Korean Journal of Biological Psychiatry

Address for correspondence: Yu Sang Lee, MD, Department of Psychiatry, Yong-In Mental Hospital, 940 Jungbu-daero, Giheung-gu, Yongin 446-769, Korea
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서ㅔㅔ론

ㅔ데옥시리보 핵산(deoxyribonucleic acid, 이하 DNA) 서열의 변이나 유전자 돌연변이 등의 요인뿐만 아니라 DNA 메틸화와 히스톤 단백의 변화와 같은 후성유전학적 조절(epigenetic regulation)은 조현병, 다발성 경화증, 천식과 같은 복합질환에 영향을 주는 것으로 알려져 있다.1) St Clair 등2)은 중국의 기근과 관련하여 조현병 발생률이 증가하였고 이는 태내 환경 요인이 유전자 발현에 영향을 미쳤을 가능성을 제기하였는데, 이는 후성유전학적 요인과 관련이 있을 가능성이 있다. 성호르몬은 염색질 구조(chromatin conformation)의 변화나 일정한 형태의 DNA 메틸화를 유발시켜 태내에서 유전자의 발현에 중요한 영향을 끼치는 요인으로 생각되고 있다.3)4)
ㅔ제2수지(2nd digit)와 제4수지(4th digit)의 길이 비율(이하 2D : 4D 비율)은 태아기 동안 성호르몬 노출 정도에 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 남성 태아는 8주째부터 테스토스테론(testosterone)을 형성하고 13주에 정점을 이루며 14주째에 비율이 결정되는 것으로 알려져 있으며, 태아기 성호르몬 노출이 2D : 4D 비율에 영향을 미치는 것으로 생각된다.5) 이는 태내 테스토스테론 노출에 의한 간접적 지표로 의미가 있다고 할 수 있는데 테스토스테론에 과다 노출되거나 남성호르몬에 대한 수용체의 민감도가 높을수록 제4수지의 길이가 제2수지의 길이에 비해 길어져서 2D : 4D 비율이 낮게 결정되고 통계적으로 음의 상관관계를 가진 것으로 알려져 있다.6)7)
ㅔ그간 많은 연구들이 2D : 4D 비율이 단순히 남성적, 여성적 특징을 반영할 뿐만 아니라 성적 정체성, 심리적 기질적 특성, 신체적 공격성, 운동능력, 얼굴 모양 등과 상관관계가 있다고 보고하고 있다.8)9)10)11)12)13) 이와 더불어 주의력결핍장애, 알코올 의존, 조현병 등의 정신질환들에서도 2D : 4D 비율이 관련이 있다는 연구가 있다.14)15)16) 특히 Cho 등17)은 조현병 환자의 2D : 4D 비율 연구를 통해 태생기의 성호르몬 이상이 조현병 발생에 의미있는 역할을 할 수 있다고 주장하였다.
ㅔ대뇌 편측화(cerebral lateralization)는 성별에 따른 차이를 보이며 남성의 뇌가 여성의 뇌보다 구조적, 기능적으로 더 편측화되어 있거나 비대칭적이어서 운동능력, 시공간 지각능력, 언어능력 및 뇌병변 후 장애에 대한 취약성 등 남녀 간의 차이를 설명할 수 있게 한다.18)19) 또한 태아기의 테스토스테론이 대뇌편측화에 영향을 미친다는 것을 입증한 많은 연구가 있다.20)21)
ㅔ뇌파의 동시성(electroencephalographic coherence, 이하 EEG coherence)은 서로 다른 대뇌 부위 간 기능적으로 연결된 정도를 반영하는 값으로 정보전달의 기능 척도로 해석될 수 있다.22) 이를 바탕으로 대뇌의 발달 정도를 알아보려는 연구가 지속적으로 시도되어 왔으며 일반적으로 여성이 남성에 비해 반구간 동시성(interhemispheric coherence)이 우세하며 남성이 우반구내 동시성(right intrahemispheric coherence)이 더 크다고 알려져 있다.23)
ㅔ성호르몬이 신경발달에 중요한 역할을 하며 태내 테스토스테론의 노출 정도에 따라 2D : 4D 비율과 대뇌 편측성에 있어서 성별에 차이가 있다는 근거를 기반으로 Kim 등24)은 일반 성인을 대상으로 2D : 4D 비율과 뇌파 동시성 값 사이에는 반구간 유의한 정적 상관관계와 반구내 유의한 부적 상관관계가 있다는 것을 보고하였다.
ㅔ조현병은 복합유전질환으로 쌍생아 연구를 통해 유전율(heritability)이 약 80%에 이르는 것으로 보고된 바 있다.25) 성호르몬은 후성유전학적(epigenetic) 기전을 통하여 조현병 발생에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.4)20) 조현병 환자들을 대상으로 2D : 4D 비율과 대뇌편측화를 조사 분석한 뇌파 동시성 연구에 따르면 태내 성호르몬이 이들에 영향을 미치는 것으로 생각한다.16)17)26)27)
ㅔ조현병 환자군을 대상으로 한 반구내, 반구간 동시성 연구에서 대체적으로 반구내 동시성이 감쇠되어 나타난 반면, 반구간 동시성에 있어서는 다양한 결과를 보여주고 있다.27)28)29) 특히 Jung 등26)은 조현병 환자의 뇌파 동시성 연구에서 남성 조현병 환자군에서 우반구내 동시성이, 여성 조현병 환자군에서 반구간 동시성이 대조군에 비해 감쇠되어 나타냄을 밝혔다. 또한 많은 연구들을 통해 조현병 환자의 대뇌 편측화, 임상양상, 병전기능, 약물 치료에 대한 부작용 등에서 성별에 따른 차이가 있는 것으로 확인되었다.30)31)32)33) 이는 태내 성호르몬이 조현병 발생에 영향을 미쳤을 것이라 시사하고 있는 근거라 할 수 있다.
ㅔ본 연구에서는 조현병 환자군과 대조군에서 태내 테스토스테론의 노출 정도를 반영하는 2D : 4D 비율과 대뇌 편측성을 나타내는 뇌파 동시성과의 상관관계를 분석하여 성의 발달과 관련된 요인이 조현병의 발생에 어떠한 영향을 미치는지 알아보고자 하였다.

방ㅔㅔ법

연구 대상
ㅔ본 연구는 조현병 환자 및 대조군의 2D : 4D 비율 및 뇌파 동시성 연구의 데이터 레지스트리(data registry)를 이용하여 실행하였다. 데이터 레지스트리에 대한 세부적인 기술은 사전 연구에 제시되어 있다.26)
ㅔ환자군은 2011년 9월부터 2012년 9월까지 일 정신건강의학과 전문병원에 입원한 환자 40명(남자 20명, 여자 20명 포함)을 대상으로 하였으며, 대조군은 60명(남자 30명, 여자 30명 포함)을 대상으로 하였다. 연구 대상에 포함된 환자군은 정신건강의학과 전공의 1인과 전문의 1인의 평가를 통해 DSM-IV-TR34)의 조현병의 진단기준을 만족시키는 환자를 대상으로 하였고 DSM-IV의 제1축 장애의 구조화된 임상적 면담(Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis-Ⅰ)을 시행하여 진단을 확정하였다. 모든 연구 대상자들은 Oldfield35)가 제시한 에딘버러 손잡이 목록(Edinburgh Handedness Inventory)에 있는 8가지 항목에서 오른손을 사용하는 경우에만 포함하였다. 모든 연구 대상자 중 심각한 수준의 내외과적 질환이 동반된 경우, 대조군 중 정신과적 병력이 있는 경우에는 연구에서 제외하였다. 환자군 중 과거 전기경련요법을 받았거나 지적장애, 뇌전증이나 두부 외상의 과거력이 있는 경우에는 연구에서 제외하였다. 모든 연구 대상자들은 뇌파를 측정한 뒤 신경과 전문의가 판독을 하여 수면상태로 판단되거나 잡파(noise)로 인해 적절한 동시성 분석에 어려움이 있는 경우 분석대상에서 제외하였다. 최종적으로 대조군은 46명(남자 23명, 여자 23명 포함), 조현병 환자군은 35명(남자 18명, 여자 17명)을 대상으로 하였다.
ㅔ본 연구는 용인정신병원 임상시험심사위원회의 승인을 받아 진행되었고 대상자들은 연구에 대한 설명을 들은 뒤 참가에 자발적으로 동의한 사람만을 대상으로 하였으며 모든 연구 참여자들은 서면 동의서를 작성하였다.

검지-약지 길이 비(2D : 4D 비율) 측정
ㅔ2D : 4D 비율은 McFadden과 Shubel36)이 사용한, 스캐너를 이용하여 참가자들의 손을 스캔한 후 손가락 길이 측정 프로그램을 사용하여 분석하는 방법을 사용하였다. 사용된 스캐너는 Cannon MP 258 모델이며 참가자들은 양손을 각각 스캐너 유리판 위에 편안한 상태로 손가락을 벌린 상태로 얹었으며 손바닥이나 손가락 일부가 구부러지지 않도록 하였다. 스캔작업은 한 명의 정신건강의학과 전공의가 수행하였고, 이렇게 얻어진 이미지는 2D : 4D 비율을 측정하기 위해 deBruine가 고안한 AutoMetric 프로그램을 사용하여 분석하였다.37) 검지와 약지의 길이를 산출하기 위해 손가락의 끝(fingertip)과 손가락의 가장 아래쪽 주름(basal crease)의 가운데를 기준점을 하였다. 검사의 정확도를 높이기 위해서 원본 이미지를 1.5배 이상 확대하여 측정하였으며, 프로그램의 이미지는 확대되어도 원래의 길이가 측정되었다. 길이 세 명의 정신건강의학과 전공의에 의해서 수행되었으며, 측정된 값의 평균을 이용하였다.

뇌파의 동시성 측정

뇌파 측정 및 분석
ㅔ뇌파는 정상적인 수면을 취한 대상군에서 오전 9시에서 오후 2시 사이에 암실에 준하는 검사실 환경에서 30분 가량 각성상태에서 눈을 감고 기록하였다. 숙련된 뇌파 기사가 32-channel 뇌파측정기계인 alpha-trace record-32(B.E.S.T. Medical Systems, Dr Grossegger & Dr bal GmbH, Vienna, Austria)를 사용해 기록하였다. 19개 전극(Fp1, Fp2, F7, F8, F3, F4, T3, T4, C3, C4, T5, T6, P3, P4, O1, O2, Fz, Cz, Pz)은 국제전극배치법인 10-20 system에 의하여 부착하였다. 기준전극으로 A1, A2를 사용하였고 교류저항(impedence)은 10 kΩ 이하로 하였다. 눈꺼풀의 움직임을 파악하기 위해 두 개의 전극을 양안의 외측안각(outer anthus)의 1 cm 바깥쪽의 위 아래로 부착하여 안전도(electroopthalmography)를 관찰하였다. 나이키스트 정리(Nyquist Theoderum)에 따라 뇌파신호를 256 sample/sec 간격으로 구하였으며 이를 12-bit analog-to digital conversion 하였다.
ㅔ신경과전문의가 환자의 임상정보를 눈가림한 상태에서 측정된 뇌파를 판독하여 안구운동과 신체의 움직임 등으로 인한 잡파가 최소화된 데이터를 선택하였다. 선택된 뇌파의 잡파제거와 주파수 필터링, 동시성 분석을 위해 Matlab 8.1.0과 EEGLAB toolbox를 사용하였다. 주파수 필터링은 대역통과여과기(band pass filter)를 사용해 1~64 Hz의 주파수 대역에 적용하였으며 교류유도에 의한 60 Hz의 상용교류잡파를 제거하기 위해 60 Hz 노치필터(notch filter)를 사용하였다. 모든 대상자들에 대하여 한 에폭(epoch)에 2초씩 총 24개의 에폭으로 이뤄진 뇌파의 시계열 데이터가 동시성 분석을 위해 선정되었다.

동시성 분석
ㅔ뇌파 동시성(EEG coherence)은 대뇌 영역 간의 기능적 연결성을 나타내는 척도로 널리 사용되어 왔다.22) 동시성은 일정 주파수 영역(f)의 두 전극(a, b)에서 두 전극의 교차-스펙트럼(cross-spectrum)값의 자승을 각각 전극의 파워 스펙트럼 값의 곱으로 나누는 것으로 다음과 같이 정의된다.

ㅔ

EEG coherenceab(f) = ㅔ  ㅔㅔPab(f)2 ㅔEEG coherenceab(f) = ──────── ㅔ ㅔEEG coherenceab(f) 0[Pa(f) × Pb(f)]

ㅔf는 주파수를, P는 파워스펙트럼의 값을 의미하며, Pab(f)는 교차-스펙트럼 값을 나타내고 Pa(f)와 Pb(f)는 각각의 파워 스펙트럼 값을 나타낸다. 두 전극 사이의 동시성(EEG coherence) 값이 1에 가까울수록 두 전극이 상호 연관성이 높다는 것을 의미한다.
ㅔ동시성 분석을 위해 각 뇌파 시계열 자료는 고속 푸리에 변환(fast Fourier transforms)의 알고리즘을 이용하여 변환되었으며, 델타 주파수(δ wave, 1~4 Hz), 세타 주파수(θ wave, 4~8 Hz), 알파 주파수(α wave, 8~12 Hz), 베타 주파수(β wave, 12~30 Hz)와 감마 주파수(γ wave, 30~50 Hz)의 5가지 주파수 영역에 대해 뇌파 동시성을 분석하였다.
ㅔ총 19개의 전극으로 얻을 수 있는 동시성 값 중 Fz, Cz, Pz 전극을 포함하는 동시성 값 51개를 제외한 총 120개의 동시성 값을 대상으로 분석하였으며 이를 반구간 동시성(interhemispheric coherence) 값과 반구내 동시성(intrahemispheric coherence) 값으로 구분하였다. 반구간 동시성은 중심선을 중심으로 좌우 대칭적인 전극과 비대칭적인 전극을 포함하여 총 66개의 동시성 값을 대상으로 분석하였다. 반구내 동시성은 각 좌우 측의 대뇌 반구 내에 국한된 동시성으로, 우반구내 동시성(right intarahemispheric coherence)은 Fp2/F4, Fp2/C4, Fp2/P4, Fp2/O2, Fp2/F8, Fp2/T4, Fp2/T6, F4/C4, F4/P4, F4/O2, C4/P4, C4/O2, C4/F8, C4/T4, C4/T6, P4/O2, P4/F8, P4/T4, P4/T6, O2/F8, O2/T4, O2/T6, F8/T4, F9/T6, T4/T6, 총 26개의 채널을 통해 분석하였고, 좌반구내 동시성(left intrahemispheric coherence)은 Fp1/F3, Fp1/C3, Fp1/P3, Fp1/O1, Fp1/F7, Fp1/T3, Fp1/T5, F3/C3, F3/P3, F3/O1, F3/F7, F3/T3, F3/T5, C3/P3, C3/O1, C3/F7, C3/T3, C3/T5, P3/O1, P3/F7, P3/T3, P3/T5, O1/F7, O1/T3, O1/T5, F7/T3, F7/T5, T3/T5, 총 28개의 채널을 통해 분석하였다.

통계 분석

피험군의 임상적 특징
ㅔ샤피로-윌크스 검정법(Shapiro-Wilks test)을 사용하여 환자군, 대조군, 및 성별에 따른 각 군에 대해 나이라는 변수가 정규 분포를 따르는지 검정하였고, 나이의 경우 대조군에서 정규분포를 보이지 않아 맨-위트니-윌콕슨 검정법(Mann-Whitney-Wilcoxon test)을 사용하여 나이의 분포가 환자군과 대조군의 성별에 따른 차이가 있는지를 검정하였다. 남녀 환자군 간의 항정신병제 사용용량과 벤조다이아제핀(benzodiazepine) 사용용량은 각각 클로르프로마진(chlorpromazine) 등가용량38)과 로라제팜(lorazepam) 등가용량39)으로 환산하여 정규성검정을 하였으며 정규분포를 따르지 않는 경우에는 비모수적인 방법인 윌콕슨 검정법(Wilcoxon test)을 사용하여 남녀 환자군의 차이를 검증하였다.

2D : 4D 비율
ㅔ환자군, 대조군, 및 성별에 따른 각 군에서 2D : 4D 비율의 정규성 검정을 위해 샤피로-윌크스 검정법을 사용하였다. 이에 따라 2D : 4D 비율은 환자군, 대조군, 성별에 따른 각 군 및 전체 자료에서 정규 분포를 벗어나지 않는 것으로 확인되어 각 군에 따른 차이를 보기 위해 독립 t-검정(independent t-test)와 분산분석(analysis of variance)을 사용하였다. 성별 간 2D : 4D 비율에 차이가 있는지 확인하기 위해 독립 t-검정을, 2D : 4D 비율과 나이의 상관성을 보기 위해 피어슨 상관분석(Pearson correlation)을 사용하였다. 또한 2D : 4D 비율의 경우 세 명의 측정자가 측정한 값을 사용하였기에 측정자 간의 연관성을 파악하기 위해 피어슨 상관분석을 사용하였고, 그 신뢰도를 평가하기 위해 급내상관계수(intraclass correlation)를 사용하였다.

EEG coherence
ㅔ샤피로-윌크스 검정법을 사용하여 뇌파 동시성 값들의 정규성을 검정하였다. 24개의 에폭을 평균값으로 요약하여 정규성 검정을 하였으며 만족하지 않을 경우 중앙값, 로그평균값, 로그중앙값의 순으로 정규성가정을 검정하였다. 모든 변환값에도 정규성을 따르지 않을 경우에 비모수적인 통계방법을 적용하였다. 교란변수(confounding factors)를 통제하기 위해 공분산분석(analysis of covariance) 검정법을 사용하였다. 각 검정법에서 양방향으로 유의수준을 기준으로 설정하였으며 검정가설이 많은 경우 다중검정법의 오류를 통제하기 위해 본페로니 보정(Bonferroni correction)도 추가적으로 시행하여 1종 오류를 조절하였다.

2D : 4D 비율과 EEG coherence의 상관성
ㅔ2D : 4D 비율과 뇌파 주파수별 동시성값의 상관관계를 알아보기 위해 피어슨 상관분석 또는 스페어만 상관분석(Spearman correlation)을 이용한 상관성 검정을 시행하였다. 2D : 4D 비율이 뇌파 동시성에 연관성이 있는지를 알아보기 위하여 다음과 같이 2단계에 걸쳐 회귀분석을 시행하였다. 먼저 1단계에서는 성별, 질환군 여부와 2D : 4D 비율을 설명변수로 하고 주파수별 뇌파 동시성 값을 종속변수로 하여 다중회귀분석을 시행하였다. 다중회귀모형에서 2D : 4D 비율에 대한 회귀계수의 유의성검정을 유의수준에서 시행하였다. 2단계에서는 유의한 경우에 한하여 성별 내에서 환자군과 대조군에 대하여 각 주파수와 채널에 대하여 2D : 4D 비율이 연관성이 있는지를 살펴보기 위하여 각각 단순회귀분석을 시행하였다. 이 경우 뇌파 동시성 값이 정규성을 만족하면 회귀계수를 추정하는 데 최소제곱 추정량(least square estimator)을 사용하였으나, 정규성을 만족하지 않을 때에는 비모수적 방법으로 쎈 추정량(Sen estimator)을 사용하였다. 이와 같이 성별 내에서 환자군과 대조군 각각에서 구한 회귀계수 간에 유의한 차이가 있는지를 살펴보기 위하여 두 그룹 간의 기울기의 동질성 검정을 시행하였다. 뇌파 동시성값이 정규성가정을 만족하면 동질성 가설에 대하여 t-검정을 적용하고 정규성가정을 만족하지 않는 경우에는 비모수적 방법으로 홀랜더 검정(Hollander test)을 적용하였다.
ㅔ통계분석은 SAS(Statistical Analysis system, Ver 9.3)와 R(Ver 2.15.3) 프로그램을 사용하였다.

결ㅔㅔ과

피험군의 임상적 특징
ㅔ대조군과 환자군 간에는 성별의 분포에 차이가 없는 것으로 것으로 나타났으며(p = 0.899), 대조군과 조현병 환자군의 median age는 각각 33세, 40세로 그 차이가 유의하지는 않았다(p = 0.111). 한편 환자군에서 성별에 따른 median age는 남성이 43세, 여성이 37세로 유의한 차이를 보이지 않았지만(p = 0.098), 대조군에서 성별에 따른 median age는 남성이 37세, 여성이 30세로 유의한 나이 차이를 보였다(p < 0.0001). 이와 더불어 남성 환자군과 여성 환자군에 있어 항정신병제와 벤조다이아제핀의 사용용량은 클로르프로마진 등가용량과 로라제팜 등가용량으로 환산하여 측정한 결과, 사용용량의 차이가 유의하지 않았다(Table 1).

2D : 4D 비율
ㅔ세 명의 실험자 간에 분석한 2D : 4D 비율은 강한 연관성을 보이는 것으로 나타났고(r = 0.961, p < 0.001 ; r = 0.980, p < 0.001), 급내상관계수가 0.974로 나와 측정자 간의 측정값은 매우 높은 신뢰도를 보이는 것으로 나타났다. 전체 대상자들 중에서 성별에 따른 2D : 4D 비율에 차이가 있는지 알아본 결과, 여성의 평균 2D : 4D 비율은 0.954 ± 0.028로, 남성의 평균 2D : 4D 비율 0.939 ± 0.033보다 유의하게 높은 것으로 나타났다(p = 0.021). 나이와 2D : 4D 비율 간에는 상관관계가 없는 것으로 나타났다(p = 0.235). 그리고 대조군과 조현병 환자군 사이에 2D : 4D 비율이 차이가 있는지 독립 t-검정을 통하여 분석한 결과 대조군 그룹과 조현병 환자 그룹의 2D : 4D 비율은 유의한 차이를 보이지 않았다(p = 0.352)(Table 1, 2).

2D : 4D 비율과 뇌파동시성 값 사이의 상관관계
ㅔ성별, 환자군 여부와 2D : 4D 비율을 공변량으로 하고 각각의 뇌파 동시성의 변수를 종속변수로 하는 다중회귀모형을 적합했을 때 2D : 4D 비율에 대한 회귀계수의 유의성검정에 대한 유의한 결과를 Table 3, 4에 기술하였다. 이 중 각 성별 내에서 환자군과 대조군의 연관성이 동일한지를 살펴보기 위하여 각 그룹에서 단순회귀모형을 적합하여 회귀계수를 추정하였다.
ㅔ2D : 4D 비율과 우반구내 동시성의 상관관계를 살펴보면 남성에서는 9개의 뇌파 동시성 변수가 유의한 차이를 보였고 여성에서는 3개의 뇌파 동시성 변수가 유의한 차이를 보였다. 특히 쎄타 주파수의 Fp2-O2(p = 0.020), Fp2-F8(p = 0.005), 델타 주파수의 Fp2-O2(p = 0.045), P4-F8(p = 0.020), Fp2-F8 (p = 0.002), F4-C4(p = 0.037), F4-P4(p = 0.046), C4-F8(p = 0.029), O2-F8(p = 0.049)에서 남성 환자군과 남성 대조군 간 유의한 차이를 보였다(Table 3).
ㅔ남성 환자군과 남성 대조군 간 2D : 4D 비율과 좌반구내 동시성의 상관관계를 분석한 결과, 베타 주파수의 Fp1-O1(p = 0.049), O1-F7(p = 0.010), 쎄타 주파수의 O1-F7(p = 0.037), 델타 주파수의 F7-T5(p = 0.005)에서 유의한 차이를 보였다.
ㅔ2D : 4D 비율과 반구간 동시성의 상관관계를 분석한 결과, 여성에서는 14개 부위에서, 남성에서는 2개 부위에서 환자군과 대조군 간 유의한 차이를 보였다. 특히 F3-C4(p = 0.008), C3-F4(p = 0.008), C3-T4(p = 0.010), P3-T4(p = 0.012), F4-T3(p = 0.048), C4-T3(p = 0.006), P4-T3(p = 0.003), T3-T4 (p = 0.030), C3-T4(p = 0.009), P3-T4(p = 0.013), 베타 주파수의 C3-C4(p = 0.001), C3-P4(p = 0.002), P3-C4(p = 0.006), P3-P4(p = 0.002)에서 여성 환자군과 여성 대조군 간 유의한 기울기의 차이를 보였다(Table 4).

고ㅔㅔ찰

ㅔ본 연구에서는 조현병 환자군과 대조군에서 태내 테스토스테론의 영향을 받는 것으로 알려진 2D : 4D 비율과 대뇌편측화와의 상관관계를 분석하여 성호르몬이 조현병 발생에 어떤 영향을 미치는지 알아보고자 하였다.
ㅔ조현병 환자에서는 남녀 모두에서 2D : 4D 비율이 일반인에 비해 증가되어 있는 것으로 연구되었고, 이는 태생 전 테스토스테론이 감소하여 발생하는 것으로 생각한다.16)40) 뇌파 동시성은 대뇌 편측화를 반영하는 것으로 알려져 있는데,22) 남성 조현병 환자에서는 우반구내 뇌파동시성이 감소되어 있고 여성 조현병 환자에서는 반구간 동시성이 증가 혹은 감소되어 있는 보고가 있으며,26)27)28)29) 이는 테스토스테론이 대뇌 편측화에도 영향을 미치기 때문인 것으로 생각한다.20)
ㅔ본 연구에서는 태생 전 테스토스테론이 2D : 4D 비율과 대뇌 편측화에 영향을 미치고, 조현병 환자군에서는 태생전 테스토스테론이 감소되어 있기 때문에 2D : 4D 비율과 뇌파 동시성의 상관관계가 대조군과는 다를 것으로 생각하였다. 남성 조현병 환자군에서는 2D : 4D 비율이 증가할수록(여성형 수지 길이비일수록) 우반구내 뇌파동시성 값의 감소 정도가 대조군보다 적을 것이며, 여성 조현병 환자군에서는 2D : 4D 비율이 증가할수록 반구간 동시성의 증가 정도가 대조군에 비해 증가되어 있을 것으로 가정하였다.
ㅔ남성 조현병 환자군과 남성 대조군에서 2D : 4D 비율과 우반구내 뇌파 동시성과의 상관관계를 분석한 결과 9개의 채널에서 유의한 결과가 있는 것으로 나타났다. 남성 조현병 환자군의 경우 남성 대조군에 비해 주로 정적 상관관계를 보였다. 기울기로 표현되는 회귀계수 혹은 쎈 추정량은 수지 길이의 비율이 1단위 증가할 때 뇌파동시성 변수의 변화율을 의미하는데, 2D : 4D 비율이 증가할수록 남성 조현병 환자군에 비해 남성 대조군에서 우반구내 뇌파 동시성의 감소 폭이 더 크게 측정되었다(Fig. 1). 이는 남성 대조군에 있어서 2D : 4D 비율이 증가할수록(여성형 수지 길이비를 가질수록, 즉 태내 테스토스테론에 대한 노출이 적은 경우) 우반구내 뇌파동시성이 감소하지만, 조현병 남성 환자군에서는 우반구내 동시성이 감쇠되어 나타나기 때문에 2D : 4D 비율이 증가했어도 우반구내 동시성의 감소정도가 적어지거나 소폭 증가하는 것을 의미하는 것으로 생각한다. 즉 남성 대조군에서는 2D : 4D 비율과 우반구내 동시성 간 부적 상관관계가 관찰되지만 남성 조현병 환자의 경우에는 주로 정적 상관관계를 확인하였다. 이는 조현병 환자의 경우 태아기 테스토스테론에 대한 노출이 감소되어 2D : 4D 비율과 뇌파 동시성으로 대표되는 대뇌 편측화에 변화가 생겨 나타난 현상으로 생각한다.
ㅔ2D : 4D 비율이 여성의 반구간 동시성에 미치는 영향에 대해서 살펴보면, 여성 대조군에 비해 조현병 여성 환자군은 2D : 4D 비율이 증가될수록 반구간 동시성의 증가 비율이 더 큰 것으로 측정되었으며 알파와 베타 주파수의 14개 채널에서 이러한 현상을 보이는 것으로 나타났다. 즉 조현병 여성 환자군에서는 여성 대조군에 비해 더 큰 2D : 4D 비율과 반구간 뇌파동시성 간 정적 상관관계를 나타내고 있다고 할 수 있으며, 이는 여성 대조군에 비해 조현병 여성 환자군에서 태생기에 테스토스테론에 더 적게 노출되었기 때문일 수 있다(Fig. 2).
ㅔ남녀 간의 차이는 조현병이나 알코올 의존 등 다양한 정신질환에서 관찰되고 있다. 남성 조현병 환자의 경우 젊은 집단에서 발병 위험도가 더 높고 심지어 남성은 여성보다 약 30~40% 정도 평생 유병률이 높다는 보고도 있으며 발병연령이 남성에서 1~3년 더 빠르다는 것이 알려져 있다.31)41)42) Collinson 등16)은 중국인을 대상으로 한 연구에서 남성 조현병 환자의 2D : 4D 비율이 대조군과 비교하여 유의하게 증가됨을 보고하였다. 또한 독일과 한국에서 알코올 의존 환자를 대상으로 시행된 연구에 따르면 알코올 의존은 남성에게서 3배 이상 높은 유병률을 보이는 것으로 알려져 있으며 대조군에 비해 낮은 2D : 4D 비율을 보이는 것으로 보고되었다.15)43)44) 특히 Walder 등45)이 미국에서 조현형 인격장애 환자들을 대상으로 시행한 연구에 따르면, 남성 환자에서 2D : 4D 비율이 증가하는 것으로 나타났는데 이는 태아기 성호르몬의 혼란이 조현병 발생에 미치는 효과가 여자보다 남자에게서 크다는 사실을 의미할 수 있다. 반면에 Zhu 등46)의 중국인을 대상으로 한 연구에 따르면 조현병 환자군와 대조군에서 2D : 4D 비율의 의미 있는 차이가 관찰되지 않았다고 하였는데, 이는 인종적 차이가 관련될 수 있음을 시사한다. 이와 같이 정신질환에서 관찰되는 남녀차이는 테스토스테론뿐만 아니라 유전학적, 후성유전학적 요인이 복합적으로 작용하여 나타나는 것으로 생각한다.
ㅔ앞서 살펴본 바와 같이 조현병 환자에서 테스토스테론에 대한 노출의 감소는 2D : 4D 비율과 대뇌편측화에 영향을 미치는 것으로 보여진다. 남성 호르몬에 대한 수용체의 민감도(sensitivity) 역시 테스토스테론의 양적인 변화와 마찬가지로 영향을 줄 수 있다. Okten 등47)은 태아기 남성호르몬의 과다 노출을 일으키는 21-hydroxylase 결핍증에 의한 선천성 부신피질 증식증의 경우 2D : 4D 비율이 낮게 측정된다고 보고하였다. X연관 안드로젠 수용체 유전자(X-linked androgen receptor gene)의 변이는 테스토스테론의 민감도를 결정하고 CAG triplet 코돈이 적을수록 테스토스테론 수용체에 대한 활성도가 높아지게 되며, 이 경우 2D : 4D 비율이 낮다는 보고가 있다.48)49) 또한 Cooke 등50)은 동물연구에서 안드로젠 수용체의 활성도가 내측 편도핵의 후배측 부위(posterodorsal nucleus of the medial amygdala)의 부피에 영향을 미치고 이는 대뇌 편측화와 성적 행동에 영향을 준다고 밝혔다. 향후에는 남녀차이와 조현병 환자의 연구에 있어서 테스토스테론의 정량적 농도뿐만 아니라 테스토스테론 수용체의 민감도에 대한 연구도 필요할 것으로 생각한다.
ㅔ본 연구의 제한점 및 향후 연구에 대한 제안을 살펴보면 다음과 같다. 첫째, 피험자의 수가 적었다는 점이다. 본 연구는 조현병 환자군 35명, 대조군 46명 총 81명의 참여자를 대상으로 하였는데, 더 많은 대상을 모집하였다면 결과가 보다 명확해질 수 있을 것이라 생각한다. 특히 전체 연구 참여 대상자(환자군과 대조군 포함)를 남녀로 구분하여 분석하였을 때, 성별 간에는 2D : 4D의 비율이 유의하게 차이가 나는 데 반해 각 성별 내에서 환자군과 대조군 간 유의한 차이가 없다는 것을 알 수 있다(Table 2). 남성의 2D : 4D 비율이 여성보다 상대적으로 낮게 나타나고, 논쟁의 여지는 있지만 조현병 환자군의 2D : 4D 비율이 대조군에 비해 높게 나타나는 것이 일반적으로 알려진 사실인 데 반해,16) 환자군과 대조군 간 유의한 차이를 보이지 않는 것으로 나타났다. 하지만 예비연구로서 본 연구는 향후 연구의 방향성을 제시한 데 의의가 있다고 할 수 있다. 둘째, 조현병 환자군 내에서 증상의 정도, 유병기간이 고려되지 않아 뇌파동시성에 미칠 수 있는 영향이 반영되지 못하였다. 일부 연구에서는 조현병 환자의 증상의 정도에 따라 뇌파 동시성의 변화가 있다고 하며 증상이 호전된 뒤에는 뇌파 동시성이 회복되는 양상을 보인다고 보고하고 있다.27)28)51) 약물치료를 받는 조현병 환자군에서 약물치료를 받지 않는 군보다 반구내, 반구간 동시성이 덜 감쇠된다는 보고52)도 있어 약물치료의 기간과 증상의 정도에 따른 뇌파 동시성의 차이를 살펴볼 필요가 있다. 셋째, 조현병 환자군을 대상으로 과거의 뇌파동시성 연구와 비교해보면 뇌파의 측정방법, 주파수 영역, 전극쌍 조합의 방법론적인 차이가 존재할 수 있다.53) 특히 뇌파 측정 중 과제를 수행하면 반구간 동시성이 더욱 증가하는 것으로 보고되기도 하여,54) 이에 대한 고려가 필요하다. 넷째, 태아기 성호르몬을 간접적으로 반영하는 표지로 2D : 4D 비율을 사용한 점이다. 2D : 4D 비율은 태아기 동안에 테스토스테론 수치를 간접적으로 반영한다고 널리 알려져 왔으나,6) 쌍생아 연구에 따르면 유전율이 60%에 이르는 것으로 알려져 있다.55)56) 본 연구에서는 2D : 4D 비율을 측정하였지만 태아기 혹은 발병 당시의 성호르몬의 수치를 직접적으로 측정한 것이 아니었다. 성호르몬은 태생기에 두뇌의 해부학적 구조를 변화시킬 뿐 아니라 후성유전학적 프로파일도 변화시키는 것으로 여겨지고 있으므로,3) 테스토스테론의 효과를 직접적으로 살펴보기 위한 생물학적 연구 방법론의 개발이 필요하다.
ㅔ결론적으로, 본 연구에서는 대조군과 조현병 환자군에 있어서 태내기의 테스토스테론을 반영하는 2D : 4D 비율과 뇌파 동시성의 관계를 분석하였다. 그 결과 조현병 남성 환자군에서 2D : 4D 비율이 증가함에 따른 우반구내 뇌파동시성의 감소정도가 남성 대조군에 비해 적은 것으로 나타났으며, 조현병 여성 환자군에서는 2D : 4D 비율이 증가함에 따라 관찰되는 반구간 뇌파 동시성의 증가정도가 여성 대조군에 비해 더 큰 것으로 나타났다. 이는 태내기 성호르몬의 변화가 조현병의 대뇌편측화에 영향을 주며, 후성유전학적인 기전으로 조현병 발생에 모종의 역할을 하고 있음을 의미한다.