate Dehydrogenase 활성도
혈장 도파민 농도는 TD가 있는 정신분열병 환자군(23.57±5.17pg/ml)에서 TD가 없는 정신분열병 환자군(22.60± 5.70pg/ml)보다 더 높은 경향을 보였으나, 통계적으로 유의한 수준은 아니었다(표 3).
혈청 GLDH 활성도는 TD가 있는 정신분열병 환자군(3.33±3.55 U/L)에서 TD가 없는 정신분열병 환자군(4.82±5.11 U/L) 보다 더 낮은 경향을 보였으나, 통계적으로 유의한 수준은 아니었다(표 3).
4. 인지기능에 영향을 미치는 요인
피어슨의 곱적률상관계수로 여러변인과의 상관성을 검토한 결과, TD가 있는 정신분열병 환자군의 인지장애는 혈장 도파민 농도와 혈청 GLDH 활성도와 무관하였고(각각 γ＝0.083, γ ＝0.123), TD가 없는 정신분열병 환자군(표 5)과는 달리 인지장애는 질병의 이환기간과 항정신병제 투약기간에 역상관 관계를 보였다(각각 γ＝-0.496, γ＝-0.615, 표 4).
고찰
TD는 서로 다른 병태생리학적인 기전을 지닌 구강-안면(oro-facial)형과 사지-몸통(limb-trunkal)형 등 2개의 아증후군으로 구성되는 다양한 장애이다. 노화, 여성, 정동장애의 기왕력(Waddington 1987), 기질적 뇌손상 및 항정신병제에 의해 유도된 추체외로 반응의 기왕력 등이 TD의 위험인자로 알려졌다(Sandyk 등 1991). 반철식 등(1995)도 60세 이상, 여자, 5년 이상 항정신병제 투여자, 입원기간이 5년 이상인 사람, 항파킨손제 2년이상 투여자 에서 TD의 위험이 높다고 보고하였다.
본 연구에서는 남자 환자만을 연구대상으로 하여 성별간의 차이는 알 수 없었으나, TD가 있는 정신분열병 환자군에서 TD가 없는 정신분열병 환자군보다 나이가 더 많았고, 질병의 이환기간과 항정신병제 약물투여기간이 더 길었다. 이는 항정신병제의 복용기간이 길수록 TD의 위험이 증가한다는 Jeste와 Wyatt(1982)의 보고와도 일치하며, 적어도 항정신병제 투약 첫 수년동안 항정신병제 투여기간에 따라 TD의 빈도가 직선적으로 증가한다는 Kane 등(1986)의 보고와도 일치하였다.
입원기간, 기분장애, 항정신병제의 용량, 항파킨손제제의 부가적 사용, 두부외상의 기왕력, 흡연, 전기경련요법, 음주 등과의 관계는 확실하지 않다고 보고되었다(반철식 등 1995).
본 연구의 결과는 TD가 있는 정신분열병 환자군이 TD가 없는 정신분열병 환자군보다 연령이 더 높았는데, 이는 나이의 증가가 TD의 위험인자라고 하는 외국의 문헌들과 일치하였다(Jeste와 Wyatt 1982；Kane과 Smith 1982；Kane 등 1988). 그리고 TD가 있는 정신분열병 환자군이 TD가 없는 정신분열병 환자군보다 항정신병제 투여기간이 길었는데, 이는 항정신병제의 복용기간이 길수록 TD의 위험이 증가한다는 연구들과 일치되었다(Jeste와 Wyatt 1981；Kane 등 1986；Mukherjee 등 1986). 통계적으로 유의하지는 않으나 TD가 있는 정신분열병 환자군에서 초발연령이 더 낮게 나온 점은 향후 추가 연구가 필요할 것 같다.
불수의적 운동장애가 있는 정신분열병 환자에서 인지기능의 결함과 음성증상이 더 많이 존재한다는 사실은 이들 환자에서 기질성 뇌구조의 변화가 존재함을 시사한다(Waddington 1987). 인지장애는 음성증상을 지닌 정신분열병 환자에서 많으며 뇌전산화단층촬영이나 뇌자기공명영상검사상 구조적인 뇌의 병변이 흔히 동반된다(Famuyiwa 등 1979；Weinberger 1984；Heinz 등 1988). Ueyama 등(1993)은 뇌전산화단층촬영 연구를 통하여 TD가 있는 정신분열병 환자에서 보이는 지적장애가 좌측 뇌의 위축과 관계된다는 보고를 하였다.
TD와 L-dopa 유도된 운동장애의 유사성, 도파민을 봉쇄시키는 약물로 TD의 증후를 경감시킬 수 있음은 기저핵이 TD의 발생기전과 연관됨을 시사한다(Klawans 1973). 또한 TD에서 흑질세포의 상실과 뇌간의 교질화도 보고되었다(Christensen 등 1970). 기저핵의 기능부전은 정신분열병에서 인지장애와 음성증상의 발생에 일차적인 역할을 할 수 있다(Cummings와 Benson 1984).
TD가 있는 환자군에서 인지장애가 더 많이 나타난다는 보고(Struve와 Willner 1983；Karson 등 1985；Waddington 등 1987)가 있는 반면, 그렇지 않다는 보고(Jampala 등 1987；Bartzokis 등 1989；Egan 등 1989)도 있어 일관성은 없으나 본 연구에서는 간이정신상태검사와 한국판웩슬러지능검사를 사용한 인지기능의 평가에서 TD가 있는 정신분열병 환자군에서 TD가 없는 군보다 인지장애가 더 심하게 나타났다. 만성적으로 질병을 앓아온 나이든 환자들에서는 비교적 신빙성 있게 TD가 인지장애와 연관되나, 젊은 환자들에서는 연관성이 떨어진다는 보고도 있다(Waddington 등 1987). 노인 남성 정신과 환자에서 인지장애와 음성증상이 더 많이 TD와 연관된다는 보고도 있다(Karson 등 1985).
증상의 위치에 따라 사지-몸통형 TD는 구강-안면형 TD보다 인지장애와 음성증상이 더 많다는 보고도 있으며(Brown과 White 1992；Waddington 1993), 오히려 정반대의 보고(Karson 등 1985)도 있다. 그리고 구강-혀-저작형 운동이상(buccal-lingual-masticatory dyskinesia) 환자에서 인지장애가 더 많으며, 만성정신질환에서 TD 출현의 중요한 예측인자로서 가족력이 중요하다는 보고도 있다(Waddington 1990).
한편 정신분열병 환자에서 흔히 동반되는 인지장애의 신경화학적 기전에 대하여 Rupniak과 Iversen(1993)은 공간적 기억장애에 noradrenaline이 관여되고, 도파민 전구물질인 L-dopa나 D1과 D2 수용체에 직접 결합하는 효현제인 apomorphine 투여시 인지장애가 호전되는 것으로 보아 catecholamine이 인지장애에 관계된다고 하였다. Wade 등(1993)도 도파민의 변화가 TD의 발생과 관계 있다는 보고를 하였다. Goldberg와 Geld(1995)는 인지결함이 변연계의 도파민 과다활성과 전전두피질에서의 도파민 기능저하 등 도파민계의 불균형의 결과라고 하였다.
또한 clozapine과 같은 비전형적 약물이 정신분열병 환자에서 인지장애와 TD를 호전시키는데, 이들 약물이 강한 5-HT2A와 D4 수용체 길항작용을 지닌다는 점으로 미루어 볼 때 serotonin계도 관계될 가능성이 있는 것으로 생각된다(Meltzer 등 1994).
정신분열병에서 피질선조체 glutamate 농도의 저하가 인지장애와 관계된다는 보고도 있다(Zukin과 Javitt 1991). 본 연구에서는 TD가 있는 정신분열병 환자군에서 TD가 없는 정신분열병 환자군보다 혈장 도파민 농도가 높고 혈청 GLDH 활성도는 낮은 경향을 보였으며, 혈장 도파민의 농도는 인지장애와 무관하고 오히려 질병 이환기간과 항정신병제 투약기간과 역상관 관계가 있었다. 이는 DeWolfe 등(1988)의 평생 항정신병제 투여와 안면증상, 인지결함이 TD 증상과 상관된다는 보고와 일치한다. Wade 등(1993)도 TD와 비언어적 기능, 입원기간, 질병 이환기간 및 나이 등의 변인과 상관성이 있다고 하였는데, 본 연구에서는 비언어적 기능 뿐 아니라 언어적 기능과도 상관관계가 있었다.
본 연구의 제한점으로는 첫째 serotonin, acetylcholine 및 noradrenaline 등의 다른 여러 신경전달물질과 TD와의 연관성에 대한 연구가 없었고, 둘째 환자군과 건강대조군의 혈중 도파민 농도와 GLDH 활성도의 비교가 없었으며, 셋째 가족력, 항정신병제 투여용량 및 기질적 뇌손상의 유무 등 TD의 다른 위험인자에 대한 조사가 없었다는 점을 들 수 있으며, 향후 이러한 제한점을 개선시킨 연구가 필요하리라 생각된다.
결론
정신분열병에서 인지장애의 기전을 이해하기 위하여 TD가 있는 정신분열병 남자환자 30명과 TD가 없는 정신분열병 남자환자 30명을 대상으로 TD의 위험요소, 인지기능, 혈중 도파민 농도와 GLDH 활성도를 측정, 비교하여 다음의 결과를 얻었다.
1) TD가 있는 정신분열병 환자군에서 TD가 없는 정신분열병 환자군보다 연령이 더 높고, 유병기간, 항정신병제 투약기간이 더 길었으며, 학력은 더 낮았다(각각 p<0.005, p<0.0001, p<0.0001, p<0.005).
2) TD가 있는 정신분열병 환자군에서 TD가 없는 정신분열병 환자군보다 MMSE, TIQ, VIQ 및 PIQ 수치가 더 낮았다(각각 p<0.0001).
3) 통계적으로 유의한 수준은 아니었으나 TD가 있는 정신분열병 환자군에서 혈장 도파민 농도는 좀 더 높고, 혈청 GLDH 활성도는 좀 더 감소된 경향을 보였다.
4) TD가 있는 정신분열병 환자에서 인지결함은 혈장 도파민 농도와 혈청 GLDH 활성도와 무관하였고, 오히려 질병 이환 기간과 항정신병제 투약기간에 역상관 관계를 보였다(각각 γ＝-0.496, γ＝-0.615).