Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：권준수, 110-744 서울 종로구 연건동 28
              전화) (02) 760-2972, 전송) (02) 747-9063, E-mail) kwonjs@plaza.snu.ac.kr

서     론

   뇌에서 발생되는 전기 신호인 뇌파는 일반적으로 델타파(0~4Hz), 쎄타파(4~8Hz), 알파파(8~13Hz), 베타파(13~30Hz)로 구분된다. 30Hz의 이상의 뇌파는 전기적 잡음이나 근전도를 반영하는 것으로 여기기도 하였으나, 내부나 외부의 자극에 대하여 반응이 유발되거나 유도되는 30Hz이상 대역의 뇌파가 존재함이 알려지면서 이에 대한 연구가 활발해지기 시작해졌다. 이러한 30Hz 이상의 뇌파는 감마파(γ wave)로 구분되며, 감마파는 30~80Hz의 대역을 가지며, 그 중심은 보통 40Hz로서 이 때문에 40Hz 뇌파라고 불리우기도 한다(Başar 1992；Başar등 2001；Bressler 1990；Gray와 DiPrisco 1997；Gray와 Singer 1987, 1989；Kwon등 1999；Singer와 Gray 1995). 
   감마파는 Adrian(1942)의 40Hz의 신경전기활동의 보고로 처음 알려졌으며, 이후 Başar와 Özesmi(1972)에 의해 고양이 뇌에서의 감마 반응(gamma response)이 보고되면서, 감마파의 의미에 대한 연구가 본격적으로 시작되었고, 현재까지 많은 연구 결과들이 발표되었다. 감마파 대역에서 발견되는 감마 진동(gamma oscillation)은 대상의 인식에 대한 신경세포의 동기화(synchronization)에 의한 것으로 인식되며, 단순 자극 및 다양한 자극의 통합, 시간 변화에 따른 자극의 변화 등에 의해 유발되며, 주어지는 자극의 다양한 특징의 결합(binding) 및 통합(integration)에 대한 반응으로 여겨지고 있다(Başar등 2000；Başar등 2001；Tallon-Baudry와 Bertrand 1999；Traub등 1999). 이렇게 인지 정보 처리과정과 밀접한 관련이 있는 감마 동기화(gamma synchronization)의 발생 기전은 아직 확실히 밝혀져 있지 않으나, GABA와 Glutamate 신경전달물질이 관련된 신경세포간 회로망(interneuronal circuit)이 감마 동기화와 관련 있을 것으로 추정하기도 한다(Fuchs등 2001；Jefferys등 1996；Traub등 2001；Whittington등 2001). 
   감마 반응은 자발 감마 반응(spontaneous gamma activity), 지속 감마 반응(steady state gamma activity), 유발 감마 반응(evoked gamma activity), 그리고 유도 감마 반응(induced gamma activity)으로 분류된다(Galambos 1992). 이 중 가장 활발히 연구가 진행되어 온 감마 반응은 유발 감마 반응과 유도 감마 반응이다. 초기 감마 반응(early gamma activity)으로도 알려져 있는 유발 감마 반응은 인지 작업 수행 시, 주의 집중을 하는 경우 반응성이 증가하는 것으로 알려져 있으며, 주로 지각 과정이 관여할 것으로 추정하고 있다(Başar등 2000；Başar등 2001). 반면에, 후기 감마 반응(late gamma activity)인 유도 감마 반응은 운동, 언어, 기억, gestalt 인식 등 다양한 인지 과정의 관계화 과정(context processing) 및 통합 역할(integration role)을 한다고 보고되고 있다(Bertrand와 Tallon-Baudry 2000；Herrman등 1999；Phillips와 Singer 1997；Tallon-Baudry와 Bertrand 1999). 즉, 기존의 뇌파와는 달리 감마 대역의 뇌파는 인지 과정과 결부되어 관찰되며, 이를 통하여 인지 기능을 관찰할 수 있는 수단을 제공해준다. 
   한편 사건유발전위(Event-related potential, ERP)는 Sutton등(1965)에 의해 보고된 이후, 현재 인지 기능의 연구에 있어 가장 좋은 방법으로 알려져 있다. 사건유발전위는 외부의 자극 혹은 내부의 심리적 과정에서 발생하는 전기적인 변화이며, 기능적 뇌영상 방법 중에 시간적 해상력이 가장 뛰어난 방법이다(Donchin 1980). 사건유발전위의 구성 요소 중 P300은 외부 자극을 구별하는 지각적 결정(perceptual decision)과 관련있으며(Picton등 1986), N400은 의미적 처리 과정(semantic processing) 혹은 기억 과정과 관련있다고 알려져 있다. 또한 P600은 재구성(reconstruction) 혹은 회상 과정(recollective process)을 나타내는 지표로서 장기 기억에 저장되어 있는 정보를 근거로 하여 자극을 더 정교하게 처리하는 과정을 의미한다고 한다(권준수 2000). 사건유발전위 중 외부 자극의 구별과 관련있는 P300을 유발하기 위하여 가장 널리 사용되는 방법은 oddball paradigm으로써, 빈번하게 제시되는 비표적 자극(non target stimuli)과 적은 빈도로 제시되는 표적 자극(target stimuli)으로 구성되며, 표적 자극의 제시 숫자를 세거나, 표적 자극에 반응하는 작업 수행이 요구된다. 이러한 oddball paradigm에 의해 P300 등의 사건유발전위가 유발된다. 
   이러한 일정한 자극에 유발되어 발생되는 사건유발전위의 뇌파에는 감마파의 구성 요소가 내재되어 있으며, 이것은 유발 감마 동조화(event-related oscillations, phase-or time-locked oscillation)의 연구에 좋은 수단으로 사용되고 있다(Başar 1980；Başar등 2000；Haig등 1999, 2000；Keil등 2001；Lee등 2001；O’Donnell등 2002). 그러나, 사건유발전위의 자료에서 감마 대역의 감마 동조화 파워를 산출해내는 것은 쉽지 않으며, 이는 자극의 종류와 뇌파를 획득하는 시설 및 기기, 감마 대역의 파형을 획득하는 알고리듬에 따라 다양한 결과가 나타날 수 있다. 
   이에 본 저자 등은 감마 대역의 뇌파를 이용한 감마 동조화 파워 연구를 위하여, 적절한 감마 파형 및 감마 동조화 파워 산출 알고리듬을 관찰하여, 이것을 oddball paradigm을 이용하여 획득된 정신분열병 환자와 정상 대조군의 뇌 사건관련전위 자료에 적용하여 그 타당성을 검증하고자 하였다. 

연구 대상 및 방법

1. 연구 대상
   정신분열병 환자 11명과 나이 및 성별 분포가 환자군과 동일한 정상인 11명 등, 총 22명을 대상으로 하였다. 정신분열병 환자는 서울대학교병원 신경정신과 외래 및 입원 병동을 통하여 모집되었고, DSM-IV 축 1 장애 진단을 위한 구조화된 임상적 면담(SCID-IV)(First 등 1996)을 사용하여 정신과 전문의가 진단하였다. 정상대조군과 정신분열병 환자군 모두 과거력상 신경학적, 내과적 질환이 있는 경우나, 전기 경련 치료, 물질 남용의 경력, 두부 손상의 경력이 있는 경우는 대상군에서 제외하였다. 환자군은 남자 6명과 여자 5명이었으며, 평균 연령은 25.7±4.8세이었으며, 평균 14.4±1.9년의 교육을 받았다. 모두 오른손 잡이였으며(Annett 1970), 부모의 사회경제상태(Hollingshead와 Redlich 1958)는 3.0±0.9이었다. 평균 유병 기간은 4.7±1.5년 이었으며, 양성 및 음성 증상 척도(Posi-tive and Negative Symptoms Scales, PANSS, Key 1987)로 측정한 임상 증상의 정도는 68.4±9.28이었으며, 검사 당시 대상 환자 모두 항정신병약물을 투여받고 있었으며, 투약 용량은 클로르프로마진 등가 용량으로 395±58.3mg이었다.
   정상대조군은 신문과 인터넷 광고를 통하여 모집되었으며, 주요 정신과적 장애의 병력이 있거나, 신경학적, 내과적 질환, 두부 손상의 경력이 있는 경우는 제외되었다. 남자 6명, 여자 5명으로 구성되었으며, 모두 오른손 잡이였다. 평균 연령은 27.3±5.2세였으며, 평균 교육 기간은 15.2±1.7년, 부모의 사회경제상태는 3.2±1.0으로 환자군과 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 모든 대상자들은 연구에 대한 설명을 듣고, 동의서를 작성하였다. 

2. 사건관련전위(ERP) 측정

1) 청각 Oddball paradigm의 구성
   총 200개의 청각 자극은 170개의 비표적 자극(1000Hz, 80dB)과 30개의 표적 자극(1500Hz,80dB)으로 구성되었으며, 무작위로 배열하여 대상자에게 제시되었다. 청각 자극의 자극 유지 시간은 200msec, 자극 상승-하강 시간은 10msec, 자극간 간격은 1200msec였다. 같은 자극 과제 모음을 3번 연속하여 실행하여, 총 600개 자극이 대상자에게 제시되었다. 대상자는 과제 제시 도중, 표적 자극의 개수를 마음속으로 세도록 지시 받았으며, 전체 자극수와 대상자가 센 자극수의 비율을 백분율로 계산하여 90% 이상 되는 자료만 분석하였다. 

2) 사건관련전위의 측정 
   뇌파는 Neuroscan ESI-128 system(Neuroscan, USA)과 Quik-Cap(Neuroscan, USA)을 사용하여 Scan version 4.1 (Neurosoft Inc. USA) 프로그램으로 측정하였다. 뇌파의 측정은 전기장 차폐와 방음 장치가 갖추어진 서울대학교 임상의학연구소내의 뇌신경기능연구실에서 측정되었다. Fz, Cz, Pz 부위를 포함한 128 채널에서 뇌파를 측정하였으며, 좌, 우 유양돌기(mastoid process)에 부착한 전극을 기준 전극으로 사용하였다. 안구의 움직임을 기록하기 위한 안전도(EOG)는 왼쪽 눈 밑과 안각에 부착한 전극을 통하여 기록하였다. 모든 전극의 저항은 5KΩ이하로 유지되도록 하였다. 뇌파 신호의 표본율(sampling rate)은 채널 당 1000Hz였으며, 0.05~100Hz의 아날로그 대역 필터를 사용하여 뇌파를 지속적으로 기록하였다. 기록이 완료된 후, 연속적으로 측정된 뇌파는 1100msec의 epoch으로 분리하였으며(자극 제시 전 100msec부터 자극 제시 후 1000msec), 잡음(artifact)이 기록된 전극의 뇌파는 사건유발전위의 평균화(average)이전에 제거하였다. 표적 자극과 비표적 자극의 사건유발전위를 각각 평균화 하였으며, 표적 자극의 평균화된 사건유발전위를 감마 대역 분석에 이용하였다. 

3) 감마 대역 분석 
   감마 대역 분석을 위해 시간-주파수 웨이블렛 분해 방식을 이용하였다(Bertand등 1999). 이 방법은 short-term Fourier transform의 시간분해능과 공간분해능의 각 한계를 절충한 방식이다. 감마파를 획득하는 방법에는 유도(induced) 감마와 유발(evoked) 감마가 있는데, 유도 감마는 자극 후 위상 동기화(phase-locking) 되지 않는 감마파를 의미하며, 유발 감마는 자극후 위상 동기화되어 나타나는 감마를 의미한다. 본 연구에서는 사건관련전위의 측정시 제시되는 자극에 동기화 되어 나타나는 유발 감마파를 관찰하고자 하는 것이다. 감마 대역 파형의 감마 동조화 파워의 계산을 위하여 복소수 몰렛(Morlet) 웨이블렛(w(t, f0))을 유발전위에 포합(convolution)하여 감마파워를 계산하였다. 복소수 몰렛 웨이블렛은 주파수 f0를 중심으로 시간축과 주파수죽에서 각각 표준편차가 σt와 σf인 가우시안 형태를 띈다. 이는 다음 식으로 표현되어진다.

   w(t, f₀)=A exp(-t²/2σ²_t )exp(2iπf₀t)

   이 식에서 σ_f는 σ_f =1/2πσ_t의 관계가 있으며, A는(σ_t√π )^-1/2의 값으로 전체 에너지를 1로 정규화 해주는 값이다. 
   웨이블렛은 일반적으로 상수 비율 f₀/σ_f로 특징화되는데 본 연구에서는 7을 사용하였고 감마 파형의 추출을 위하여 f₀를 20Hz에서 80Hz까지 1Hz 간격으로 계산하였다. 이 상수비율은 웨이블렛의 길이(2σ_t)가 f₀ 진동의 2주기를 갖도록 해준다. 이러한 방식으로 시간 분해능은 주파수가 증가함에 따라 증가하고 반면 주파수 분해능은 감소된다. 
   유발전위의 시간가변 에너지 |E(t, f₀)|는 신호와 웨이블렛의 convulution값의 제곱항으로 다음과 같이 표현되어진다. 

   E(t, f₀)=|w(t, f₀)×s(t)|²

   이 알고리듬을 이용하여 평균화(average)된 사건관련전위에서 위상 동기화된 뇌파의 활동성을 추출해낸다. 자극전 100msec의 Time-frequency(TF) 파워를 기저값으로 하여, 자극 이후의 파워를 계산하도록 하였다. 
   모든 분석은 Matlab version 6.1(Mathworks, USA) 프로그램을 사용하여 시행되었다. 

4) 통계 분석
   각 11명의 정신분열병 환자와 정상 대조군의 표적자극 평균 유발전위에서 20Hz~80Hz의 감마 대역 파워를 구하였다. 집단간의 감마 대역 파워의 차이를 살펴보기 위해 two-sample t-test를 전체 시간 및 주파수 영역에 수행하여 p-value map을 구한 후 유의한 구간을 표시하였다.

결     과

   정신분열병 환자군과 정상 대조군의 Fz, Cz, Pz에서의 감마 대역의 시간에 따른 주파수의 파워는 그림 1과 같다. 세 전극 모두에서 정상 대조군에서 감마 파워값이 정신분열병 환자군에 비하여 잘 나타났으며, 정상대조군의 Cz, Pz 전극에서 400msec전후하여 30~40Hz부근에 감마 동조화가 형성되는 것이 관찰되었다.
   전체 시간에 따른 주파수 파워 지도를 t-test처리한 결과는 그림 2와 같다. 자극 후 160msec부근과 350msec부근의 50Hz 주파수 대역에서 정신분열병 환자군의 감마 동조화의 파워가 정상인에 비해 감소되어 있으며, 약 800msec의 40Hz부근에서도 역시 정신분열병 환자군에서 감소되어 있었다. 

고     찰

   과학 기술의 발달로 인하여 기능적 뇌영상 방법인 PET, fMRI, MRI, EEG등의 여러 뇌영상 방법의 눈부신 발달이 이루어졌고, 이와 함께 인지 과학 분야의 괄목할 만한 진전이 최근에 이루어지고 있다. 그러나, 아직까지도 인간의 뇌가 어떠한 방식으로, 복잡하고 다양해지는 환경으로부터 오는 자극을 인지하고, 그 정보를 서로 연결하여 처리하는지에 대해서는 잘 알지 못하며, 정확한 결론을 내리지 못하고 있다. 우리가 자신의 감각과 느낌을 안다는 것은, 뇌를 통해 외부에서의 들어오는 신호를 해석하는 방식과 같은 방식으로 그 자체의 인지과정을 분석함으로써 이루어진다고 알려져 있다. 그러므로 ‘인식(awareness)’의 신경학적 기질(neural correlates)을 이해하고자 하는 것은, 뇌의 어떤 부분에 의해 우리가 환경으로부터 오는 자극을 분석하는지를 연구하는 과정과 일치한다고 할 수 있다.
   인간의 뇌는 항상 동적인 상태로 유지된다고 알려져 있으며, 이렇게 동적인 상태로 유지되고 있다가도 외부 자극이 들어오면 각각의 자극이 합쳐지는 곳으로 순간적인 평형 상태에 도달하게 된다. 이러한 과정을 통해 여러 자극의 지각을 담당하는 특정한 뉴런들이 동적인 결합을 이루어 기능적으로 응집된 단위를 이룸으로써 우리가 특징적인 물체를 인식할 수 있게 되는 것이다(Traub등 1999). 현재까지 어떻게 각각의 신경학적 조직들이 동적으로 연결되어 한 기능적 단위를 이루고, 이러한 기능적 단위를 구분할 수 있는 표식은 어떤 것인가에 대한 많은 연구들이 진행되어 왔다. 그러나, 어떠한 기전에 의해 평행하게 분포되어 있는 신경망이 동적으로 연결되고, 이러한 상호연결과 관련된 신경학적 상관물(neural correlate)에 대하여는 아직 정확한 해답이 없는 상태이다. 예를 들어, 많은 군중 속에서 아는 사람을 찾아야 한다고 가정할 경우, 아는 사람을 찾기 위해서는 먼저 일정 수준의 각성상태가 유지되어야 하며, 우리 뇌 속에 저장되어 있는 다른 사람에 대한 기억 중 아는 사람에 정보를 분리해서 선택해야 하며, 아는 사람에 대한 정신적 표상(mental representation)을 만들어 내야 한다. 이것은 아는 사람의 눈, 코, 입 등의 생김새, 말투, 성격, 그 사람과 관계된 정서적 반응 등 서로 다른 인지기능을 담당하는 신경망 사이의 결합 ‘binding’에 의해 형성될 수 있으며, 아는 사람을 발견할 때까지 이 정신적 표상을 유지하여야 한다. 또한 유지하고 있는 표상과 일치하지 않는 타인의 표상에 대한 처리는 일치되는 표상을 처리할 때까지 억제하거나 지연되어야 한다.
   이러한 여러 인지과정은 우리가 의식적으로 인식하지 못하는 빠른 순간에 일어나고 있지만, 현재까지 어떠한 기전에 의해 이렇게 서로 다른 인지기능을 담당하는 신경학적 영역이 상호 연결되는지에 대해서는 아직 잘 알려져 있지 않은 상태이다. 다만 이에 대한 추정으로, 현재까지는 상호 연결은 재진입 회로(reentrant-loop)와 각 뉴런의 상관성의 표지 중의 하나인 신경세포 흥분의 동조화(synchronization)를 통한, 뉴런의 상호간의 작용에 의해 자기구성된다고 알려져 있다(Engel과 Singer 2001；Singer 2001). 뇌파의 동조화(synchronization)에 대한 여러 연구에서 특정한 주파수 대역의 뇌파의 동조화 활동(synchronous activity)이 신경망 조합 구성의 한 기전일 것이라는 주장이 제기되어 왔고, 이러한 감마 대역 뇌파의 동조화가 실제 여러 실험에서 증명되고 있는 상태이다(Tallon-Baudry와 Bertrand 1999). 이와 같이 감마 파형은 인간의 인지 과정의 통합적 과정을 관찰할 수 있게 해주는 훌륭한 도구이며, 이를 통하여 다른 기능적 뇌영상 방법으로는 관찰이 불가능한 신경망의 동조화(synchronization) 및 결합(binding)을 관찰할 수 있게 해준다. 또한, 정신분열병 등 정신질환의 병태 생리의 이해에 도움을 줄 수 있다. 정신분열병 환자를 대상으로 한 감마 연구에서 보고되는 감마 대역 뇌파의 이상과 동조화의 이상, 감마 파워의 감소, 감마 발생 시간의 지연(Blumenfeld와 Clementz 1999；Clementz등 1997；Kwon등 1999；Lee등 2001；O’Donnell등 2002)은 정신분열병에서의 적절한 정보 처리 능력의 결함을 시사하는 소견으로 해석할 수도 있다.
   본 연구에서 관찰되는 자극후 160msec, 350msec 근처와 자극후 800msec 근처에서 관찰되는 정신분열병 감마 파워의 감소는 정신분열병에서 관찰되는 부적절한 자극에 대한 인식의 실패와 적절치 못한 정보의 처리가 사건관련전위의 oddball paradigm 자극의 표적 자극에 대한 적절치 못한 처리와 관련 있을 것으로 추측된다(Haig등 2000；Lee등 2001；Tallon-Braudry와 Bertrand 1999). 이는 오래 전부터 Stransky(1914)와 Bleuler(1950), Berze (1960)등이 주장한 ‘연상의 장애(disordered association)’의 개념에서 나타나듯이, 연상 및 통합기능의 장애가 정신분열병의 핵심 병태 생리라는 주장을 뒷받침해주기도 한다. 또한, 정신분열병의 인지 기능의 장애는 급성기 증상과는 상관관계가 적으며, 증상의 호전 이후에도 인지 기능의 손상이 지속되는 경향이 있다는 보고(Harvey등 2000；Weickert와 Goldberg 2000) 역시 이러한 주장을 뒷받침해준다.
   현재까지의 정신분열병을 대상으로 많은 연구에서 여러 인지 기능의 장애를 보고하고 있고, 기능적 뇌영상 기법을 쓴 연구에서도 기능적, 해부학적인 이상을 보고하고 있지만, 이것들은 몇 개의 기본적인 중심적 인지기능의 장애에 의해 서로 다르게 표현되어 관찰되는 현상일 가능성이 높다는 주장(Haig등 2000；Engel과 Singer 2001)을 고려할 때, 정신분열병에서 이러한 기본적이고 핵심적인 인지기능의 장애를 규명하기 위해서는 새로운 접근 방법이 필요하며, 이러한 접근 방법 중에 가장 각광을 받고 있는 것이 ‘공조(synchrony)’일 것이다. 즉, 각각의 기능적 영역의 ‘공조(synchrony)’의 장애가 정신분열병에서 관찰되는 연상의 이완이나 사고 장애로 나타날 수 있기 때문이다. 
   본 연구는 정신분열병 환자군의 사건유발전위 뇌파에서 시간-주파수 웨이블렛 분해 방식을 이용하여 감마 대역의 분석을 할 수 있었으며, 대조군과의 비교가 가능함을 제시하였다. 비록, 임상적으로 의미있는 충분한 해석을 하기 힘든 결과가 도출되었지만, 본 연구와 같은 적은 대상자를 대상으로 하지 않고, 충분한 대상자를 확보하여, 감마 반응을 더 잘 유발할 수 있는 인지 자극을 사용하면서, 임상적인 증상과 신경심리 검사의 결과와의 상관관계를 분석한다면 정신분열병의 기본적 병태 생리에 접근할 수 있는 좋은 결과를 얻을 수 있을 것이다. 또한, 아직 정신분열병 환자의 감마 반응에 대한 결과는 연구에 따라 결과가 일정하지 않으며, 그렇기 때문에 보다 잘 디자인되고, 충분한 대상자를 대상으로 하는 추후 연구가 꼭 필요할 것이다.