Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 9(1); 2002
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2002;9(1):3-7. Published online: Jan, 1, 2002

Abstract PDF Full Text

Serotonin(2A) Receptor Gene Promoter Polymorphism in Mood Disorder and Mood-Related Disorders

  • Ik-Seung Chee, MD
    Department of Psychiatry, College of Medicine, Chungnam National University, Daejon, Korea
Abstract

Genes involved in the serotonin system are good candidates for the pathogenesis of mood disorder and mood-related disorders, such as eating disorder, obsessive-compulsive disorder, alcoholism, and suicide. Serotonin type 2A(5-HT2A) receptor gene promoter polymorphism(-1438A/G) has been reported. In this article, authors reviewed the literatures regarding association studies between -1438A/G and mood disorder and mood-related disorders. There are controversial results with limited data to date. Further researches on the -1438A/G in psychiatric disorders are required.

Keywords Mood disorders;5-HT2A receptor gene promoter;Polymorphism;-1438A/G.

Full Text

교신저자：지익성, 대전광역시 중구 대사동 640
              전화) (042) 220-7291, 전송) (042) 220-7288, E-mail) ischee@cnu.ac.kr

서     론


   기분장애의 원인은 아직 확실하게 밝혀지지는 않았지만, 생물학적 요인과 유전적 요인 등이 작용하는 것으로 알려져 있고, 생물학적으로 세로토닌계가 중요한 역할을 한다고 여겨지고 있다.1)2) 기분장애와 세로토닌 수용체 중에서 세로토닌 type 2(5-HT2) 수용체와의 연관성이 있다는 연구결과가 있는데 이는 기분장애와 시냅스 후 5-HT2 수용체의 연관성은 우울증에서 5-HT2 수용체가 상향 조절된다는 가설과 그것을 뒷받침하는 자료들에 의해 지지되고 있다.3) 혈액 세포에 대한 연구에서도 주요 우울증 환자들의 혈소판에 결합하는 5-HT2 수용체의 수가 정상 대조군에 비해 많다는 사실이 입증된 바 있고4)5) 사후 부검에서는 자살이나 자연사 한 우울증 환자의 전전두엽에서 5-HT2 수용체의 결합부위가 증가되어 있다는 사실이 밝혀졌고,6)7) 수면뇌파 연구에서도 우울증에서 서파수면의 감소와 세로토닌의 활동이 감소하는데 리탄세린 같은 5-HT2 수용체 길항제로 인한, 서파수면의 증가가 정상 대조군에 비해 우울증 환자에서 더 적은 것으로 보고되었다.8)9) 약물학적으로도 삼환계 항우울제, 단가아민 산화효소억제제, 일부 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 장기간 사용하여 치료 반응이 나타난 경우, 대뇌의 5-HT2 수용체 결합부위의 수가 하향 조절되었다는 사실이 입증되었다.10)11)12)
   유전적으로도 기분장애와 5-HT 수용체와의 관련성을 찾으려는 시도가 있어 Warren 등13)이 5-HT2A 수용체 유전자의 다형성인 102T/C를 보고한 이후 102 T/C가 우울장애와 양극성 장애 등의 기분장애의 유전적인 원인이 되는지 알아보려는 시도가 있었으나 아직은 일치된 결론이 없는 상태이다.14)15)16)17)18)19)20) 그러나 이러한 결과는 5-HT2A 수용체 다형성 102T/C 그 자체보다는 5-HT2A 수용체 유전자 프로모터와 같은 5-HT2A 수용체를 조절하는 부위에 이상이 있을 수도 있다는 가능성을 제시하는 것으로, Collier 등21)은 5-HT2A 수용체 유전자 프로모터 부위의 -1438G/A 다형성을 처음 보고하였고, Spurlock 등22)은 -1438A/G로 보고하기도 하였다. 이 글에서는 5-HT2A 수용체 유전자 프로모터 다형성인 -1438A/G와 관련하여 기분장애 및 기분장애와 관련이 많은 식이장애, 강박장애, 알코리즘, 자살 등에 대한 연구결과들을 고찰하였다.

 기분장애

   기분장애에서 -1438A/G 연구는 Ohara 등23)이 일본인 기분장애(우울장애와 양극성 장애)를 대상으로 정상인과 비교해본 결과 전체 기분장애와 정상인 사이에 유전자형이나 대립유전자사이에 차이가 없어 -1438A/G가 기분장애와 관련이 없다고 하였고, 기분장애를 우울장애와 양극성 장애로 나누어 각각 정상인과 비교했을 때에도 차이가 없었으며, 발병연령이나 가족력의 유무, 자살시도, 성별 등의 임상변인과 비교했을 때에도 차이가 없었다고 하였다. 그러나 Enoch 등24)은 계절성 정동장애를 대상으로 연구한 결과 유전자형이나 대립유전자에서 정상인과 차이가 있어서 -1438A/G가 계절성 정동장애의 발병과 관련이 있다고 하였으나, Global Seasonality Score로 비교한 계절성(seasonality)은 양군간에 차이가 없었다고 하였다. 한편 Chee 등25)은 한국인 양극성 장애와 정상인을 비교하여 유전자형과 대립유전자에서 의미있는 차이를 보여 -1438A/G가 한국인 양극성 장애의 발병에 중요한 역할을 한다고 제시하였다. 

 기분관련장애

1. 식이장애
   식이장애와 관련된 연구는 Collier 등21)이 -1438 G/A 다형성을 처음 보고하면서 이 다형성이 신경성 식욕부진증(anorexia nervosa；AN)과 관련이 있다고 보고한 이후, 이를 뒷받침하는 몇몇 연구결과들이 있는데 Enoch 등26)이 미국과 이탈리아의 AN와 신경성 폭식증(bulimia nervosa；BN)을 정상인과 각각 비교하였는데 미국의 AN과 정상인에서는 유전자형과 대립유전자의 차이가 있었으나 BN와는 관련이 없었다고 하였고, AN와 BN를 비교했을 때에는 차이가 있었다고 하였다. 또한 Sorbi 등27)도 여자 AN와 여자 정상인을 비교했을 때 유전자형과 대립유전자에서 차이가 있었다고 하면서, 특히 AN를 제한형(restricting type)과 하제 사용형(purging type)으로 나누어 비교했을 때 제한형에서만 차이가 있어서 AN의 제한형과 하제 사용형에서 세로토닌계의 작용이 서로 다를 수도 있다고 하였다. 이러한 연구결과를 토대로 연구 대상 수를 더 확대하여 AN과 BN을 대상으로 시행한 연구에서도 AN과 정상인 사이에 차이가 있었고, AN을 제한형과 폭식 및 하제 사용형(binge/purging type)으로 구별하여 비교했을 때에는 제한형과는 관련이 있지만 폭식 및 하제 사용형과는 관련이 없었고 BN과도 관련이 없었다.28) Nishiguchi 등29)은 AN과 BN을 포함한 전체 식이장애와 정상인을 비교할 때는 차이가 있었지만 식이장애를 AN과 BN으로 구분하여 비교하였을 때 BN과는 차이가 있었지만 AN과는 차이가 없었고, 전체 식이장애를 폭식 및 하제 사용형과 제한형으로 나누어 비교했을 때에는 폭식 및 하제 사용형이 있는 경우와는 차이가 있었지만 제한형과는 차이가 없었다고 하였으며, 경계성 인격장애가 동반된 경우가 그렇지 않은 경우보다 차이가 있었다고 하였다. 이와 같이 식이장애와 관련이 있다고 하는 보고가 많이 있으나 그렇지 않다는 보고도 있어서 Hinney 등30)은 AN과 저체중 학생 그리고 심한 비만을 보이는 소아와 청소년을 비교한 결과 3군간에 차이가 없었다고 하였고, 층화 효과(stratification effects)를 없애기 위하여 AN와 심한 비만아의 부모와의 transmission disequilibrium test(TDT)을 시행했을 때도 차이가 없었다고 하였다. Campbell 등31)도 여자 AN과 여자 정상인과의 비교에서 관련이 없다고 하였으며, Ando 등32)도 여자 AN과 정상 여자를 비교했을 때 차이가 없었고, AN을 제한형과 폭식 및 하제 사용형으로 구별하여 각각 정상인군 비교했을 때도 차이가 없어 -1438A/G가 AN의 발병과는 관련이 없다고 하였다. Ziegler 등33)도 역시 AN나 BN 모두 정상인과 차이가 없었고, AN의 제한형과도 차이가 없었다고 하면서 자신 등의 연구결과와 이전의 연구결과들21)26)27)30)31)을 함께 meta analysis한 결과에서도 AN와 -1438A/G 사이에서 관련이 없다고 하였다.

2. 강박장애
   Enoch 등26)의 연구결과에 의하면 강박장애와 정상인사이에서 유전자형은 차이가 없었으나 대립유전자에서는 차이가 있었고, 추후연구에서 강박장애를 정상인과 성별로 비교했을 때 남자에서는 차이가 없었지만 여자에서는 유전자형과 대립유전자에서 차이가 있어 강박장애의 임상 현상에서 남녀의 차이가 있음을 지지한다고 하였다.34)

3. 알코리즘
   Preuss 등35)은 알코올 의존환자들을 대상으로 충동적인 공격성과 반사회적 인격장애, 경계성 인격장애와 -1438A/G와의 관련성을 알아본 결과, 동반된 인격장애와는 상관없이 충동성이 높은 알코올 의존환자와 -1438 A/G가 관련이 있었고, 반사회적 인격장애나 경계성 인격장애와는 관련이 없었고 하였다.

4. 자  살
   Turekei 등36)은 자살한 사람과 사고로 사망한 사람을 비교했을 때 -1438A/G와 자살과는 관련이 없다고 하였고, Ono 등37)도 자살한 사람과 대조군 사이에서 -1438 A/G의 유전자형이나 대립유전자에서 차이가 없어서 -1438A/G가 자살과는 관련이 없었다고 하였다.

 고     찰
   이상과 같이 기분장애 및 기분관련장애와 -1438A/G와의 관련성에 대한 연구결과들을 살펴본 결과, 우선은 시행된 연구가 그리 많지 않았고, 관련이 있다고 보고된 것도 아직은 일부에 불과하며, 식이장애에 대한 일부 연구를 제외하곤 그 결과를 확인 할 수 있는 추후 연구가 매우 부족한 실정이다. 5-HT2A 수용체는 G-단백결합 수용체군에 속해 있으며, phospholipase C를 활성화시킴으로써 신호전달을 조절하게 된다.38) 5-HT2A 수용체 유전자 프로모터의 다형성이 전사(transcription)과정에 달리 영향을 끼쳐서 수용체의 수의 변화를 초래하는 것으로 여겨지는데, 인간에서, -1441부터 +128 위치까지를 포함하는 5-HT2A 수용체 유전자의 프로모터 부위 활성도를 분석한 Zhu 등39)에 의하면 -1316부터 -577 위치까지를 포함하는 0.74kbp의 HaeIII/PvuII 분절에서 상당한 프로모터 활성도가 나타났고, -577부터 -125 위치까지를 포함하는 0.45kbp PvuII/SmaI 분절은 프로모터 활성도를 강하게 억제하는 것으로 밝혀졌다. 한편 Du 등40)에 의하면 쥐에서는 -25부터 +1 위치까지를 포함하는 부위가 기본 프로모토 단위(basal promoter unit)이고 -1314부터 -75를 포함하는 부위가 기본 프로모터 활동(basal promoter activity)을 억제한다고 한다. 그렇기 때문에, -1438A/G 다형성이 갖는 기능적인 의미를 아직은 확실히 알지는 못하나, 프로모터 이외에 기분장애와 연관된 조절부위의 다른 다형성이 존재할 가능성도 있을 수 있다.23)
   Zhang 등41)은 5-HT2A 수용체 유전자의 길이가 20 kbp 이상이라는 것을 밝혀내고, 5-HT2A 수용체 유전자의 발현에 영향을 미치는 다른 부위가 존재할 가능성이 있다고 하였는데. 이러한 부위들로는 프로모터 이외에도 enhancers, repressors 등이 있다. 이들은 아마도 gene activation, transcriptive initiation, posttranslational processing에 작용하여, 기분장애에서 5-HT2A 수용체 유전자의 상향조절(up-regulation)을 유발하고 병태생리학에 관여할 가능성이 있을 수 있다고 하였다.
결론적으로, 기분장애와 식이장애, 강박장애, 알코리즘, 자살과 같이 기분장애와 관련 있는 장애와 5-HT2A 수용체 유전자 promoter -1438A/G 다형성의 관련성은 향후 더 많은 연구가 필요하다. 특히, -1438A/G와 관련이 있다고 하는 결과를 해석하는 데에도 몇 가지 고려해야할 사항이 있다 첫째, 위양성으로 인한 결과일 수도 있기 때문에 그 결과를 재확인을 위한 많은 연구대상을 포함한 별개의 관련연구나 TDT나 Haplotype Relative Risk같은 다른 방법론을 이용한 연구가 필요하다는 점이다. 둘째는 비록 5-HT2A 수용체 프로모터 부위의 특성이 밝혀지긴 하였지만 -1438A/G 다형성의 대립유전자 A와 G가 기본 활동(basal activity)이나 프로모터 활동(promoter activity)에서 차이가 없다는 점이고,22) 셋째는 -1438A/G가 5-HT2A 수용체 조절부위나 5-HT2A 수용체 자체내의 다른 다형성과 연관 불균형으로 인한 결과일 수도 있다는 점이다.

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