Oct, 1, 2023

Vol.30 No.2, pp. 84-88

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  • Korean Journal of Biological Psychiatry
  • Volume 15(3); 2008
  • Article

Review

Korean Journal of Biological Psychiatry 2008;15(3):152-74. Published online: Mar, 1, 2008

Abstract PDF Full Text

Schizophrenia and Immunological Abnormalities

  • Hee Yeon Jung, MD, PhD1.3; and Yong-Sik Kim, MD, PhD2,3;
    1;Department of Neuropsychiatry, Seoul National University, Boramae Medical Center, Seoul, 2;Department of Neuropsychiatry, Seoul National University Hospital, Seoul, 3;Institute of Human Behavioral Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
Abstract

There have been vast amount studies regarding immunologic dysregulation in schizophrenia. The mechanism of immune pathogenesis in schizophrenia still is unclear, even though various immune dysfunction have been reported. We endeavored to report on two major hypothesis on immunologic dysregulation in schizophrenia, the infection hypothesis and autoimmune hypothesis. We went on to focus on the autoimmune hypothesis, which has received the most attention over the years. We explored the accumulated data and the rational behind the autoimmune hypothesis and the implications of the autoimmune hypothesis for future research in the pathogenesis of schizophrenia.

Keywords Schizophrenia;Immune dysregulation;Autoimmune hypothesis.

Full Text

교신저자：정희연, 156-707 서울 동작구 신대방2동 보라매길 31
교신저자：전화) (02) 870-2120, 전송) (02) 870-2709, E-mail) hyjung@snu.ac.kr

서     론


   정신분열병의 원인으로 면역 조절곤란(immune dysregulation)에 대한 가설은 20세기 초반부터 존재하였다. Bruce와 Peebles1)가 조발성 치매(dementia praecox)의 급성기에 백혈구 증가증과 체온 상승이 있고, 회복되거나 만성화되면 전체 백혈구 수가 감소한다고 보고 하였다. 또 1918년에 인플루엔자의 대유행 후 정신분열병과 비슷한 양상의 인플루엔자 후(post-influenzal) 정신병 및 뇌염 후(post-encephalitic) 정신병이 발생함이 학계에 보고되기도 하였다. 이와 같은 최초의 면역 이상 가설은 정신분열병이 접촉전염성 질환이라는 개념에서 파생되었다. Lehmann-Facius2)는 정신분열병에서 항뇌 항체(antibrain antibody)의 존재에 대해 최초로 보고하였다. 그러나 정온제가 정신분열병의 치료법에 도입되면서 연구 활동의 중심이 도파민 가설로 옮겨갔다. 이 시기까지는 면역계의 요소와 기능에 대한 전반적인 이해가 부족했기 때문에 면역 이상 가설은 한동안 연구자들의 관심 밖에 놓여 있었다. 1960년대에 Heath 등3)이 정신병적 증상이 활발한 정신분열병 환자의 혈청에서 'taraxein'이란 단백질을 분리하였다고 발표한 후 다시 면역 이상 가설이 조명 받기 시작하였으나, 이는 이후 면역글로불린으로 밝혀졌다. 1970년대에 들어서 Torrey와 Peterson4)이 정신분열병이 바이러스 감염과 관련 되어 있을 것이라는 가설을 제기하였고, 이 시기 이후 인간의 면역 체계에 대한 지식이 점차 늘어나고 실험 기법도 발달하게 됐다. 또 정신분열병의 도파민 가설이 약화됨에 따라 면역 이상 가설이 재등장하게 되었다. 면역 이상 가설을 주장하는 사람들은 정신분열병이 자가 면역 질환으로 분류되지는 못한다 할지라도, 이 질환의 생화학적 결과가 전적으로 신경전달물질의 감소나 신경학적 형태에만 해당하는 것이 아니며, 정신분열병은 정신병적 증상을 나타낼 수 있는 면역계 또는 면역 이상을 일으킬 수 있을 것이라고 결론 내린다. 또한 우리 면역계의 효과는 비록 진화론적 목적이기는 하나 감염과 싸우는 것에만 국한된 것이 아니다. 따라서 면역계의 기능 이상은 뇌를 포함한 신체 조직에 광범위하게 파괴적인 결과를 가져올 수도 있다고 주장한다.5)
   지금까지 수많은 연구에서 정신분열병 환자의 면역 이상에 대해 보고를 하였지만, 그 중 비교적 다수의 사람들에 의해 연구되었고 또 반복적으로 관찰한 결과를 정리해보면 다음과 같다. 1) 정신분열병을 앓는 일부 환자에서 염증의 징후가 관찰되는 것을 포함한 림프구의 형태학적 변화에 대한 보고는 상당히 많았으나 결과가 서로 상충되는 것도 많았다.6) 2) 면역 세포의 수와 구성의 변화에 대한 것으로 환자의 말초 혈액이나 뇌척수액(cerebrospinal fluid, 이하 CSF)에서의 CD4+CD45RA+ T 세포, CD8+ T 세포, CD5+ B 세포 및 γδ T 세포 수준의 변화에 대한 보고가 비교적 일관성 있게 발표되었다.7) 또한 단핵구 및 자연세포독성 세포(natural killer cell) 숫자의 증감에 대한 보고도 많았지만, 이는 너무나 비특이적이어서 교란 변수에 더 민감할 수 있어 정신분열병의 원인이 되는 면역 병리를 증명하는 데는 별 도움이 안된다. 3) 정신분열병 환자의 혈청내 감마 글로불린의 변화를 관찰하여 항체 생산이 증가되어 있다는 보고 역시 많았으나 일관성이 없다. 4) 혈중 시토카인(cytokine)의 증가가 보고되었는데 그 중 특별히 인터루킨-2(이하 IL-2), 인터페론-γ(이하 IFN-γ), IL-6가 가능성이 크다. 5) 항바이러스 항체의 증가는 몇 가지 향신경성(neurotrophic) 바이러스에 대한 항체에 관한 것으로 대부분은 herpes 바이러스에 집중되어 있다. 최근 가축에서 심한 신경학적 질환을 일으키는 Borna disease 바이러스에 대한 관심이 커지고 있다. 6) 그 밖에 정신분열병 환자에서 혈액뇌 장벽(blood brain barrier, 이하 BBB)에 장애가 있다는 보고가 있는데 이는 자가 면역 질환 가설과도 상관성이 있다.
   위에 기술된 바와 같이, 많은 연구에도 불구하고 관찰된 면역 이상 소견들이 정신분열병의 발병 기전과 관련이 있다는 가설에는 아직 회의가 많다. 그 주된 이유는, 정신분열병 자체가 매우 이질적인 질환으로 이런 이질성에 의해 면역학적 연구에서 얻은 결과 역시 광범위한 이질성을 보인다는 점이다. 구체적으로 많은 연구에서 항정신병제 치료, 병의 유병기간과 현재 임상 상태, 영양 상태, 물질 남용 또는 공존 신체질환과 같이 면역 반응에 변화를 가져오고 명백한 면역 이상을 초래할 수 있는 외적 요인들을 통제하는데 실패하였기 때문이다. 그렇지만 지금까지 정신분열병에서 확인된 면역계를 변화시키는 요인 중 일부는 자가 면역을 발생시키거나 유지하는 것을 촉진할 수 있다. 예를 들면 정신분열병 환자의 혈청에서 IL-6의 증가는 비교적 일관성 있는 결과인데, IL-6가 증가하면 B 세포를 활성화하여 체액(humoral) 면역 반응을 증가시켜 국소 면역글로불린 G(이하 IgG) 합성과 BBB의 장애를 촉진하게 되어 결과적으로 CNS의 자가 면역 질환의 악화를 매개할 수도 있다.8)9) 또한 성숙한 T 세포가 결핍된 쥐는 인지 결함과 행동 이상을 보이는데 이는 T 세포가 회복되면 없어지는 것으로 보아 적응성 면역계가 인지 기능에 필요하다는 것을 시사하는 연구도 있다.10) Jun 등11)에 의하면 한국인에서 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(cytotoxic T lymphocyte associated protein 4, 이하 CTLA-4)의 기능을 조절하는 것으로 알려진 CTLA -4 유전자의 엑손 1에 있는 position 49에서의 A/G single nucleotide polymorphism(이하 SNP)의 유전자형과 대립유전자의 분포가 환자와 건강한 대조군에서 차이를 보인다고 보고하였는데, 이러한 SNP에서의 차이는 전신홍반루프스(이하 SLE), 다발성 경화증, 하시모토 갑상샘염, Graves' disease, 1형 당뇨병과 같은 다양한 자가 면역 질환에서 또한 발견되므로, 이런 다형태(polymorphism)는 면역 반응의 발달에서의 취약성을 증가시킬 가능성이 있다. 이와 같은 다양한 근거를 바탕으로 정신분열병에서의 면역학적 이상이 있을 가능성을 규명하려는 연구는 꾸준히 이어져왔고, Knight는 1980년대 이후 뇌 변연계에 영향을 미치는, 뇌신경 세포막 수용체에 높은 친화력을 갖는 자가 항체를 분비하는 B 림프구의 forbidden clones의 발생으로써 정신분열병이 발생한다는 면역질환 모델을 지속적으로 주장하고 있다.12)13)14)

 본     론
1. 사람의 면역 체계
   사람의 몸은 외부에서 침입하는 생명을 위협하는 미생물에 방어하기 위하여 고도로 분화된 면역 체계가 발달되어 있다. 모든 세포는 뼛속질(bone marrow)의 다능성 줄기 세포(pluripotent stem cell)에서 유래되고 림프구성(lymphoid) 및 골수성(myeloid) 전구 세포(progenitor)로 분화한 다음 점차 성숙한 세포형으로 분화되어 나간다. 이에 따라 면역계는 크게 두 가지, 즉 면역 방어를 위한 비특이적 반응을 하는 골수성(myeloid) 구획과 특정 표적에 대해 정교한 형태로 방어하는 림프성(lymphatic) 구획으로 나눌 수 있다. 또한 방벽(barriers)의 유형에 따른 기능적 차이로 구분하면 세포(cellular)와 체액(humoral) 면역 두 가지 요소로 나누어 진다.
   계통발생적으로는 '선천성(innate)' 면역 체계가 더 원시적이고 비특이적인 자연적 면역으로 일차 방어 역할을 하는데 여기에 속하는 세포 요소로는 단핵 세포, 대식 세포, 과립백혈구, 자연세포독성 세포가 있고 체액 면역 요소로는 급성기 단백질(acute phase proteins)과 보체(complement) 시스템이 있다. 이와 기능적 조화를 이루는 것으로 사람을 포함한 고등동물에서 볼 수 있는 좀 더 진화한 형태의 '적응성(adaptive)' 면역 체계는 T 및 B 세포를 포함하는 세포 요소와 특정 항체를 포함한 체액 요소로 구성되어 있고, 기억 기능과 조건화(conditioned)할 수 있다. 즉, 특정 항원에 다시 노출되었을 때 이를 적으로 인식하고 특정 면역 반응을 시작할 수 있다. 후천적 면역성에 관계한다. 적응성 면역계내에서 또 다른 세포 및 체액 면역계의 활성의 조화를 찾을 수 있는데, 세포 요소에는 T helper-1(이하 TH-1)계의 활성이 주가되어 활성 '면역전달물질(immunotransmitter)'인 IL-2, NF-γ, 종양괴사인자(tumor-necrosis-factor-α, 이하 TNF -α)를 생산한다. 체액 요소는 T helper-2(이하 TH-2)계를 통해 주로 활성화되며 이때 도우미 세포(helper cell)는 주로 IL-4, IL-10, IL-6를 생산한다. TH-1과 TH-2 계는 여러 가지 시토카인의 활동에 의해 중개되는데, 시토카인은 면역계에서 결정적이고도 서로 상당히 중복되는 양상으로 조절하는 기능을 하며, 고도로 복잡한 방식으로 많은 신경전달물질과 상호작용을 한다. 분비하는 세포의 종류에 따라 단핵구, TH-1, TH-2, TH-3 시토카인으로 분류된다.
   최근 들어 면역 기능을 가지고 있는 것으로 알려진 몇 가지 단백질이 손상되지 않은 정상적 CNS에서 독특한 비면역 기능을 가지고 있다는 사실이 알려졌다. Stevens 등15)은 발달 중인 시각계(visual system)에서 시냅스 연결을 재형성 하는 보체 연쇄반응의 물질(molecules of the complement cascade)을 발견하였다. 이는 면역계와 신경계가 같은 물질을 서로 다른 용도로도 사용한다는 것을 보여준다. 이런 분자의 중복(molecular overlap)이 두 시스템 사이에 이롭거나 또는 해로운 Crosstalk point로 작용할 수 있는데, 또한 이는 여러 가지 신경학적 질환을 위한 새로운 치료 방향에 단서를 제공한다. 정상적 뇌 발달과 가소성(plasticity)에 관여하는 선천성 및 적응성 면역계 단백질에 의한 정확한 분자적 기전을 규명하기 위해서 더 많은 연구가 요구된다.16)

2. 정신분열병에서의 면역학적 이상
   정신분열병에서의 면역 이상은 아래 사실 중 하나 또는 세 가지 경로의 결합으로 개념화할 수 있다. 첫째, 정신분열병 환자의 면역학적 반응 시스템의 광범위한 비특이적 활성화, 둘째, TH-1계의 활성화, 셋째, 일부 환자군에서 TH-2계의 활성화의 가능성이다. 이 중 뒤의 두 가지는 자가 면역 과정 측면을 보이는 일부 정신분열병 환자에서 의미가 있을 수 있다. 

1) 면역계의 과활성화-시토카인 변화를 중심으로
   정신분열병에서 시토카인 변화에 대해서는 지난 10년간 집중적으로 많은 연구가 이루어졌다. 임상적 관련성과 연계되어 보고된 주요 연구 결과는 (표 1)에 정리되어 있다.
   IL-2는 T-helper 세포(CD4+)에 의해 생산되며 T 세포가 중개하는 면역성의 조절에 중요한 역할을 한다. IL-2는 쥐의 선조체와 중간뇌 세포에서 도파민 분비를 촉진한다. 생쥐에서도 IL-2가 시상하부의 노르에피네프린 회전(turnover)을 증가시키고 전두 피질에서의 도파민 회전을 증가시킨다.52) TNFα로 소교 세포(microglia)를 활성화시키면 IL-2 분비가 촉진될 수 있고,45) 고용량의 재조합형 IL-2로 치료받은 암 환자에서 항정신병약제에 반응하는 환각과 망상을 보였다는 보고가 있다.53) IL- 2는 정신분열병 환자의 CSF에서 증가하거나 또는 변화가 없으나 혈청에서는 감소됐다는 보고가 있다. Cazzullo 등47)은 약을 복용해 본 적이 없거나 현재 복용하고 있지 않는 정신분열병 환자에서 정상인에 비해 IL-2와 IFN-γ의 생산이 높았다고 보고하였다. 혈청 IL-2는 PANSS 양성증상 점수와 의미있는 역상관을 보이고,35) Homovalinic acid 수준과는 양의 상관성을 보였다.37) 또한 CSF의 IL- 2 증가가 재발의 경향성이 높은 정신분열병 환자의 정신병 증상과 상관성이 있기 때문에 이것으로 재발을 예측할 수 있다는 주장이 있었으나,27) 약물에 의한 허상(medication artifact)일 수 있다는 비판을 받았다. 혈중 IL-2 수준과는 달리 생체 밖 연구에서 mitogen 자극시 T 세포의 시토카인 생산 능력을 측정한 결과 IL-2 생산 능력이 감소되는 것을 관찰했다는 주장이 있었으나 이를 부정하는 논문도 적지 않다.17)18)24)54)55) Rothermundt 등56)은 이런 현상은 종종 체내에서의 IL-2 과잉생산 후 림프구의 탈진(exhaustion)의 결과로 해석할 수 있다고 하였으나, 자가 항체 양성인 급성기 환자군에서는 실제 림프구의 IL-2생산 능력의 저하를 발견하였다는 보고도 있다.56) 항정신병제로 치료 후 IL-2가 감소하였다는 보고가 있었으나,25)37) 국내 급성기 환자를 대상으로 한 연구에서는 8주 동안의 haloperidol 치료,57) 4주간의 risperi-done 치료,58) 6주의 항정신병제 치료 후 혈중 농도의 변화를 관찰하지 못하였다고 보고하였다.59)
   sIL-2 수용체가 CSF에서는 감소하였으나 환자의 혈청에서는 증가하였다는 연구가 있고,28)60) Rapaport 등60)은 코카시안 뿐 아니라 한국인에서도 치료 전 혈중 sIL-2 농도가 대조군에 비해 높았으며 이는 연령, 성별, 약물치료, 유병 기간과는 상관이 없었다고 보고하였다. 또한 Maes 등61)은 혈장 sIL-2R과 또다른 면역 활성의 지표가 되는 transferrin 수용체(TfR) 사이에 상관이 있다고 보고하였다. 이 소견은 정신분열병 환자의 전신적 면역 활성을 시사하는 것으로 볼 수 있으나, 좀 더 많은 증거가 필요하다.
   IL-6는 대식 세포, 단핵구, T 및 B 세포에서 분비되고 다른 시토카인과 마찬가지로 CNS의 활성화된 별아교 세포(astrocyte)와 소교 세포에 의해 생산된다. 손상이나 염증 후에 회복을 촉진하는, 소위 향신경 시토카인에 속한다. 뉴런의 발달과 기능에도 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 설치류에서 IL-6는 해마와 전두 피질의 세로토닌과 도파민 활성을 증가시킨다.52) 지금까지는 정신분열병 환자에서 IL-6의 증가,19)33)36)62) IL-6이 높은 것과 유병기간의 상관성,19)37) 그리고 IL-6이 높은 것과 치료 저항성과의 상관성33)도 보고되었다. 즉, 좋지 못한 경과를 보이는 환자에서 특히 혈청내 IL-6이 높다는 것을 시사한다. 또한 항정신병약제가 IL-6계의 기능 저하를 일으키는 데36) butyrophenon 보다는 phenothiazine에서 좀 더 심하다.33) IL-6가 관심의 초점이 되는 이유는 CNS에서 자가 면역 질환의 악화를 매개할 수도 있고,63) B 세포의 분화, 국소적 IgG 생성, 그리고 BBB의 장애에 관여할 수 있기 때문이다.9)64) 또한 시상하부에서 GHRH와 TSH 분비를 유도할 수 있고 시험관내 실험에서 뇌하수체 세포에서 프로락틴과 성장호르몬의 분비를 자극하고,65) 시험관내에서 뉴런을 자극하여 도파민과 다른 카테콜라민을 분비시키는 역할도 하는 것으로 생각되기 때문이다.66)
   IFN-γ는 T-helper 세포(CD4+)에 의해 생산되며 IL-2와 기능적으로 밀접한 관련이 있고 T 세포가 중개하는 면역성의 조절에 중요한 역할을 한다. Inglot 등67)은 Liopopolysaccharide 또는 Phytohemagglutinin 자극에 반응하여 인터페론이 증가하는 환자는 양성증상이 더 우세한 반면 인터페론이 낮은 환자는 음성증상이 더 많더라는 보고를 하였다. Arolt 등68)은 한 달 치료 후 IFN-γ가 감소하는 것과 IL-2가 의미 있는 상관이 있다고 하였다. Preble과 Torrey49)는 IFN positive 환자가 IFN negative 환자에 비해 최근에 병이 시작되었거나 악화되었고 약물치료를 하지 않거나 적은 양의 약을 먹고 있을 가능성이 크다고 하였다. 또는 시험관내 실험에서 IFN-γ의 생산이 감소되어 있다는 보고도 있다.56)69)

2) T-helper cell type I 면역 활성(pro-inflammatory)
   TH-1계의 특징은 IFN-γ와 IL-2의 생산이다. 정신분열병 환자의 일부에서 TH-I 면역계가 활성화되었다는 증거가 있다. 예를 들면 sIL-2R이 혈청에서는 증가하였다는 것과 IL-2와 α 인터페론 아형의 mitogen으로 자극된 시토카인 반응이 증가되었다는 것이다.30)

3) T helper cell type 2 면역 활성(anti-inflammatory)
   TH-2 활성 시스템의 구성 요소는 β 림프구 기능을 조절하는데, 정신분열병 환자에서는 IL-10을 포함하는 다양한 시토카인의 증가와 CSF내에서 IL-4의 증가를 볼 수 있었다는 연구가 많다.18) 또한 sICAM-1이 TH-1 세포 활성에 의해 주로 나타나는데 일부 정신분열병 환자에서 감소되어 있다는 보고가 있다.31) 그 의미는 TH-1 세포 기능에서 TH-2계 활성으로 이동했다는 것을 반영한다. 따라서 sICAM-1이 감소되었다는 것은 적어도 일부 환자에서는 세포 면역계의 활성이 감소되어 있을 가능성을 시사한다. 이는 체액 면역이 더 우세한 정신분열병 환자에서 세포 매개 면역이 상대적으로 부족할 수 있다는 일부 연구자들의 의견과 일치한다.70)71) 이에 반해 정신분열병 환자에서 Ig가 증가되어 있다는 연구의 수는 많지 않지만, 정신분열병 환자의 1/3에서 항체가(antibody titer)가 높은 것과 같은 면역학적 이상을 보였다는 보고가 있었고,72) 이런 연구 결과들을 근거로 정신분열병의 자가 면역 가설이 나왔다. 특별히 음성증상이 우세한 환자의 CSF에서 Ig G가 증가,73) 환자의 혈청에서 Ig G, Ig M, Ig A 농도의 증가, 모든 Ig G는 정상 수준 또는 감소, Ig E의 증가(특히 치료반응이 나쁘거나 정상인에서), 및 항정신병약제 사용시 B 세포가 활성화하고 항체생산이 증가한다는 것74)75)과 같은 결과가 발표되었으나 Ig에 대한 결과는 일관성이 없다. 또한 정신분열병 환자에서 신체내 항원에 대한 항체로 예를 들면, 열충격 단백질(heat shock protein, 이하 HSP)에 대한 항체가 존재한다는 연구 결과 역시 일부 환자에서는 TH-2 면역계의 활성화를 보여주는 것으로 해석할 수 있다. Riedel 등76)은 정신분열병 환자가 대조군에 비해 특정 항원에 대한 피부 반응이 의미 있게 감소되었음을 보고하였다. 이런 소견은 결국 생체내에서 type 1 매개 세포 면역 반응이 상당히 약화되었다는 것을 의미하며, 이를 바탕으로 정신분열병 환자에서 상대적으로 TH-2으로 이동되어 있다는 가설이 더 힘을 얻는다.

3. 정신분열병의 발병기전으로서의 면역 이상에 대한 주요 가설
1) 감염 가설
   이 가설의 근거는 1차 세계대전 후 인플루엔자의 세계적인 유행 이후 정신분열병과 유사한 정신병이 발생하였다는 역사적 사실과 겨울 태생, 도시 태생, 기근이나 인구가 밀집된 시기의 출생, 임신 중 산모의 열병(바이러스 감염과 같은), 난산 및 생애 첫 1년 동안 고양이에 노출과 같은 위험 인자들이 정신분열병의 발병률 증가와 상관이 있다는 역학 연구 결과에서 찾을 수 있다.77) 지금까지 확인된 감염원은 없지만, 주로 연구된 것은 몇 가지 향신경성 바이러스에 대한 항체 연구이다. Herpes 바이러스에 대한 것이 가장 많았고 그 밖에 Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, Mump virus, Rubella 및 Measles virus, Toxoplasma gondii, Influenza A virus에 대한 항체 발견 등이 잇달아 보고되었지만, Fukuda 등78)은 Herpes simplex virus, Cytomegalovirus, Varicella zoster virus, Epstein-Barr virus, Measles, Rubella, Mumps, Influenza, Japanese encephalitis virus에 대한 항체를 급성 정신병적 상태의 정신분열병 환자와 치료 후 8주가 지난 환자에서 비교한 결과 항체 역가에서는 두 군간에 차이가 없었다고 보고하였다. 최근에는 가축에서 심한 신경학적 질환을 일으키는 Borna disease 바이러스에 대한 관심이 커지고 있는데, 정신분열병 환자의 3~45%에서 혈청내 항체가 발견되지만 정신병적 장애가 없는 대조군에서는 0~5%만이 발견되었다고 보고되었다.79)80)81)82)83) 그러나 이에 반해 Richt 등84)은 정신병 환자에서 Borna disease 바이러스에 대한 항체를 찾지 못하였다고 보고하였다.
   항바이러스 항체 또는 항원을 찾기 위한 시도는 많았으나 일치된 연구 결과를 얻는데는 실패하였고 확인된 바이러스나 세균은 없다. 감염이 되었을 때 그로 인한 활동성 질환이 있다고 추정하는 것은 일정한 기간 동안에 한 개체에서 특정 항체가가 증가하는 것을 근거로 한다. 또한 말초에서의 감염 징후가 CNS 감염을 의미하는 것은 아닌 경우도 있으므로 혈장보다는 CSF에서의 결과가 더 신뢰성이 높다. 그런데도 발표된 연구의 대부분은 이런 점을 고려하지 못했고, 그 때문에 감염 병리(infectious pathology)를 제대로 증명할 수 없었다.85) CNS 감염은 보통 소교 세포 활성화와 관련있고 BBB의 장애도 예상된다. 정신분열병 환자에서 BBB의 투과성(permeability)이 높아졌다는 증거로는, 조사한 환자의 19~29%에서 투과성이 증가한 징후가 보인다는 연구41)73)86)87)와 이런 환자에서는 뇌혈관의 염증을 시사하는 sICAM-1의 농도가 증가되어 있고, very late antigen-4(이하 VLA-4)-positive CD4+(T helper cell) 및 CD8+ 세포(cytotoxic T cell)이 증가되어 있다는 연구41)88)를 들 수 있다. 물론 이런 연구들의 재현이 좀 더 필요하지만, 더 미묘한 감염일 경우 BBB의 투과성에서의 변화가 감지되지 않을 수도 있다는 것을 생각해야 한다. 만약 감염이 CNS에만 국한되어 있다면 급성기 단백질(이하 APP)의 변화는 기대할 수 없다. 따라서 이런 단백질을 혈청에서 측정하는 것은 실제 일어난 면역 상황을 완전히 파악하기 위한 부가적인 표지자로서 쓸모가 있을 뿐이다. CNS 감염일 경우 CSF내에서는 면역 세포와 시토카인과 같은 pro-imlammatory 면역 세포 활성의 표지자가 증가할 것으로 예상된다. 시토카인 생산 실험으로 알 수 있는 말초에서의 면역 세포의 기능적 능력은 감염에 저항하는 개인의 잠재력에 대한 중요한 표지가 된다.
   감염원에 노출된 효과는 물론, 개인의 유전적인 감수성에 따라서 크게 달라진다. T, B 림프구 또는 염증 매개체를 부호화(encoding)하는 유전자의 변화는 많은 감염성 질환에 대한 감수성이 높아지는 것과 상관이 있다. 또한 다양한 시토카인, chemokine, 인터페론 및 T 세포에서의 다형태는 감염에 대한 감수성과 이후 질환의 발달과 상관이 있다. 정신분열병과 관련성이 있는 면역계의 유전자로는 IL-1 β, IL-2, IL-4, IL-10, TNF-α, TNF-β, sICAM-1, HLA-DRB-1, 세포독성 T-lymphocyte antigen-4(CTLA-4)등을 들 수 있다.77) 국내에서 정신분열병 환자를 대상으로 시행한 일련의 유전자 연구 결과 IL-4 promoter와 IL-4 수용체 유전자에서의 다형태,89) IL-10 유전자 다형태,89) 그리고 TNF-α 유전자 다형태89)는 정신분열병 발병과의 상관성이 없다고 하였다. 그러나 Jun 등11)은 한국인에서 CTLA-4의 기능을 조절하는 것으로 알려진 CTLA-4 유전자의 exon 1에 있는 position 49에서의 A/G SNP의 유전형과 대립유전자의 분포가 환자와 건강한 대조군에서 유의한 차이를 보인다고 보고하였다. 이런 유전적 다형태는 면역 반응 발달에서의 취약성을 증가시킬 가능성이 있다. 
   최근 정신분열병에서의 면역 염증 과정을 증명하기 위한 동물모델이 만들어졌다. 뇌의 발달, 도파민과 GABA의 분화를 조절하고 시냅스 성숙에 관여하는 면역/염증 반응의 핵심 물질인 시토카인은 감염이나 뇌 손상 후에 유도된다. 새끼 설치류에 시토카인을 주사하여 실험한 결과, IL-1과 epidermal growth factor(이하 EGF)가 이후에 가장 심하고 지속적인 행동 및 인지 이상을 일으키고 이런 현상의 대부분은 항정신병약제로 개선되었다.90) Nyffeler 등91)은 임신한 생쥐에게 합성 시토카인 유리촉진제인 PolyI：C를 1회 주사한 후 태어난 새끼가 성장한 후 다수의 정신분열병 관련 행동 결함을 보였다고 하였다. 출생 전, 초기 뇌 발달에 면역활성으로 유도된 장애는 GABA A수용체의 변연계에서의 발현에 심대한 변화를 일으키므로 이후에 자라서 행동 결함을 일으킨다고 주장하였다.

2) 자가 면역 가설
   자가 면역 가설은 정신분열병과 특정 형태의 자가 면역 질환 사이에 임상적 유사성이 많다는 점에서 아이디어를 얻었다. 1960년대 초에 Burch는 정신분열병의 발병 연령, 성별에 따른 차이, 관해와 재발을 반복하는 임상적 경과가 류마티스 관절염과 같은 자가 면역 질환과 유사하다고 하였고,92) 이후 몇몇 연구에서도 다른 자가 면역 질환과 정신분열병과의 유사성에 대해 보고하였지만 그것만으로는 충분한 증거가 되지는 못했다. Knight 등93)은 자가 면역 기전이 정신분열병의 유전적 소인을 설명할 수 있을지에 대해 고찰하였다. 예를 들면, 루프스와 같은 자가 면역 질환이 갖는 관해와 재발을 반복하는 임상 경과, 같은 가계내에서는 발병 연령의 상관성이 있다는 것, 약물이나 신체적 손상 또는 감염으로 유발될 수 있고, 일란성 쌍생아에서의 불일치율이 비슷하고, 인슐린 의존형 당뇨병과 비슷하게 겨울철 출생이 많다는 점 등이다. 또한 정신분열병 환자의 친족에서 자가 면역 질환의 발생이 더 많다는 연구94)와 정신분열병과 류마티스 관절염과는 강한 역상관성을 갖고 있다고 보고한 연구95) 역시 자가 면역설을 지지하는 근거가 된다. 앞서 기술된 바와 같이 소교 세포의 활성화, BBB 장애와 같은 비특이적 염증의 표지자와 아울러 IL-6 증가, sIL-2 수용체의 증가, CD5+ B 림프구 수의 증가와 같은 면역 이상 소견 역시 자가 면역 과정에 대한 근거로 해석할 수 있다.96)97)98) 그러나 아직 왜 자가 면역 질환이 발생하는지 잘 모른다. 한 가지 가설은 이종 단백이 면역 반응을 유도하고 이에 따라 생산된 항체가 그 사람의 특정 단백과 교차 반응한다는 것이다. 정신분열병에서는 교차 반응하는 항체가 특정 뇌 구조를 표적으로 할 것으로 가정할 수 있다. 정신분열병에서는 뇌의 여러 영역에서 문제가 발생하기 때문에 국소 영역 보다는 세포 구조에 초점을 맞추는 것이 더 적절하다. 만약 특정 항체가 발견된다면 그 기능적 역할을 규명하는 것이 필수적이다. 뇌신경이 아닌 다른 세포에 대한 자가 항체를 찾는 것은 정신분열병의 연구에서는 별로 가치가 없다고 본다. 만약 자가 면역 반응이 CNS에만 국한된다면 급성기 단백질의 변화는 예상할 수 없다.
   Rose와 Bona99)는 자가 면역 질환의 기준을 재정립하였는데, 어떤 질환이 실제 자가 면역에서 기원한 것이라고 하려면 아래와 같은 몇 가지 증거가 필요하다고 하였다. 첫째는 질병의 특징적 병변의 항체나 림프구성 세포가 사람에서 사람 또는 사람에서 동물로의 전달성(transmissibility)을 갖거나 또는 실험실에서 질환에 특징적인 기능적 결함을 재생하는 것과 같은 간접 증거, 둘째, 실험동물에서 자가 면역 질환을 재생하거나 표적 장기로부터 자가반응 T 세포나 자가 항체를 분리해 내는 것과 같은 직접 증거, 마지막으로 자가 면역 질환을 설명하는 표지자가 존재하는 것과 같은 정황 증거가 요구된다고 하였다. Jones 등7)은 이런 기준에 따라 정신분열병이 자가 면역 질환임을 시사하는 증거를 아래와 같이 기술하였다.

 (1) 정황 증거
   먼저 환자나 그 가족에서 다른 자가 면역 질환과의 상관성이 높다는 것을 들 수 있다. 알려진 바와 같이, 정신분열병 환자의 친척은 1형 당뇨병100)과 갑상샘 항진증94)에 걸릴 위험성이 더 높고, 항갑상샘 항체의 유병률이 일반인 집단에 비해 거의 두 배나 더 높다. 그리고 SLE는 정신분열병 환자에서 비교적 자주 발생하는데 특히 phenothiazine이나 dibenzodiazepine antipsychotics 사용 후 발생하기도 한다.101)102)103) 약물에 의해 유발된 루프스의 기전에 대해서는 아직 잘 알지 못하지만, 정신분열병 환자의 일부는 자가 면역 질환의 발생에 대한 취약성이 있다는 것을 의미하는 것 일지도 모른다. 또한 뇌 루프스는 정신분열병과 유사한 정신병을 일으킨다. 이에 반해 류마티스 관절염과는 강한 역상관이 있는데,95) 이런 역상관성은 같은 면역학적 원인을 공유한 질환이 있을 때 어느 한 질환에 걸리면 다른 질환에 대해서는 상대적으로 면역성을 갖게 된다는 반직관적(counterintuitive)인 상관성으로 이해되기도 한다. 또 이에 대한 설명으로 prostaglandin 합성, T-와 B 림프구 활성, 혈청 IL 수용체 농도, IGF-II 수준, HLA 다형성의 차이와 같은 요인들도 거론된다.95)
   정신분열병과 다른 자가 면역 질환을 동시에 앓고 있는 환자에 대한 증례는 보고되어 있지만 정신분열병 환자에서 일반인 집단보다 자가 면역 질환의 발생률이 더 높은지를 알아보기 위한 대규모의 역학연구는 되어 있지 않다. 그 밖에 CSF내에서 활성 림프구 수가 증가되었다는 보고104)105)와 정신분열병 환자 14명 중 12명에서 몇 가지 신경 세포에 fluorescein-tagged antihuman 항체가 표지되지만 19명의 대조군에서는 없었다106)는 연구 결과와 같이 병이 침범한 장기에 면역 세포가 존재하는 것과 특정 major histocompatibility complex(이하 MHC) 일배체형(haplotypes)과의 상관성,107)108)109)110)111) 혈청내 자가 항체의 농도가 높음, 그리고 장기에 항원-항체 복합체가 침착된 것도 정황 증거에 해당한다. 또한 면역억제로 증상이 호전되는 것도 들 수 있다. 예를 들면 Levin 등112)이 면역억제제인 azathioprine을 단기간 사용한 결과 정신분열병 환자의 일부에서 정신증상이 호전되었다고 보고한 것이다. 치료제인 haloperidol 또는 clozapine과 같은 일부 항정신병제는 면역억제 기능이 강한데,112) 만약 정신분열병이 자가 면역반응에 의한 것이라면 이런 약물이 뇌 신경전달물질 수용체에 대해 직접적인 대항제로 작용하면서 동시에 자가 면역반응을 억제하는 상승 효과(synergistic effect)가 있을 것이다.7)

(2) 간접 증거
   동물 모델에서 자가 면역성을 유발하는 것을 관찰하는 것 또는 표적 장기에서 자가 면역 세포나 항체를 찾는 것을 말하는데, 정신분열병에서 이를 증명할 수 있는 적절한 실험 방법은 없다. 가장 근접한 예로 이중끈(double- stranded) DNA에 대한 자가 면역 항체가 특징인 SLE에 대한 연구가 간접적인 증거가 될 수 있다. SLE 환자의 14~75%가 기분 및 행동 장애 또는 정신병적 증상을 보인다. 최근 항DNA 항체의 한 subset이 NMDA glutamate 수용체의 NR2 subunit와 교차 반응한다는 것이 알려졌다.113) 만약 SLE 환자에서의 정신병 증상이 항DNA 항체가 glutamate 수용체와 상호작용한 결과에 의한 것이라면 정신분열병 환자의 일부에서도 신경전달물질 수용체와 자가 항체와 유사한 반응을 일으킬 수도 있을 것이다.

(3) 직접 증거
   가장 확실한 것은 환자의 T 세포나 항체를 환자에게서 건강한 사람에게로 직접 전달하여 그 질환의 특징적 병변을 유발할 수 있는 것을 들 수 있다. 1960년대에 Heath 등이 활동성 정신병적 증상이 있는 정신분열병 환자의 혈청에서“tarexin”이라는 단백질을 분리해냈다.3) 원숭이에게 정맥 주사하면 정신분열병 환자에서 보이는 것과 유사한 뇌파 변화를 보였고, 건강한 자원자에게 정맥 주사한 경우 비슷한 뇌파 변화를 보이고 동시에 정신분열병의 활성기와 비슷한 정신병적 증상을 유발하였다. 이는 이후 면역글로불린으로 밝혀졌지만 그 특이성은 확인되지 않았다. 같은 연구진이 septum pellucidum에 특이성을 갖는 토끼에서 유도된 항체를 사용한 또 다른 연구에서는, 고양이에게 주사하면 국소적 뇌파 변화를 일으킬 수 있다는 것을 보여주었다.3) Bergen 등114)은 급성기 정신분열병 환자의 혈액에서 정제한 Ig G를 리세스 원숭이의 CSF내로 주사하였다. 환자 혈청 중 22%, 건강한 대조군 혈청의 7%가 원숭이에서 뇌파 이상을 유발할 수 있었다. Heath의 연구 결과와 비슷하지만 Heath의 연구에서는 건강한 대조군으로부터 얻은 혈청을 사용했을 때는 이상이 없었다는 데에서 차이가 난다. 환자로부터 얻은 혈청에서 정제한 Ig G를 쥐의 CSF내로 뇌수조내 주사(intracisternal injection)한 결과 감각운동피질에 미세구조 이상과 lipid peroxidation의 활성화가 일어났는데 이는 정신분열병 환자의 뇌에서 발견되는 변화와 유사한 것이었다.115)
   이런 초기의 실험들은 일부 정신분열병 환자에서 나온 자가 항체가 다른 사람에게도 병을 옮길 수 있다는 가설을 지지한다. 그렇지만 어떻게 그런 효과가 발생하는지에 대한 설명은 많이 부족하다. 최근에는 환자의 혈액에서 정제한 자가 항체가 M1 muscarinic acetylcholine 수용체(mAChR)에 특이성이 있고, 이는 시험관내 실험에서 적절한 기능을 할 수 있음이 밝혀졌다.116) 이런 항체는 natral ligand가 수용체에 결합하는 것을 저해하고 M1 mACh 수용체를 활성화시키는 작용제와 유사한 활성을 갖는다.

 4. 정신분열병에서의 자가 항체
   1930년대 초에 정신분열병 환자의 사후 뇌에서 보이는 특정 항원에 반응하는 항체가 정신분열병 환자의 혈청에서 발견되었다는 보고가 있었지만,2) 오랜 세월 동안 잊혀 있다 1960년대가 되면서 몇몇 연구자들이 다시 정신분열병 환자의 혈청에서 다양한 항뇌 항체의 존재에 대해 보고하기 시작하였다. 사람은 누구나 다 일정한 수준의 자가 항체를 가지고 있지만 자가 면역 질환에서는 병적 수준으로 높아져 있다. 연구자들은 환자에서 높은 수준의 자가 항체가 있음을 일관성 있게 찾지 못하였고, 일부는 특정 항체를 찾았다는 이전 연구를 재현할 수 없었다. 정신분열병이 자가 면역 질환이라는 것은 환자에서 얻은 자가 항체를 생쥐나 다른 실험동물에 주사하게 되면 명확하게 증명할 수 있을 것이다. 만약 실험동물이 정신분열병 증상을 나타낸다면 자가 면역 질환이라는 것이 확실하게 된다.5) 그러나 이후 많은 연구가 있었지만 일관성 있는 결과를 얻지는 못했다. 현재까지 알려진 주요 자가 항체는(표 2)에 나와 있다.

1) 항뇌 항체
   현재까지 정신분열병의 항뇌 항체에 대한 연구는 논란만 많았을 뿐이지 추시 확인되었다고 볼 수는 없다. 그럼에도 불구하고 많은 연구자들이 아직도 정신분열병에 대한 항뇌 항체를 연구할만한 가치가 있다고 생각하는 것은 아래와 같은 사실에 근거한다.

(1) 뇌 조직에 대한 자가 항체
   정신분열병 환자의 28~95%에서 혈청내 항뇌 항체가 존재한다는 보고가 줄을 이었지만,2)3)117)119)146)147)148) 이후 다른 많은 연구자들은 이 결과를 재현할 수 없었다. Pandey 등121)이 정신분열병 환자의 48%에서 혈청내에 항뇌 항체가 있다고 보고한 이후 특정 뇌 부위에 대한 항체를 발견했다는 보고도 이어졌다. 해마,5)125)132)137) 사이막(septum),118)128)137)149) 띠이랑(cingulate gyrus),118)128)137) 편도,5)118) 및 이마 피질(frontal cortex)118)에 대한 항체를 발견했다는 보고가 있었지만 대부분이 재현되지 못했다. 그 밖에 뇌 세포의 특정 구조에 대한 항체의 존재를 보고한 연구도 많았다. 정신분열병 환자에서 자가 항체 발생이

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