Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：한상익, 403-720 인천광역시 부평구 부평 6동 665
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서     론

   사건관련전위 P300 검사는 주로 신경심리학적인 차원에서 연구되어 온 인지기능을 정신생리학적으로 정량화하여 분석할 수 있는 보다 객관적인 검사방법으로서 Sutton 등(1965)에 의해 발견된 이래 많은 연구가 이루어져 왔다. 또한 인지기능과 관련된 정보처리과정을 1/1000초(msec)단위로 분석할 수 있는 가장 짧은 시간 해상력을 갖는 검사방법으로 인정되고 있으며(Donchin 1981), 임상적 장점으로는 비침습적이고 경제적이며, 반복측정이 가능하다는 점등이 그 유용성을 더하고 있다(McCarley 등 1993).
   P300은 전통적으로 뇌파검사시 전극부착부위를 정한 10-20 체계상 가장 큰 P300 전위가 출현하는 것으로 인정되는 C z나 P z 등 대개 1~2개의 전극부위에서 측정되어 왔으나(Polich 1992, 1996, 1998, 1999) 최근 다채널을 이용하여 대뇌피질 전부위에서 출현하는 전위의 변화를 시간적·공간적으로 동시에 분석할 수 지형학적 검사방법이 개발되어 P300을 연구하는 새로운 방법으로 이용되고 있다(Duffy 1981, 1982). 그러나 이 방법을 이용할 때 여러 전극에서 기록되는 파형 중 어느 것에서도 P300을 대표하는 값을 정할 수 없다는 문제가 따르게 된다(Maurer와 Dierks 1991；Hamburger와 van der Burgt 1991). 이러한 문제를 해결하는 방법 중 첫째 방법은 여러 전극부위에서 나온 파형들을 기존의 전통적 방법에 따라 하나 하나 분석하는 방법으로서 각 전극부위별로 각각 잠복기와 전위값를 결정하는 것이다. 두 번째 방법으로는 유발전위가 대뇌 피질 전체에서 시간에 따라 변할 때 가장 많은 신경세포가 활성화하는 시점을 잠복기로 볼 수 있으며, 이때 그 유발전위의 최대와 최소전위가 대뇌 피질에 동시에 나타나 가능한 모든 전극쌍 사이의 전위차이, 즉 표준편차가 최대가 된다는 이론에 따라 전산화된 프로그램에 의해 잠복기와 전위값을 구하는 전부위장력측정법(Global Field Power Measurement：이하 GFPM)이 있다(Lehmann과 Skrandies 1980).
   저자들은 다채널을 이용한 지형학적 유발전위검사에서 잠복기를 결정하는 두 가지 방법에 대한 일련의 비교연구를 통해 두 가지 방법에 각각 장단점이 있으며 검사목적에 따라 단독적으로 또는 상호보완적으로 적용할 수 있음을 보고한 바 있다(전양환 등 1999；한상익과 전양환 1997, 1998). 그러나, 저자들의 지금까지의 연구는 최대전위 또는 최저전위를 보이는 전극부위에 나타나는 P300 요소들에 대한 비교연구로서 다채널 검사에서 측정할 수 있는 대뇌 피질 전부위에서 나타나는 P300의 요소들을 비교하지 못한 제한점이 있었다. 이에 저자들은 다채널을 이용한 지형학적 P300 검사의 기능을 제대로 활용할 수 있는 적절한 P300 요소들의 결정방법을 알아보기 위해 전통적 방법과 GFPM방법으로 대뇌 피질의 전후, 좌우를 대표하는 전극부위의 P300 요소들을 분석하여 두 방법의 차이유무와 장단점을 확인하고자 본 연구를 시도하였다.

방     법

1. 연구대상 
   정신분열병 환자군(이하 환자군)은 가톨릭대학교 성모자애병원 신경정신과에 입원한 환자 중 DSM-IV(American Psychiatric Association 1994)에 근거해 정신분열병으로 진단된 20명(남자 9명, 여자 11명)으로 평균 연령은 29.9±5.6세(남자 29.8±5.6세, 여자 29.9±5.9세)였다. 정상 대조군(이하 대조군)은 병원에 근무하는 직원과 환자의 보호자 중에서 환자와 혈연관계가 없는 사람 중 본 연구에 자발적 참여 의사를 밝힌 사람으로 나이와 성별을 맞추어 20명(남자 9명, 여자 11명)을 선정하였으며 평균 연령은 28.6±6.6세(남자 29.0±6.1세, 여자 28.3±7.3세)였다. 대조군은 뇌외상, 간질, 알콜 중독 등의 신경정신계 질환의 기왕력이 없는 자로 하였다. 대상군 모두 고졸 이상의 학력으로 교육 정도를 제한하였고 오른손잡이만을 포함시켰다. 대상군 모두에서 뇌파검사를 시행하고 환자군에서는 뇌자기 공명영상 검사를 시행하여 정상 소견을 확인하였다.

2. P300의 결정 및 지형학적인 분석
   두피에 부착된 전극은 염화 은에 은이 도금된 전극(Ag-AgCl)을 사용하였으며, 전극의 부착은 국제 10-20체계에 따라 전극용 풀을 사용하여 두피에 부착하고, 전극저항이 2.5Kohm이하가 되도록 하였다. 전위는 21개 부위가 모두 측정되도록 하고, 기준 전극은 양측 측두엽의 유양돌기를 연결한 전극을 사용하고 접지 전극은 미간에 부착하였다.
   청각자극을 주기 위해 피검자에게 헤드폰을 이용하여 양측에서 1000Hz의 저음을 빈번하게 주면서 2000Hz의 고음을 무작위로 간헐적으로 주어 드물게 나오는 2000Hz의 고음을 머리 속으로 조용히 헤아리게 한 후, 피검자가 센 자극의 횟수와 실제 주어진 자극의 횟수의 비율을 백분율로 계산하여(correct counted percent：100×number of correct count stimuli/number of given stimuli, 이하 CCP)가 90% 이상되는 자료만을 분석하였다. 자극횟수는 초당 1.1회, 자극강도는 70dB, 고음의 표적 자극과 저음의 비표적 자극의 비율은 1：4로 하였으며, 자극 유지 시간은 40msec, 자극 상승하강 시간은 10msec, 분석 시간은 512msec로 하였다. 저역필터는 0.3Hz, 고역필터는 100Hz로 하였고, 자료 분석 전에 30Hz 저주파 통과 디지털 필터를 사용하였다. 획득된 자료는 전산화된 지형학적 뇌전위검사기기(Brain Atlas III；Biologic Co. U.S.A.)를 이용하여 분석하였다.
   P300의 잠복기와 전위의 측정은 GFPM방법과 기존의 전통적인 방법 두가지 방법으로 Fz, Cz, Pz, T3, T4 등 5개 전극부위 각각에서 측정하였다. 전통적 방법에서는 자극후 250~450 msec에서 나오는 가장 큰 양성파를 P300으로 하였고 이 양성파의 잠복기와 전위값을 전극부위에 따라 각각의 매개변수(parameters)로 측정하였다. GFPM 방법에서는 전통적인 방법과 같은 시간창(time window)에서 가장 큰 전부위장력(Global Field Power；이하 GFP)값을 보이는 시점을 잠복기로 하였고 이때 결정된 지형학적 영상을 토대로 대뇌 피질의 전·후, 좌·우의 차이를 비교하기 위해서 Fz, Cz, Pz, T3, T4 등 5개 전극부위에서 P300 전위값을 구하였다.

3. 통계처리
   두피 전후(antero-posterior) 방향에서의 차이는 Fz, Cz, Pz의 P300 전위값 자료를 사용하였으며 삼원배치 다변량 분산분석을 적용하였다(Group×Method×Midline Electrode). 좌우(left-right) 방향으로의 비대칭성은 T₃, Cz, T₄의 P300 전위값 자료를 사용하였으며 삼원배치 다변량 분산분석(Group×Method×Transverse Electrode)을 적용하였다. 잠복기에 대한 분석은 이원배치 다변량 분산분석(Group×Latency)을 적용하였다. 잠복기의 수준은 GFPM에 의한 잠복기와 5부위 전극위치에서의 잠복기 등 6종류의 잠복기를 비교하였다. 사후검증은 Scheffe의 방법을 적용하였다. 모든 통계량의 유의수준은 0.05로 하였다. 수치는 평균(mean, M)과 표준편차(standard deviation, SD)로 표시하였다.

결     과

1. 전후방향에서의 P300 전위값 분석(그림 1)
   전통적 방법에 의한 P300 전위값은 Fz, Cz, Pz 순서로 대조군에서 6.5±2.4μV, 8.8±3.8μV, 8.9±2.8μV, 환자군에서 3.5±1.9μV, 5.7±2.2μV, 6.0±2.3μV 였다. GFPM에 의한 P300 전위값은 Fz, Cz, Pz 순서로 대조군에서 5.7±2.7μV, 8.8±3.2μV, 8.5±3.0μV, 환자군에서 2.5±1.9μV, 5.0±2.1μV, 5.5±2.2μV 였다.
   환자군에서 대조군 보다 작은 P300 전위값을 보였다(Group effect：F(1, 38)＝18.0, p<0.0001). 전통적 방법이 GFPM에 의한 방법보다 큰 전위값을 보였으며(Method effect：F(1, 38)＝17.4, p<0.001), Fz에서의 P300 전위값이 Cz이나 Pz에서의 전위값 보다 작았다(Electrode effect：F(2, 76)＝68.6, p<0.0001). 대상군과 검사방법 간의 교호작용(Group×Method)은 없었으며(F(1, 38)＝1.5, p＝0.23), 대상군과 전극위치 간의 교호작용(Group×Midline Electrode)도 없었다(F(2, 76)＝0.48, p＝0.62). 검사방법과 전극위치 간의 교호작용(Method x Midline Electrode)은 있었으며(F(2, 76)＝4.7, p<0.02), Cz나 Pz에서는 검사방법에 의한 차이가 없었으나(Cz, p＝0.26；Pz, p＝0.14) Fz에서 전통적 방법에 의한 전위값이 GFPM에 의한 전위값 보다 컸다(p<0.0001). 대상군, 검사방법 그리고 전극위치 간의 교호작용(Group×Method×Midline Electrode)은 없었다(F(2, 76)＝1.5, p＝0.24).

2. 좌우방향에서의 P300 전위값 분석(그림 2)
   전통적 방법에 의한 P300 전위값은 T₃, Cz, T₄ 순서로 대조군에서 4.6±1.6μV, 8.8±3.8μV, 4.8±2.1μV, 환자군에서 3.1±1.4μV, 5.7±2.2μV, 3.0±1.3μV 였다. GFPM에 의한 P300 전위값은 T₃, Cz, T₄, 순서로 대조군에서 4.1±1.8μV, 8.8±3.2μV, 4.1±2.3μV, 환자군에서 2.5±1.5μV, 5.0±2.1μV, 2.5±1.4μV 였다.
   환자군에서 대조군 보다 작은 P300 전위값을 보였다(Group effect：F(1, 38)＝15.7, p<0.001). 전통적 방법이 GFPM에 의한 방법보다 큰 전위값을 보였다(Method effect：F(1, 38)＝21.0, p<0.0001). 중앙위치 전극(Cz)에서의 P300 전위값이 좌측 측두엽(T₃)이나 우측 측두엽(T₄)에서의 전위값 보다 크게 나타났다(Electrode effect：F(2, 76)＝82.7, p<0.0001). 대상군과 방법 간의 교호작용(Group×Method)은 없었으며(F(1, 38)＝0.64, p＝0.44), 방법과 전극위치 간의 교호작용(Method×Lateral Electrode)도 없었다(F(2, 76)＝0.8, p＝0.45). 그러나, 대상군과 전극위치 간의 교호작용(Group×Lateral Electrode)이 있었으며(F(2, 76)＝5.66, p<0.01), 이는 두 가지 방법 모두에서 환자군과 대조군 간의 변별력이 Cz 전극위치에서 T₃이나 T₄에서 보다 더 크다는 것을 의미한다. 대상군, 방법, 그리고 전극위치 간의 교호작용(Group×Method×Lateral Electrode)은 없었다(F(2, 76)＝2.8, p＝0.07).

3. P300 잠복기 분석
   전통적 방법에 의한 P300 잠복기는 Fz, Cz, Pz, T₃, T₄ 순서로 대조군에서 318±30msec, 324±27msec, 323±25msec, 327±28msec, 331±42msec 였고, 환자군에서 322±28msec, 324±26msec, 326±28msec, 332±30msec, 333±34msec 였다. GFPM에 의한 P300 잠복기는 대조군에서 323±24msec, 환자군에서 331±30msec 였다.
   환자군과 대조군 간의 잠복기 차이는 없었다(Group effect：F(1, 38)＝0.17, p＝0.68). GFPM에서의 잠복기와 5 부위 전극위치에서의 잠복기에서 차이가 있었으나(Latency effect：F(5, 190)＝2.8, p＝0.02), 사후검증에서 모든 잠복기 간의 유의한 차이는 발견할 수 없었다.

고     찰

   Sutton 등(1965)에 의해 P300이 발견된 이래 많은 연구가 이루어져 왔고, 임상적인 측면에서는 Polich(1992, 1996, 1998, 1999)가 제안한 자극모수를 응용한 검사방법이 가장 보편적으로 사용되고 있다. 이에 따라 P300 검사시 인지적 과제를 부여하는 방식으로는 선택적 집중 모형(selective attention paradigm) 보다는 “oddball paradigm”을 많이 쓰고 있고 자극의 종류는 시각자극보다는 청각자극을 더 보편적으로 사용하고 있다. P300은 전통적으로 Cz나 Pz에서 측정하는데 대체로 자극후 300msec 전후에서 나타나는 가장 큰 양성파의 전위값과 그 잠복기를 매개변수(parameter)로 사용한다. 그 외의 전극부위에서 P300의 측정도 이와 같이 하는 것이 보편적이고 전통적인 방법이다. 그러나, 전극 부위가 점차 많아지면서 각각의 전극부위에서 따로따로 P300을 정하는 것보다는 이들의 통합된 어떤 벡터 또는 전위값을 진정한 의미의 P300이라고 보는 것이 타당하다는 주장이 Lehmann과 Skrandies(1980)를 중심으로 제기되면서 GFP라는 개념이 소개되었다. 정신과 영역에서는 Maurer와 Dierks(1991)에 의해 소개되고 이들 연구집단을 중심으로 많은 연구가 있어 왔으며 국내에서의 GFPM의 방법은 한상익과 전양환(1997, 1998, 1999)에 의해 구체적으로 소개되어 정신분열병 환자에 적용한 연구가 있었다.
   Rodin(1990, 1991)은 정상인과 간질환자를 대상으로 전통적인 방법과 GFPM을 직접 비교한 연구에서 두 방법간에 큰 차이는 없으나 아마도 대상군이 병변이 있는 경우에는 GFPM방법에서 변별력이 클 수 있다는 제안을 하였다. 저자들은 정신분열병 환자를 대상으로 청각자극을 주어 이 두 방법간의 차이가 있는 지를 조사한 바 있으나 환자군과 정상 대조군 모두에서 차이가 없었다(한상익과 전양환 1998). 특히 최대 전위값의 전극부위 위치도 정신분열병 환자군과 정상 대조군 사이에 아무런 차이도 없었다. GFPM 방법을 이용한 연구에서 최대 전위부위의 결정은 GFPM의 방법에 따라 결정된 잠복기에서 나온 지형학적 전위분포도에 각 전극 위치의 간격 값을 임의로 1로 정한 X-Y 좌표를 그려 2차원적인 좌표값을 주었는데 예를 들면 Pz의 좌표값은(3, 2), Cz의 좌표값은(3, 3) 등의 형태로 표기하였고 실제의 좌표값의 차이에 의해 두 군간의 지형학적 분포를 비교하였었다(Strik 등 1994a, 1994b). 즉, GFPM 방법에 의한 지형학적 분포비교란 최대 전위값의 전극위치, 최소 전위값의 전극위치 등을 지형학 분포비교의 모수로 사용하고, 각각의 전극위치에서의 전위값은 실제 지형학적 분포비교의 모수로 사용되지 않았으며 임상적으로는 그림으로 제시된 P300 지형학 모형을 시각적 판단 자료로 사용하고 있다. 반면, 전통적인 방법에서는 각각의 전극위치에서 P300 전위값을 결정하게 되고 각각의 전극위치에서 얻어진 전위값 모두를 지형학적 비교의 모수로 사용한다. GFPM을 고안한 연구자들은 실제 지형학 비교의 모수로써 각각의 전극위치에서의 P300 전위값을 사용하고 있지는 않지만 지형학적 영상을 제시하고 시각적 판단 자료로서 사용하고 있기 때문에 이 둘의 비교가 필수적이다.
   본 연구에서는 대뇌 피질 전부위에 형성되는 P300을 전후, 좌우 방향으로 대표하는 5개 전극부위에서 각각 전통적 방법에 의한 P300을 별도로 구하고, 한편으로는 GFPM 방법에 의한 P300을 구하여 각 전극부위의 P300 요소들을 비교하는 방법을 취하였다. 두 가지 연구가 방법론적으로 일치하지 않으므로 그 결과들을 일대일로 비교할 수 없으며 이차원적인 지형학적 연구에서 두 가지 방법에 의한 결과들을 같은 의미를 갖은 것으로 해석할 수는 없지만 본 연구에서처럼 두 가지 방법을 각각 가장 충실하게 적용한 후 그 결과들의 차이를 비교하고 그 의미를 분석하는 것은 임상 적용을 하는 과정에 많은 정보를 얻을 수 있다는 점에서 매우 유용한 과정으로 생각된다. 저자들은 본 연구에서도 과거의 연구결과(전양환 등 1999；한상익과 전양환 1997, 1998)와 마찬가지로 정신분열병 환자에서 P300의 비대칭성을 두 방법 모두의 결과에서 발견할 수 없었다. 단, GFPM 방법으로 측정한 P300 전위값이 전통적 방법으로 측정한 값보다 작았다.
   GFPM 방법에 대해 다음의 두 가지 문제가 제기될 수 있다. 첫째, GFPM이 모든 전극부위의 P300 전위값을 얼마나 효과적으로 반영할 수 있는가? 둘째, 모든 사건관련전위의 특성은 그 지형학적 분포가 중요한 결정요인 중의 하나인데 이 방법의 주창자들의 제안대로 최대 GFP를 보이는 시점의 전위값을 P300으로 한다고 하여도 그 시점에서의 지형학적인 P300 전위분포가 진정한 P300의 지형학적 분포라고 할 수 있는가? 이론적인 문제들이 여전히 남아 있지만, 실험적 결과로서 정신분열병의 변별에 두 방법간의 차이가 없었다는 것은 상당히 고무적인 결과임에 틀림없다. 최근 임상적용을 하기 위해 개발되는 검사장비에서 전극부위는 점차 많아지고 있으며 여러 전극을 사용할 경우 모든 전극위치 P300값을 따로 결정하는 일은 임상적으로는 비현실적으로 생각되기 때문이다.
   저자들의 연구 결과중의 또 하나 특징은 정신분열병 환자군에서 비대칭성을 찾을 수 없었다는 것이다. Morstyn 등(1983)이 정신분열병 환자에서 좌측 측두부(T3)의 P300 전위값이 작다는 보고를 처음 하였으며 동일 연구자들이 지속적으로 좌측 측두부(T3, 또는 TCP 1)에서 P300 전위값 감소를 지속적으로 보고하고 있으나(Faux 등 1990, 1993；Hollinger 등 1992；McCarley 등 1993；Salisbury 등 1994, 1996, 1998, 1999) 한편으로는 Pfefferbaum 등(1989)의 연구자들은 지속적으로 비대칭성이 없다고 보고하고 있다(Ford 등 1994, 1999a). 이 두 연구자들 간의 P300 자극모수, 표적자극확률, 자극간 간격, 결정방법 등에 큰 차이가 없음에도 불구하고 상반된 결과를 보고하고 있다는 것은 상당히 놀라운 일이 아닐 수 없다(McCarley 등 1991；Pfefferbaum 등 1991). 저자들은 환자군에 대해 뇌자기공명영상촬영검사에 의한 대뇌회백질 부피를 조사하지 못하였지만 이들의 신경해부학적 차이가 이를 설명할 수도 있을 것이다(McCarley 등 1993). 따라서, 정신분열병 환자에서 비대칭성에 관한 해석은 신경해부학적 측면에서의 해석을 필요로 하고 있을 것이다. 그러나, 신경해부학적으로만 비대칭성 유무를 판단할 수는 없으며, 동일한 대상군에서 과제수행의 난이도에 따라 비대칭성의 유무를 결정할 수 있다는 보고가 이를 반증하고 있다(Salisbury 등 1994).
   자료해석의 측면에서, 신경해부학적 비교는 좌우만을 단순 비교하는 것이지만 P300의 비교는 반드시 중앙부의 전극부위에서 측정된 P300 전위값을 필요로 한다. 즉, Cz, Pz 등의 자료가 우선적으로 필요한 반면 MRI등에서의 좌우비교는 그런 중앙부에서 기준이 되는 값이 없다. 즉, T3이나 T4의 P300 전위값은 Cz나 Pz의 P300 전위값에 비해 작은 값을 보이며 당연히 대조군과 환자군의 비교에서 좌우의 값보다 중앙부의 값들이 큰 영향을 주게 되는 것이다. 이 점은 임상적으로 여전히 어느 전극부위보다 중앙부의 전극부위가 중요하다는 것이다. 저자들의 연구결과에서도 대상군과 전극부위 간의 교호작용(Group×Lateral Electrode)이 있었으며(F(2, 76)＝5.66, p<0.01), 이는 두 가지 방법 모두에서 환자군과 대조군 간의 변별력이 Cz 전극부위에서 T3이나 T4에서 보다 더 크다는 것을 의미한다. 따라서, 정신분열병의 비대칭성에 대한 논란은 한편으로는 비대칭성을 어떻게 정의할 것인가에 따라 진전될 것이다.
   P300 잠복기는 검사방법 간에 차이가 없었으며 Fz 부위가 다른 부위에 비해 조금 빠른 경향을 보이고 있으나 유의한 수준은 아니었다. 여기서 간과해서는 안될 점은 잠복기가 전극부위에 따라 조금씩 다르다는 것과 그런 면에서 GFPM방법에 의해 측정된 전위값이 전통적 방법에 의한 전위값과 다르다는 것을 보여주는 소견이기도 하다.
   저자들은 두 가지 P300 결정방법이 정신분열병과 정상 대조군을 구별하는 변별력에 차이가 있는지를 보았으나 유의성을 찾을 수 없었고 GFPM에 의한 전위값이 전통적 방법에 의한 전위값 보다 작게 나타난다는 것을 알 수 있었다. 이에 대한 해석에 대해 여전히 이론적인 문제가 있고 실제 임상적용에 관한 논란도 남아있으나, 이는 결국 연구자 또는 임상의가 검사 목적에 맞게 적합한 방법을 선택하는 것이 가장 현명한 대안이라고 생각된다.