Korean Journal of Biological Psychiatry

교신저자：권준수, 110-744 서울 종로구 연건동 28
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서     론

   1965년 Sutton 등에 의해 처음 보고된 P300은 자극에 의해 단순하게 유발되는 것이 아니라 내인성 전위이고 피험자의 인지적 불확실성 해소를 반영한다고 추정된 이후 연구자들에 의해서도 계속 중요한 인지과정을 반영하는 것으로 보고되었다.¹⁾ 그 예를 들면 선택적 주의력,²⁾ 자극의 탐지,³⁾ 기억의 탐색 등이⁴⁾ 있고 모두 정보 처리 과정을 반영하는 공통점이 있다. Donchin 및 Coles는⁵⁾ 이전 자극에 의해 생긴 신경 표상과 새로운 자극이 다른 경우, 새로운 자극에 맞게 변화하는 부산물로 P300이 발생한다는 상황경신(context updating) 가설을 발표하고 P300의 잠복기는 자극이 처리되는 자극 평가시간을 반영한다고 주장하기도 하였다. 또 P300의 진폭은 대답에 대한 피험자의 확신을 반영한다는 보고가 있었다.⁶⁾⁷⁾⁸⁾
   강박증 P300의 선행 연구에서는 다양하고 서로 상충되는 결과를 보고하고 있다. 크게 2가지 결과 및 가설로 요약할 수 있다. 첫째, 환자군이 대조군보다 진폭이 크거나 잠복기가 짧거나 혹은 두 가지 결과가 동시에 나오는 경우로 과도하게 집중된 주의력, 빠른 인지과정에 의해 그러한 결과가 초래된다는 가설로 설명하였다. 예를 들면 Towey 등⁹⁾은 과제가 어려울수록 정상인에서는 P300 잠복기가 길어지는 반면 강박증 환자에서는 오히려 짧아진다고 보고하였고 그러한 경향은 과도 집중이 되는 경향으로 설명할 수 있다고 주장하였다. 또 Enright와 Beech는¹⁰⁾ 같은 현상을 정상적으로 있어야 할 음성 기초효과(negative priming effect)에 이상이 있어서 정상보다 더 빨리 반응하기 때문이라고 설명하였다. 또 Morault 등¹¹⁾도 P300 잠복기가 줄어들었다고 보고하였고 Di Russo 등¹²⁾은 환자군에서 P300의 진폭이 늘어났다고 보고하기도 하였다. 또 P300을 P3a, P3b로 분리해서 분석했던 Mavrogiorgou 등¹³⁾의 연구에서는 환자군에서 P3b의 진폭이 크고 우반구에서 잠복기가 줄어들었다고 보고하였다. 둘째, 환자군에서 진폭이 작거나 잠복기가 길어진다는 경우로 감소된 인지 변환능력, 전두엽 억제 작용의 이상 때문에 환자에서 표적자극에 집중하는 것이 어려워져서 그런 결과를 초래한다는 가설로 설명하였다.^14)15)16) Sanz 등¹⁷⁾의 연구에서도 환자군에서 진폭이 작고 잠복기가 길어졌고, 세로토닌 재흡수 억제제를 사용했을 때 임상증상이 호전되는 군에서 진폭이 커졌다고 보고하였다.
   청각 P300 신호원에 관한 연구에서는 심부 전극 측정법(deep electrode recordings),¹⁸⁾¹⁹⁾ 국소적 신경병변(discrete neural lesions) 연구를^20)21)22) 통해 시상(thalamus), 해마(hippocampus)/해마방 부위(parahippocampal areas), 뇌섬(insula), 상측두부위(superior temporal area), 하두정부위(inferior parietal area)가 청각 P300의 발생에 중요한 역할을 한다고 주장하였다.^23)24)25) 또 최근에 기능적 자기공명영상(functional MRI)이나 단일광자방출전산화단층촬영(SPECT)을 이용한 기능적 뇌영상학연구(functional neuroimaging studies)에서 중전두이랑(middle frontal gyrus), 상측두이랑(superior temporal gyrus), 두정엽 상경계이랑(supramarginal gyrus of parietal lobe)이 P300의 발생지(generator)로 주장되기도 하였다.²⁶⁾²⁷⁾ 그러나 이러한 기능적 연구들은 직접적으로 전기생리학적 활동의 신호원을 추정하지 못하고 혈류나 대사작용을 이용해서 간접적으로 평가를 하는 제한점이 있고 시간적인 해상력이 떨어지는 단점이 있다.
   시간적인 해상력(temporal resolution)을 높이고 실제적인 전기생리학적 신호원을 추정하기 위해 몇 가지 전류밀도를 이용한 추정기법들이 개발되었고 그것을 통해 3차원인 뇌 내 활동의 역산문제(inverse problem)를 해결하려고 시도하였다. 위의 기법 중에 Low Resolution Electromagnetic Tomography(LORETA)가 주목을 받고 있다.²⁸⁾ 기존의 쌍극자(dipole)를 이용한 신호원 추정과 달리 신호원을 미리 추정하지 않고²⁹⁾ "smoothest constraint"라는 가정만을 필요로 하는 방법이다. 그 의미는 뇌의 어떤 부위에서도 전류밀도가 인접한 부위의 평균 전류 신호원 밀도와 거의 비슷하다는 것이고,³⁰⁾ 그 전류밀도에 라플라시안(Laplacian) 방법을 적용하면 공간적으로 가장 부드러운 전류분포를 구할 수 있고 그것을 통해 신호원을 추정할 수 있다는 것이다. 이런 가정 하에 수많은 역산문제 해법 중에서 특정 전류밀도의 분포를 찾아낼 수 있다. 이런 LORETA의 가정은 이후 연구에서도 정확성이 입증되고 있다.³⁰⁾³¹⁾ 또한 spherical head model보다 개인 자기공명영상을 이용한 boundary element method(BEM)로 모의시험(simulation) 연구를 하는 것이 더 정확하고,^32)33)34) 128-채널을 이용하는 것이 추정 오차를 더 줄이는 것으로 알려져 있다.³⁵⁾³⁶⁾
   한편, 강박증의 P300 신호원에 관한 연구는 아직까지 거의 없고 결과도 일관되지 않는 실정이고 전류밀도를 이용한 연구는 보고된 적이 없다. 일부 연구의 예를 들면, P300의 분포도(topography)가 환자군에서 대조군이 두정(vertex)만 활성화되는 것과 달리 두정뿐 아니라 전두엽까지 활성화되었다는 보고가 있었고,¹²⁾ 2개의 측두-기저(temporo-basal) 쌍극자로 P3b를 설명하고 2개의 측두-상부(temporo-superior) 쌍극자로 P3a를 설명할 수 있다고 보고하였다.¹³⁾ 하지만 첫번째 연구는 공간해상력이 많이 떨어져서 부정확하고 쌍극자 연구에서는 특정 관심부위(region of interest)를 미리 정하였기 때문에 신호원 국소화 추정에 한계가 있다.
   본 연구에서는 128-채널 뇌파를 이용한 LORETA 기법을 적용하여 관심부위를 미리 정하지 않고 뇌 전체 피질을 분석하여 공간해상력을 높여서 추정 오차를 줄이고³⁵⁾³⁶⁾ 표준적인 개인 자기공명영상을 이용하여 BEM이라는 realistic head model을 적용할 것이다. 이번 연구는 강박증 환자와 정상 대조군의 P300을 LORETA를 이용하여 통계적으로 분석한 첫번째 연구이다. 이 연구의 목적은 우리의 이전 보고에서 논의한 방법대로 전류밀도 영상을 복셀(voxel)에 근거한 통계적 모수 지도화(statistical parametric mapping, SPM) 방법을 이용하여 강박증 환자에서의 P300 신호원의 특징을 살펴보기 위한 것이다.³⁷⁾³⁸⁾

연구 대상 및 방법

1. 연구 대상
   15명의 강박증 환자(남자 8명, 여자 7명)를 서울대학교병원 강박증 외래 클리닉를 통해 모았고 모든 환자는 SCID-IV를 이용한 강박증의 DSM-IV 진단기준에 부합하였다. 강박증 증상의 중증도는 Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale(Y-BOCS)에³⁹⁾ 부합하였고 평균 Y-BOCS 총점은 25.6(표준편차 6.2)이었다. 환자군의 평균 나이는 28.1살(표준편차 6.9)이었고 평균 이환기간은 7.3년(표준편차 6.7)이었다. 모든 환자에서 4주 이상 약물을 사용하지 않은 상태에서 검사를 시행하였다. 환자군에서 두부외상, 내과 및 신경과 질환, 알코올이나 약물남용의 병력이 있을 경우 연구에서 제외하였다.
   15명의 대조군(남자 10명, 여자 5명)을 광고로 모집하였고 모두 정신과 질환력, 내과 및 신경과 질환, 알코올이나 약물남용 병력이 없었다. 대조군의 평균나이는 27.9살이었다. 두 군간에 나이나 성별에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 사회경제적상태(대조군 평균 2.9, 표준편차 0.5；환자군 평균 3.1, 표준편차 0.5) 역시 유의한 차이를 보이지 않았다. 모든 피험자가 오른손잡이였고 연구에 대한 서면 동의서를 받았다.

2. P300 신호원의 국소화 추정

1) Oddball paradigm
   피험자가 oddball paradigm 과제를 수행하고 있는 동안 뇌파를 측정하였으며, 과제 중 피험자는 편안한 의자에 앉아 비디오 화면에 있는 고정 지점을 쳐다보고 있도록 요구 받았다. Neuroscan사의 STIM을 이용하여, 80dB SPL tone pip을 피험자의 양쪽 귀에 꽂아놓은 이어폰을 통해 들려주었다. 3개의 구역(block)에 각각 200번씩, 총 600회의 자극이 주어졌다. 한 세션당 자극 중 15%는 표적자극(1,500Hz)이었고, 85%는 표준자극(1,000Hz)이었다. 한 음조에서의 안정기(plateau)는 40msec이었고, 자극간 간격(interstimulus interval：ISI)은 1,200msec이었다. 피험자에게는 소 빈도의 표적자극을 세도록 하였다.

2) 뇌파 측정
   기능적 뇌파 신호는 Neuroscan Quik-Cap 128-채널을 이용하여 전극 감지자(sensor)들에 의해 수집하였다. 고 해상력 뇌파의 측정 시에는 센서의 위치 정보를 위해 디지타이저(digitizer)를 사용하였으며, 전극의 정확한 3차원 좌표를 구하기 위해 Polhemus사의 Fastrak 디지타이저를 사용하였다.
   1,000Hz의 추출률(sampling rate)로 얻어진 자극유발전위는 자극제시 전 100ms에서 0ms까지 기간의 평균값을 이용하여 기준선 보정(baseline correction)을 실시하였고 -100uV에서 100uV의 진폭을 기준으로 인공물을 제거(artifact rejection)하였다. 또 안구나 턱, 혹은 사지근육의 움직임, 눈 깜박임 등이 심한 시행은 제외하였으며, 뇌파 측정에 들어가기 전에 각 전극과 세 군데의 머리 기준점(landmark, nasion, 우측 및 좌측 preauricular point)은 FASTRAK 디지타이저를 이용하여 그 3차원 구성을 미리 측정하고, 이를 이용하여 자기공명영상에서 구성한 뇌의 3차원적 구성과 정합을 이룰 수 있었다.

3) LORETA를 이용한 전류밀도 측정(그림 1)
   우리 연구실에서 사용하는 표준에 해당되는 정상인 1인의 자기공명영상을 이용하였다. 1.5 Tesla GE SIGNA Scanner(GE Medical Systems, Milwaukee, USA)를 이용하여 24×24cm 면적의, image matrix 256×256의 3차원 T1-weighted MR 영상을 얻었다. 이후 Curry V4.5 프로그램에 있는 LORETA를 이용하여 전류밀도를 구하였다. 이때 전극의 위치와 자기공명영상을 일치시키기 위해 3군데의 기준점(nasion, 좌측 및 우측 pre-auricular points)을 이용하였다.
   또한 두피, 두개골, 뇌척수액 등을 형상화하여 이를 총 4,000여 개의 삼각형으로 구성된 3-구획(three-compartment) boundary element model(BEM)로 구현하였다. 두피, 두개골, 뇌척수액의 전도도(conductivity)는 각각 0.33, 0.0042, 0.33으로 주었다. 전류밀도를 측정하면서, 뇌척수액/두개골 경계에서 3mm 이상 내부, 좌측 측두엽 부위에 지름 3cm으로 제한(constraint)을 주었다. 전류밀도를 계산한 시점은 P300의 mean global field power(MGFP)상에서 고점(peak point)을 선택하였다.

4) 통 계(그림 2)
   전류밀도는 LORETA를 이용하여 전체 회색질 내에, 평균 1mm 거리로 떨어져 있는 18,000~20,000개의 위치에서 계산하였다. 이후 LORETA에 대응하는 자기공명영상 상의 위치에 전류밀도 강도를 바꾸어 위치시켜서 전류밀도의 강도 지도(intensity map)를 재구성하였다.⁴⁰⁾⁴¹⁾ 12mm FWHM(full width half maximum)의 등방성 가우시안 영공간(isotropic Gaussian kernel)을 이용하여 Gaussian smoothing을 시행하였다. 전류밀도 영상의 공간적 정상화는 SPM99(Institute of Neurology, University College of London, UK)를 이용하였다.
   피질의 전체적인 강도와 독립적으로 국소적인 활성을 추정하기 위해, 국소적인 전기적 신경활성이 각 피험자의 전체적인 신경활성에 비례한다는 가정 하에, 비례항축소(proportional scaling)를⁴²⁾⁴³⁾ 이용하여 강도 정상화를 시행하였다. 통계적인 비교를 위해, SPM99를 이용하여 이표본 t-검정(two-sample t-test)을 시행하였다. LORETA를 이용한 전류밀도 분석의 통계적인 측면은 우리의 이전 논문에 자세히 기술되어 있다.³⁷⁾³⁸⁾
그 외에 인구통계학적 비교를 위해, t-검정을 사용하였고 피어슨 r 상관(Pearson r correlation)을 이용하여 P300과 Y-BOCS 점수와의 상관관계를 분석하였다.

결     과

   P300 잠복기가 강박증 환자군과 정상 대조군에서 매우 유의하게 차이가 난다는 것을 발견하였다(p<0.01). 즉, 강박증 환자군의 잠복기가 정상 대조군보다 늘어나 있었다. 또, P300의 진폭은 통계적으로 유의한 수준은 아니었지만 강박증 환자군에서 정상 대조군보다 모두 감소되어 있는 경향을 관찰할 수 있었다. 두 군의 평균 P300 잠복기와 진폭은 표 1에 기술되어 있다.
   그림 3에서 나타난 것처럼 정상 대조군과 강박증 환자군 모두 전두엽, 측두엽, 두정엽에서 평균 전류밀도가 활성화되어 있었다. 정상 대조군의 P300의 평균 전류밀도는 상대적으로 좌우전두엽에서 가장 활성화가 많이 되어 있었고 좌측두엽, 좌두정엽도 활성화되어 있었다. 강박증 환자군의 P300의 평균 전류밀도는 상대적으로 좌우두정엽에서 가장 활성화가 많이 되어 있었고 좌측두엽, 좌우전두엽도 일부 활성화되어 있었다.
   이표본 t-검정을 이용하여 정상 대조군과 강박증 환자군의 전류밀도의 차이를 분석한 결과, 최소 복셀 수를 25개, 비교정 유의수준(uncorrected significance level)을 0.05로 했을 때 강박증 환자군에서 상두정엽의 전류밀도가 정상 대조군보다 통계적으로 유의하게 증가된 소견을 나타냈다. 그러나 정상 대조군이 강박증 환자군보다 전류밀도가 통계적으로 유의하게 증가되어 있는 부위는 관찰할 수 없었다(표 2, 그림 4).
   P300 진폭 및 잠복기와 임상 증상의 연관성도 관찰하였으나 Y-BOCS의 총점, 강박사고 및 강박행동 모두 연관성을 발견할 수 없었다.

고     찰

   그림 3은 강박증 환자군과 정상 대조군의 활성화된 평균 전류밀도가 공통적으로 두정엽, 측두엽, 전전두엽에 분포하지만 각 그룹에서 가장 활성화된 부위가 다르다는 것을 보여준다. 즉, 환자군에서는 좌두정엽에서 평균 전류밀도가 가장 높게 나타난 반면 정상 대조군에서는 좌전전두엽에서 가장 높게 나타났다. 정상 대조군에서 P300 신호원이 한 부위에 고정되어 나타난 것이 아니라 여러 부위에 동시에 분포하고 있다는 것은 선행연구들과 같은 결과이다. 즉, 정상 대조군을 대상으로 한 이전의 피질내 측정(intracortical recordings) 연구들에서 다양한 피질부위에서 P300이 발생한다고 알려져 있고, 대표적으로 전두엽, 측두엽, 두정엽, 두정측두 경계부 등의 부위가 관련되어 있다고 보고되고 있다.^18)19)25) 또한, LORETA를 이용하여 P300의 신호원을 연구한 Winterer 등⁴⁴⁾은 적어도 7군데의 전류밀도 부위가 240~420ms의 일정시간 동안 활성화된다고 보고하였다. 일정시간을 관찰한 Winterer 그룹과는 대조적으로 이번 연구에서는 P300의 고점에서 전류밀도를 측정하였고 그것은 P300의 고점이 전류밀도 활성의 대부분을 반영한다고 추정하였기 때문이다.⁴⁵⁾ 하지만 Winterer 등의 연구에서도 P300의 신호원이 여러 군데가 동시에 존재한다는 것을 나타낸다는 점에서는 이번 연구와 동일한 결과라고 할 수 있다. 또한 Moores 등⁴⁶⁾이 정상인의 P300을 피질에 국한된 신호원의 국소화 분석법으로 연구한 결과 역시 P300 신호원이 양측 두정엽내 고랑(intraparietal sulcus), 상두정엽을 포함한 뇌의 여러 부위에서 나타나고 정상인 사이에도 활성화되는 위치가 다양하다고 보고하였다. 위의 연구들과 비교할 때 이번 연구에서 정상 대조군의 P300 신호원 국소화 결과는 선행 연구들의 결과와 일치한다고 볼 수 있다.
   강박증 환자군과 정상 대조군의 P300 신호원의 국소화는 우상두정엽에서 강박증 환자군의 전류밀도가 정상 대조군보다 높게 나온 것을 제외하면 다른 부위에서는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 이렇게 통계적으로 정상 대조군과의 차이가 일부 영역에서만 발견된 이유로 몇 가지 설명이 가능할 수 있다. 우선, 강박증 환자에서 주로 기능의 이상을 보이는 곳으로 알려져 있는 안와전두 피질(orbitofrontal cortex)이 전두엽의 배내측(ventromedial) 깊은 곳에 위치하고 있어서 그 부위의 신경학적 활성이, 뇌의 바깥 쪽 피질의 활성을 주로 반영하는 제한점이 있는 뇌파에 제대로 반영되지 못했을 가능성이 있다.¹³⁾ 동일한 제한점으로, 강박증에서 주로 이상이 있다고 알려져 있는 기저 신경절(basal ganglia), 시상(thalamus), 띠 이랑(cingulate gyrus)의 신경학적 이상 활성도 뇌파에 제대로 반영되지 않았을 가능성이 높다.⁴⁷⁾ 다른 이유로, 강박증 환자의 신호원이 정상 대조군과 크게 차이가 나지 않았을 가능성이 있다. 그 이유로는 강박증 환자의 신호원이 실제로 정상 대조군과 차이가 없을 가능성과, 강박증 환자군이 동질적이지 않고 상술한 정상인 연구에서 정상인 간에도 서로 다른 다양한 P300 신호원이 있다고 보고한 것처럼 다양한 P300의 이상 신호원이 있기 때문에 통계적으로 유의한 수준의 이상부위를 찾지 못했을 가능성도 있다. 선행 연구들에서 P300의 진폭과 잠복기에 대한 다양한 결과와 여러 가설이 존재한다는 사실이 강박증 환자군이 동질적이지 않을 가능성을 반증한다고 할 수 있다.
   하지만, 통계적으로 유의한 차이는 아니나 정상 대조군과 강박증 환자군의 평균 전류밀도 영상에서 전전두엽의 활성이 환자군보다 정상 대조군에서 상대적으로 더 높게 나오는 경향이 있는 것은 환자군에서 P300의 진폭이 감소하는 경향이 있고 잠복기가 통계적으로 매우 유의하게 늘어난 것과 함께 고려할 때 환자군의 전두엽 기능이 상대적으로 저하되어 있을 가능성을 시사하는 의미 있는 결과로 볼 수 있다. 선행 연구에서 위와 같이 강박증 환자군에서 P300이 이상을 보이는 것을, 인지 변환기능의 감소, 전두엽 억제 작용의 이상 때문에 환자가 표적자극에 집중하는 것이 어려워져서 초래된다는 가설로 설명하였고^14)15)16)17) 이번 연구에서 환자군의 전전두엽의 평균 전류밀도 역시 전두엽 기능이상으로 인해 상대적으로 감소되었을 가능성이 있기 때문이다. 그렇지만 두 군의 전두엽 부위에 통계적으로 유의한 차이가 없었고 상술한 여러 난점들 때문에 위와 같은 가설을 지지하기 위해서는 향후 추가적인 연구가 필요하다고 할 수 있다.
   한편, 통계적으로 유의하게 강박증 환자군에서 전류밀도가 증가된 우측 상두정엽은 선행한 PET 연구에서 강박증 증상의 정도와 연관된다는 보고가 있는 등⁴⁸⁾ 최근 관심이 고조되고 있지만 아직은 상대적으로 적게 연구된 부위이다. 따라서 이 결과가 강박증 환자에서 어떤 중요한 의미가 있는 지는 향후 연구가 더 필요하다고 할 수 있다.

결     론

   우리가 알기로 이번 연구는 강박증 환자군과 정상 대조군의 P300 전류밀도를 통계적으로 비교한 첫번째 연구이다. 128-채널 뇌파와 realistic head model을 이용하여 공간 해상력을 높여서 국소화 오차를 줄이려고 노력하였고 전도도 모델(conductivity model)을 위해 표준적인 개인 MRI를 이용하여 공간 정상화에 의한 해부학적 오차를 줄이려 하였다. 각 개인의 특징적인 전체 활성에 의한 오차를 줄이기 위해 강도 정상화를 시행하였다. 마지막으로 일반 선형 모델(general linear model)에 의한 통계적인 비교를 시행하였다.
   결론적으로 강박증 환자군과 정상 대조군의 P300 신호원이 뇌의 여러 부위에 동시에 존재할 가능성이 있고 통계적 모수 지도화 방법을 이용한 분석에서 강박증 환자군의 우상두정엽에서 전류밀도가 통계적으로 유의하게 증가되어 있는 것을 제외하면 두 군간에 유의한 차이가 없다는 것을 발견하였다. 그러나, 통계적으로 유의하지는 않지만 환자군의 P300 신호원의 전전두엽 평균 전류밀도가 정상 대조군보다 상대적으로 줄어들어 있고 P300의 진폭이 감소되어 있는 경향이 있고 통계적으로 유의하게 P300 잠복기가 늘어나 있는 것을 함께 고려해 볼 때 환자군의 전두엽 기능저하를 시사한다고 볼 수 있다. 하지만 위에서 언급한 바와 같이 여러가지 강박증 환자 연구의 제한점과, 이번 연구에서 분석한 환자군 및 대조군의 숫자가 적다는 제한점을 고려할 때, 이를 보완하는 추가적인 연구가 앞으로 더 필요할 것으로 판단된다.